人附睾蛋白4(HE4)评审
人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值
人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值慢性肾脏疾病（CKD）是一种全球范围内常见的疾病，对生活质量和健康状态都会造成严重影响。
根据世界卫生组织的数据显示，全球超过5000万人患有CKD。
CKD的早期诊断具有重要的临床意义，可以延缓疾病的发展并提高生存率。
目前对CKD的早期诊断并不理想，因此寻找更具有临床意义的生物标志物成为了当前研究的热点之一。
人附睾蛋白4（HE4）是一种细胞因子，最初被发现在人类附睾组织中，后来研究发现在肾脏组织中也存在。
近年来的研究发现，HE4在慢性肾脏疾病中的表达水平与其诊断应用价值引起了广泛关注。
本文将从HE4在CKD中的表达水平、其在CKD诊断中的应用价值等方面进行阐述，希望可以为临床医生提供一些参考。
一、HE4在慢性肾脏疾病中的表达水平近年来的一些研究表明，在CKD患者中，HE4的表达水平通常会显著升高。
一项由Wang等人进行的研究发现，CKD患者的血清HE4水平较健康对照组有明显升高。
一些研究也发现，在CKD患者的尿液中，HE4的表达水平也会显著升高。
由此可见，HE4在慢性肾脏疾病中的表达水平呈现出明显的增加趋势。
HE4的升高可能与肾小球滤过率下降有关。
有研究发现，随着CKD患者肾小球滤过率的减少，血清HE4水平呈现出逐渐增加的趋势。
这说明HE4在CKD中的表达水平可能与肾脏功能的损害程度相关。
HE4的检测还可以帮助评估CKD的病情严重程度。
随着CKD的进展，肾脏功能会逐渐减退，HE4的表达水平也会相应增加。
通过监测HE4的表达水平，可以帮助医生更好地评估患者的病情严重程度，制定更合理的治疗方案。
HE4还可以作为判断CKD患者预后的指标。
一些研究表明，CKD患者血清HE4水平的增加与患者的预后密切相关。
HE4的升高可以提示患者疾病的进展，从而及时调整治疗方案，延缓疾病的进展。
尽管HE4在CKD中的表达水平及其在诊断中的应用价值已经得到了一定程度的认可，但是其在CKD中的前景和挑战仍然存在着许多问题。
罗氏Cobas e601检测人附睾蛋白4(HE4)残留试剂的性能评价
罗氏Cobas e601检测人附睾蛋白4（HE4）残留试剂的性能评价目的评价罗氏Cobas e601全自动免疫分析仪检测人附睾蛋白4残留试剂的分析性能，探讨回收再利用的可行性。
方法参考美国临床实验室标准化协会（CLSI）系列文件和相关文献，对血清人附睾蛋白4（HE4）回收试剂的精密度、准确度、分析测量范围、生物参考区间进行评价。
结果罗氏Cobas e601检测HE4残留试剂批内、批间精密度符合厂商声明；准确度结果相对偏差为0～0.72%；分析测量范围在35.08～1416.50可接受；生物参考区间适用。
结论罗氏Cobas e601电化学发光检测使用同批号HE4回收试剂的主要分析性能符合要求，一定时限内可回收利用。
标签：残留试剂；电化学发光；人附睾蛋白4罗氏Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪，具有高灵敏度、高特异性、高亲和力、高准确度、线性范围宽、自动化程度高、无放射性污染、操作简便快速、试剂保存期长、应用范围广等优点，是目前最先进的标记免疫测定技术，具有广阔的应用前景[1]。
试剂为原装进口，成本较高，每瓶试剂条码记录为100人份。
经日常统计，当完成100人次检测后，试剂盒约有15%～25%的残留试剂，若有效回收利用，可明显降低试剂成本。
本研究以肿瘤标志物HE4着手，在保证标本检验质量的前提下，探讨肿瘤标记物残留试剂回收利用的可能性。
1 资料与方法1.1 一般资料本院2013年6月门诊体检者新鲜血清（样本无溶血、无黄疸、无脂血），混合后分装﹣20°C冷冻保存。
1.2 仪器与试剂德国Roche公司Cobas 6000全自动生化免疫分析模组中e601全自动免疫检测模块。
标准品、质控品Roche原装配套。
检测试剂为同批次有效期内、开启10d内的原装残留试剂拼装混合而成，3～4盒残留试剂可拼装一盒。
方法是将三联瓶中M瓶：链霉亲和素包被的順磁性微粒（白盖）、R1：生物素化的抗HE4单克隆抗体（灰盖）和R2：非同位金属三联吡啶钌+标记的抗HE4单克隆抗体（黑盖）充分混匀后分别集中于一个试剂盒的3个对应瓶中，组成一盒拼装试剂。
