1 型糖尿病自身免疫机制新进展

1 型糖尿病自身免疫机制新进展吕玲，林书祥( 天津市儿童医院内分泌科，300074)中图分类号: R587. 1 文献标识码: A 文章编号: 1006 －9534 (2011) 10 －0005 －02 现代研究表明，1 型糖尿病是由T 淋巴细胞介导的，多种因素共同参与的一种器官特异性自身免疫性疾病。

1 型糖尿病的发病前期存在胰岛炎，当出现糖尿病症状时，80% 的胰岛β细胞已经被破坏［1］。

作为炎症过程的重要调节因子－细胞因子与胰岛β细胞凋亡密切相关［2］。

一、Th1/Th2 亚群免疫失衡与 1 型糖尿病许多免疫细胞参与 1 型糖尿病的发病，包括CD4+和CD8+T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞( MΦ) 、树突状细胞等，Th1 细胞分泌IFN －γ、IL －2、IL － 1 等细胞因子，有促进迟发型超敏T 细胞和CD8+T 细胞分化成熟的功能，又有抑制Th2 细胞的功能。

Th1 细胞主要介导细胞免疫应答，Th2 细胞可分泌IL －4、IL －10 等细胞因子，主要介导体液免疫。

Th1 与Th2 细胞之间相互制约互为调节细胞，在维持免疫应答平衡中起重要作用。

Th1 细胞和Th2 细胞通过其所分泌的细胞因子相互制约，处于动态平衡状态。

当一定的β细胞自身抗原被巨噬细胞或其他抗原递呈细胞处理后，与MHC Ⅱ类分子一起递呈到抗原递呈细胞表面，引起自身免疫信号的释放，从而激活Th1 细胞，抑制Th2 细胞及其细胞因子释放，使Th 细胞以Th1 细胞表型占优势，激活细胞毒性巨噬细胞，细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，损伤胰岛β细胞引发胰岛的炎症，致使胰岛素分泌减少或缺乏，最终引发糖尿病［3］。

二、Th1 细胞因子与糖尿病研究证实胰岛β细胞的损害是由细胞免疫反应介导的，4+和CD8+T 淋巴细胞在胰岛β细胞损害机制中的确切作用还有争议，但有证据证明CD4+T 细胞介导了早期胰岛炎的发生［1］，单核细胞浸润胰岛，释放炎症因子形成胰岛炎，在胰岛炎症部位的β细胞受损，最终导致大量β细胞缺失。

1. IL －1 IL －1 也叫淋巴细胞活化因子，分为IL －1α、IL －1β、IL －1γ三个亚类，IL －1 作为最强的炎症介质之一，能介导多种炎症反应。

IL －1β是IL － 1 中特异性杀伤胰岛β细胞的成分，被认为是引起糖尿病的重要免疫介质。

在β细胞内，IL －1β主要产生两种效应: 影响β细胞胰岛素的合成与分泌以及诱导β细胞死亡。

在胰岛素依赖性糖尿病动物模型中，单核－巨噬细胞是浸润胰岛的主要炎症细胞。

IL －1β可以通过升高细胞内cAMP 水平进而刺激靶细胞产生NO。

IL －1β还能促进多形核白细胞与内皮细胞黏附并协同其刺激内皮细胞合成和释放血小板衍生生长因子、碱性成纤维生长因子; 诱导细胞外基质蛋白及基质金属蛋白酶的产生; 调节IFN －γ产量，后者通过使浸润胰腺组织的巨噬细胞产生NO，扩散到临近的β细胞中，间接发挥杀伤β细胞作用［4］。

2. IL －12 IL －12 又名NK 细胞刺激因子，是调节Th1细胞分化启动的关键细胞因子，其不仅能促进Th1 细胞的分化，分泌IL －12、IFN －γ和TNF －α，而且能激活CTL 和DHT 反应，同时IL －12 能阻止Th2 细胞的发育及IL －4、IL －10的分泌［5］。

IL －12 是先天性免疫及特异性免疫应答之间的桥梁，它在抗肿瘤、抗感染免疫及调整变态反应和自身免疫反应中均发挥重要作用。

已证明IL －12 是糖尿病发病的关键因子，在用环磷酰胺加速的NOD 鼠自身免疫性糖尿病发生过程中，首先有IL －12 在胰腺及脾脏的表达，而且组织学检查发现胰腺及脾脏由原来的Th2 型细胞浸润转为由Th1 型细胞3. IL －18 又名IFN －γ诱导因子，是近年来发现的前炎症细胞因子，结构上与IL －1β相似。