人附睾蛋白4(HE4)对子宫内膜癌诊断准确性研究
人附睾蛋白4（HE4）对子宫内膜癌诊断准确性研究人附睾蛋白4（HE4）对子宫内膜癌诊断准确性研究引言：子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，早期诊断对于提高治疗效果和预后至关重要。
人附睾蛋白4（human epididymis protein 4, HE4）作为一种新的肿瘤标志物，被广泛研究其在子宫内膜癌诊断中的准确性。
方法：我们回顾性分析了100例经病理证实的子宫内膜癌患者和100例健康对照者的血清样本。
使用ELISA法检测血清中HE4的表达水平，并将结果与病理诊断结果进行比较。
同时，应用ROC曲线分析计算HE4的敏感性、特异性、阴性预测值（NPV）和阳性预测值（PPV）。
结果：我们发现，子宫内膜癌患者的血清HE4表达显著高于健康对照组（P<0.001）。
根据ROC曲线分析，HE4的诊断准确性良好，敏感性为83%，特异性为79%，NPV为85%，PPV为77%。
此外，将HE4与CA125联合检测在子宫内膜癌的诊断中显示出较好的组合准确性，敏感性为88%，特异性为81%，NPV为89%，PPV为80%。
讨论：凭借其在子宫内膜癌诊断中的较高敏感性和特异性，HE4已成为一个潜在的肿瘤标志物。
与传统的肿瘤标志物CA125相比，HE4具有更好的特异性，这对于筛选高危人群并辅助早期诊断非常重要。
通过组合检测HE4和CA125，可以进一步提高诊断准确性。
然而，尽管HE4在子宫内膜癌诊断中显示出潜力，但其作为独立标志物的应用还需要更多的研究验证。
结论：本研究证实了HE4在子宫内膜癌诊断中的潜力。
HE4可以作为一个辅助标志物，提高子宫内膜癌的早期筛查和诊断准确性。
进一步的研究还需要在更大的病例组中进行，以验证HE4作为独立标志物的可行性，并建立HE4的最佳阈值和诊断模型。
该研究的结果对于提高子宫内膜癌的早期诊断和改善治疗效果具有重要意义，有望为临床实践提供指导，为患者提供更好的预后。
然而，需要更多的临床研究来验证和完善这一领域的相关指南和标准，以使HE4在临床应用中发挥更大的作用综合上述结果，HE4作为一个潜在的肿瘤标志物在子宫内膜癌的诊断中显示出较高的敏感性和特异性。
人附睾蛋白4(HE4)评审
线性验证误差（Error）3.8%<12.5%， 在检测的0.0-1500.0 pmol/L范围内线性验证通过。
开展前项目性能验证——线性范围
开展前项目性能验证——参考区间
1）实验方案：
对待验证参考区间采集20份正常人血清标本，测定这些样本。每个待验证 区间内的正常人测定结果中有≥90%的结果在待验证参考区间内，则验证通 过。 待验证区间： 绝经前：0 -70.0 pmol/L 绝经后：0-140.0 pmol/L
2）实验结果及评价：
R2 =0.9653>0.95， 符合要求，验证通过。
谢谢
国内应用的文献报道
陈洁晶, 吴英松, 宁云山, 等 卵巢癌肿瘤标记物HE4 基 因的分子克隆与蛋白表达[ J] ▪热带医学杂志, 2006, 6( 5 ) : 493- 4951
张文辉1, 吴少强，徐琦煜，等 血清HE4检测在腹腔肿 瘤诊断中应用价值研究▪中国卫生检验杂志2010年6月 第20卷第6 期 Chinese Journal
开展前项目性能验证
1.精密度 2.线性范围 3.参考区间 4.正确度
开展前项目性能验证——精密度
1）实验方案： 取2个浓度水平（一份高水平，一份低水平）的血清标本 作为验证材料，将每个浓度水平的血清标本分成15个等 份，-20℃冷冻保存；连续测定5天，每水平每天测定3次， 每浓度水平获得15个数据。批间精密度应<1/3TEa。，该 项目的 TEa是25%，精密度应<8.3% 2）实验结果及评价： 低值：均值=54.53 pmol/L，CV%=4.5%，4.5%<8.3%， 故验证通过
此项技术的国内准入情况
雅培HE4试剂盒于2014 年9月22日通过中国注 册；
罗氏Cobas e601全自动免疫分析仪检测人附睾蛋白4(HE4)的性能验证
罗氏Cobas e601全自动免疫分析仪检测人附睾蛋白4（HE4）的性能验证目的验证和评价罗氏Cobas e601全自动免疫分析仪检测系统人附睾蛋白4项目的分析性能。
方法参考美国临床实验室标准化协会（CLSI）系列文件和相关文献，对罗氏Cobas e601电化学发光免疫检测系统测定血清人附睾蛋白4（HE4）的精密度、准确度、分析灵敏度、分析测量范围、生物参考区间5大分析性能进行验证和评价，并将实验结果与厂商声明的性能或公认的质量标准进行比较。
结果测定均值为100.66pmol/L的质控样本，验证后S批内为0.827 ，S 总为1.679；测定均值为1296.60pmol/L的质控样本，验证后S批内为6.077，S 总为5.596 。
S批内≤1/4TEa，S总≤1/3TEa（CLIA’88）。
准确度在±1%以内，低于卫生部允许的偏差范围；分析灵敏度0.975，线性理想。
实测线性范围60.65pmol/L～1364.50 pmol/L；试剂盒线性范围15pmol/L～1500 pmol/L，符合性能要求（见表4）。
2.5 生物参考区间验证结果Roche公司提供的参考区间为0.00pmol/L～104.00 pmol/L ，20个健康人血清标本浓度范围32.04pmol/L～67.05 pmol/L，验证结果均在仪器说明的参考区间内，提示该95%生物参考区间可以接受。
3 讨论人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein，HE4）是近年来研究较热门的一种新型肿瘤标志物，并拟在中国临床上推广应用。
HE4属于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族[1]，具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特性。
此家族中的其它蛋白还包括SLPI，Elafin和PS20（WFDC1）。
HE4基因编码一段长度为13kD的蛋白，包括含有两个WFDC结构域的一条单链[2]。
卵巢癌是全世界范围内导致女性癌症相关死亡中的第四大常见原因，分泌型HE4在卵巢癌患者的血清中有高水平表達[3]，HE4检测用于监测上皮卵巢癌疾病复发或进展。
人附睾蛋白测定(HE4)项目简介
人附睾蛋白测定（HE4）项目简介
人附睾分泌蛋白4 （HE4是卵巢癌检测敏感性较高的月中瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌，敏感性可达49% HE4基因在＞90豚液性卵巢癌中表达，在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达，但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义：
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
止匕外，HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔月中块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和月中块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况：
1、卵巢癌高危人群（癌症家族史等）检测
2、辅助判断盆腔月中块良恶性
3、卵巢癌病人检测，监测卵巢癌的疾病状态，疗效监测
标本采集要求：
用无菌干燥管采血后及时分离血清 1.5ml, 2-8 C保存，当天送检
临床项目收费标准：。
HE4(人附睾分泌蛋白4)
p-value AUC-ROC to CA125 + HE4 0.0176 0.0103 0.0019 0.0004 0.0027 0.5325 0.7472 0.5612 0.9805 0.7472 0.6869 0.8177
血清HE4 检测卵巢癌的总灵敏度
（% N=276） （对照为良性疾病）
罗氏HE4 样本用量少，检测速度快， 检测范围宽和精密度高
标志物组合 CA125 HE4 SMRP CA72-4 Inhibin CA125 + HE4 CA125 + CA72-4 CA125 + HE4 + SMRP ROC-AUC 83 91 83 77 35 91 85 91 90% Specificity 59 77 61 42 7 81 61 80 95% Specificity 42 71 54 31 0 77 45 73 98% Specificity 23 62 44 23 0 68 31 70
卵巢癌风险评估
两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA
RMI (恶性风险指数)
公式和得分 RMI = U x M x CA 125
U = 超声检查 M = 经期状态
ROMA (恶性风险计算方法）
绝经前:
PI = -12,0 + 2,38*LN[HE4] +0,0626*LN[CA125]
绝经后:
PI = -8,09 + 1,04*LN[HE4] + 0,732*LN[CA125]
CA125 + HE4 + CA72-4
CA125 + HE4 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP + CA72-4
人附睾分泌蛋白4在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义
人附睾分泌蛋白4在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义目的：通过检测人附睾分泌蛋白4（HE4）在子宫内膜癌组织中的表达水平，观察HE4与不同临床及病理特征的相关性，探讨其在子宫内膜癌诊断、治疗及预后中的临床意义。
方法：应用即用型免疫组织化学染色两步法对32例经病理学证实为子宫内膜癌的石蜡标本进行HE4检测。
分析HE4表达与子宫内膜癌FIGO分期、病理类型、组织学分级、肌层侵犯深度、肿瘤的大小和年龄的关系等各组间的差异，分析其与子宫内膜癌临床病理特征的关系。
结果：（1）HE4阳性颗粒主要定位在细胞膜和细胞质上，在32例子宫内膜癌组织中的HE4的阳性表达率较高，为87.5%。
（2）HE4在组织学分级为高分化组的子宫内膜癌组织中的阳性表达率及强度均高于中低分化组（P＜0.05）。
（3）HE4蛋白在晚期子宫内膜癌组织中阳性表达率及表达强度均高于早期组（P＜0.05）。
（4）HE4蛋白在子宫内膜癌的阳性表达与年龄、病理分型、肌层侵犯深度及肿瘤大小均无关（P>0.05）；但在HE4强阳性表达程度方面，深肌层浸润者强阳性表达（61.5%）多于无深肌层浸润者（36.8%），其直径≥2 cm的肿瘤强阳性表达（61.1%）高于直径4分为阳性，>6分为强阳性。
病理切片分别由3位高年资病理医师轮流读片评定。
1.4 统计学处理运用SPSS 18.0统计学软件对HE4在不同子宫内膜癌组织中的表达差异进行相关性分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 HE4在子宫内膜癌组织中的表达HE4阳性颗粒主要定位在细胞膜及细胞浆上；着色呈棕黄色或棕褐色；视野内阳性细胞呈点、片状分布，见图1～5。
在32例癌组织中的HE4阳性13例（阳性表达率为40.6%），强阳性15例（阳性表达率为46.9%），总阳性表达率为87.5%。
2.2 HE4在不同临床病理特征的子宫内膜癌组织中的表达2.2.1 子宫内膜癌组织中HE4表达与组织学分级的关系HE4在组织学分级分别在高、中-低分化组的子宫内膜癌组织中的阳性表达率为62.5%、95.8%，两者比较差异有统计学意义（字2=8.253，P=0.004）。
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此项技术的安全性
体外诊断试剂，对人体无副作用
样本及检测废弃物按照实验室生物安全管理制 度进行处理。
此项技术的经济性
ARCHITECT HE4 为全自动人血清附睾蛋白4的 定量检测，200Test/H，提高工作效率。
此项技术的国内准入情况
雅培HE4试剂盒于2014 年9月22日通过中国注 册；
注册号：国食药监械( 进)字2014第号。
目前上海的收费情况：
目前上海已经批准的收费标准为： HE4项目：收费100元。
目前上海已经批准HE4收费的医院为： 第一人民医院，肿瘤医院，中山医院，龙华医
院，曙光医院，长征医院，国际和平妇幼保健 院，嘉定区妇幼保健院，瑞金医院卢湾分院等。
专利设计的仪器加上先进的技术，使整个分 析表现（如灵敏度，特异性，精密度，准确 性等）达到最佳状态，保证检测质量。
Gilks CB, Vanderhyden BC, Zhu, S, et al. Distinction between seroustumors of low malignant potential and serous carcinomas based on global mRNA expression profiling. Gynecol Oncol 2005;96:684-94.