已知IL －18 可加强IL －12 因子活性，两者协同作用可以诱导Th0 细胞分化为Th1 细胞，显著增加IFN －γ的分泌。

Katakami 等［6］证明1型糖尿病患者血清IL －18 水平显著升高，并且认为糖化血红蛋白是IL －18 血清水平的独立决定因素，因此推测高血糖本身可以影响IL －18 水平。

IL －18 作为先天免疫系统的一种介质，其低水平可能抑制胰岛的炎症破坏，然而随着血糖升高，IL －18 水平与高血糖相互促进，形成恶性循环，促进糖尿病的发展。

血清IL －18 水平在1 型糖尿病中高于正常对照组，在长期或短期血糖控制不良尤其是餐后血糖控制不良者IL －18 水平明显增高，作为感染标志之一的IL －18 水平反映了餐后血糖漂移的程度［7］。

4. TNF －αTNF －α是非糖基化蛋白，来源于免疫细胞、脂肪细胞和内皮细胞等。

Raices 等［4］的研究发现IL －1β、TNF －α作为原炎因子主要作用于胰岛炎症的效应阶段，损伤胰岛β细胞功能，从而导致 1 型糖尿病发生。

TNF －α与IL －12 失衡与1 型糖尿病早期微血管并发症发生有关，TNF －α与IL －12 存在对血管内皮具有潜在的损伤，50% 无并发症的 1 型糖尿病患者血清中可检测到INF－α与IL －12。

TNF －α与晚期并发症关系密切［8］。

5. IFN －γIFN －γ是机体重要的免疫调节因子之一，在机体形成NK －IFN －γ－MΦ调节网络。

早在1988 年就已发现IFN －γ可以制造1 型糖尿病模型。

后来的研究又发现，正常小鼠β细胞有IFN －γ转基因表达，并产生自身免疫，导致β细胞破坏而发生自身免疫性糖尿病。

在新近发生糖尿病的病人β细胞中也能测到IFN －γ。

TNF －α与IL －1 相互促进共同刺激IFN －γ的产生并促进β细胞与杀伤性细胞接触，从而破坏β细胞诱发糖尿病［9］。

三、与1 型糖尿病有关的自身免疫抗原有证据显示CD4+和CD8+T 淋巴细胞在胰岛β细胞的损伤中起重要作用，一系列免疫抗原被确定，包括抗胰岛素中国优生与遗传杂志2011 年第19 卷第10 期·5·抗体( IAA) 和抗胰岛细胞抗体( ICA) 、谷氨酸脱羧酶抗体( GAD) 、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体( IA －2A) 以及最近在胰岛β细胞分泌颗粒中发现的锌转运蛋白8( ZnT8，SLC30A8) 等，目前研究焦点集中在是否存在一个主要抗原点，一般认为1型糖尿病患者至少存在两种主要自身抗原，在第 6 号染色体上的HLA －Ⅱ基因多态性被认为是1 型糖尿病最主要的遗传位点［1］，但它在1 型糖尿病病人中的阳性率不足10%，这意味着一定存在一个附加因素，由于它的驱使或触发使得具有遗传倾向的个体发生胰岛β细胞的破坏，而临床1 型糖尿病是胰岛炎的终末期，估计这时仅有10% －20% 胰岛β细胞有功能［1］。

而胰岛β细胞自身免疫的第一个标记可能在出生第一年即已出现，自身抗体被认为是胰岛β细胞在疾病的进程中的免疫标志物，并且能被用于预测 1 型糖尿病。

1 型糖尿病的前驱期可能持续数年，某些个体可能甚至超过10 年才出现临床症状，研究认为ICA、IAA、GADA、和IA－2A 可以被用于预测1 型糖尿病，在一项家系研究发现具备3 －4 种抗体的成员在5 －10 年内发生 1 型糖尿病的相对风险为60% －100%，而一项大规模人群调查也显示多个抗体阳性的预测价值接近一级亲属［10］。

Knip［1］等研究发现从一种抗体的体液免疫播散到另一种抗体的窗口期很短大约为6 －12 月，如果第一个抗体出现后的一年内没有发生这种传播，则以后很少发生。

一种抗体阳性在大多数情况下对胰岛β细胞无损害，而 2 种以上抗体阳性所带来的免疫损伤很少恢复。

这一发现提示我们早期的免疫干预是可行的。

该研究将为人类最终征服糖尿病提供了广阔的前景。

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