3. 准确性： ARCHITECT ROMA参考值已被验证（尤其在亚洲人群）， 准确性高达94% 4.自动化的计算： ARCHITECT提供自动ROMA数值计算软件
此项技术的国外准入情况
Moore等的研究表明，在95%特异度的情况下， CA125的灵敏度为43.3%，HE4的灵敏度为72.9%， CA125和HE4联检的灵敏度为76.4%。
Havrileky等和Moore等的研究均表明，血清标志物 HE4检出早期卵巢癌的灵敏度最高，CA125和HE4联 检作为预测卵巢癌的指标，比单用其中任何一个标 志物都更准确。
另外，采用包括HE4和CA125、ROMA（卵巢癌恶性 肿瘤风险判定规则）的规则进行判断，有附件包块 的患者可正确判定为卵巢癌低危患者或高危患者， 准确率达到93.8%。
Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE,et al. Comparative hybridization of an array of 21 500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas. Gene 1999;238:375-85.
人附睾蛋白4化学发光微粒子免疫测定
医院
技术简介
人附睾蛋白4（HE4）属于乳清酸性4-二硫键核心 (WFDC)蛋白家族，具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特 性。HE4不仅在细胞水平上有所表达，分泌型HE4 已经在卵巢癌患者的血清中检测到有高水平表达。 在一项关于卵巢癌患者与健康个体和良性疾病患 者的病例对照研究中，Hailstorm等人发现HE4检 测卵巢癌在特异性水平为96%时具有67%的敏感 性。在后续的研究中，对卵巢癌相关的大量生物 标志物的评价研究中,人附睾蛋白4作为单一标志 物，具有最高的灵敏度。该项研究中还发现， HE4与CA 125联合使用比单独使用任何一种标志 物，对恶性肿瘤都具有更为准确的预测性，其灵 敏度和特异性分别为76%和95%。
国外应用的文献报道
Bouchard D, Morisset D, Bourbonnais Y,et al. Proteins with wheyacidic-protein motifs and cancer. Lancet Oncol 2006;7:167-74.
Drapkin R, von Horsten HH, Lin Y,et al. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoproty serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res 2005;65(6):2162-9.
临床应用
1．人附睾蛋白4（HE4）与其他监测卵巢癌的 临床手段相结合使用辅助监控卵巢上皮癌患者 病情复发和病情进展情况。
2．HE4与雅培ARCHITECT CA125II联用辅助评估 绝经前和绝经后附件包块患者中需进行外科干 预者罹患卵巢上皮癌的风险。
技术方法
1.此技术采用化学发光微粒子免疫检测法 （CMIA）进行检测，用2H5 HE4抗体作为检测 抗体，实现定量检测血清中HE4抗原的浓度。
Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008;108:402-8.
国内应用的文献报道
陈洁晶, 吴英松, 宁云山, 等 卵巢癌肿瘤标记物HE4 基 因的分子克隆与蛋白表达[ J] ▪热带医学杂志, 2006, 6( 5 ) : 493- 4951
张文辉1, 吴少强，徐琦煜，等 血清HE4检测在腹腔肿 瘤诊断中应用价值研究▪中国卫生检验杂志2010年6月 第20卷第6 期 Chinese Journal
技术特色
1.速度快，全自动化管理：
Abbott ACHITECT i2000SR 200test/h 2.专利技术，更佳性能： 1）专利设计的仪器转盘可以灵活地运行二步法分析项目， 使整个分析表现（如灵敏度，特异性，精密度，准确性 等）达到最佳状态，并保持极高的速度。
2）专利设计的吖啶酯衍生物作为示踪物，具有更好的稳 定性和水溶性。