人附睾蛋白
HE4人附睾分泌蛋白.ppt
单一标志物
CA125 HE4 SMRP
CA72-4 Osteopontin
Activin Inhibin
良性疾病 vs 卵巢癌
ROC-AUC (95% CI)
83.6% (77.7 - 89.5) 90.8% (86.0 - 95.4) 82.4% (75.9 - 89.0) 77.5% (70.6 - 84.4) 64.8% (57.2 - 72.4) 69.1% (61.6 - 76.7)
定位在20号染色体长臂 12-13.1带 该区带编码多个与肿瘤相关的 WFDC 成员。
HE4
在正常组织中表达
仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道 表达。
在卵巢癌中表达
>90%浆液性卵巢癌中表达
在肺腺癌中的表达
在>60%的肺腺癌中的高表达 在<10%的肺鳞癌中表达
HE4 抗原在卵巢癌中的表达
3. 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125 临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协 助卵巢癌的早期诊断。
Human Epididymis Secretory Protein 4（HE4）的生化性质
作为人附睾特异性蛋白得以确认
Kirchhoff et al 1991
在卵巢癌中表达丰富，但在癌旁组织中不表达
HE4(人附睾分泌蛋白4) 卵巢癌的新型标志物
东方医院检验科 陈芳
卵巢癌
发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但死亡率居第
一位；
2007年美国约22430例妇女患卵巢癌，其中15280 例死于卵巢癌，死亡率68％；
全世界每年新增病例190000，约114000例死亡。每 100,000 女性有2－15人发病。
CA125
人附睾蛋白测定(HE4)项目简介
人附睾蛋白测定（HE4）项目简介
人附睾分泌蛋白4 （HE4是卵巢癌检测敏感性较高的月中瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌，敏感性可达49% HE4基因在＞90豚液性卵巢癌中表达，在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达，但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义：
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
止匕外，HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔月中块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和月中块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况：
1、卵巢癌高危人群（癌症家族史等）检测
2、辅助判断盆腔月中块良恶性
3、卵巢癌病人检测，监测卵巢癌的疾病状态，疗效监测
标本采集要求：
用无菌干燥管采血后及时分离血清 1.5ml, 2-8 C保存，当天送检
临床项目收费标准：。
HE4(人附睾分泌蛋白4)
p-value AUC-ROC to CA125 + HE4 0.0176 0.0103 0.0019 0.0004 0.0027 0.5325 0.7472 0.5612 0.9805 0.7472 0.6869 0.8177
血清HE4 检测卵巢癌的总灵敏度
（% N=276） （对照为良性疾病）
罗氏HE4 样本用量少，检测速度快， 检测范围宽和精密度高
标志物组合 CA125 HE4 SMRP CA72-4 Inhibin CA125 + HE4 CA125 + CA72-4 CA125 + HE4 + SMRP ROC-AUC 83 91 83 77 35 91 85 91 90% Specificity 59 77 61 42 7 81 61 80 95% Specificity 42 71 54 31 0 77 45 73 98% Specificity 23 62 44 23 0 68 31 70
卵巢癌风险评估
两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA
RMI (恶性风险指数)
公式和得分 RMI = U x M x CA 125
U = 超声检查 M = 经期状态
ROMA (恶性风险计算方法）
绝经前:
PI = -12,0 + 2,38*LN[HE4] +0,0626*LN[CA125]
绝经后:
PI = -8,09 + 1,04*LN[HE4] + 0,732*LN[CA125]
CA125 + HE4 + CA72-4
CA125 + HE4 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP + CA72-4
人附睾蛋白4检测及其临床诊断应用的研究进展
人附睾蛋白4检测及其临床诊断应用的研究进展
王莲子;李涛
【期刊名称】《临床检验杂志》
【年(卷),期】2018(36)7
【摘要】人附睾蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)含有2个乳清酸性糖蛋白结构域和由8个半胱氨酸残基组成的4个二硫键中心,又名WAP四二硫化物核心域蛋白2(WAP four-disulfide core domain protein 2,WFDC2).其分子量小,在免疫系统发挥重要作用.HE4检测广泛应用于卵巢癌的诊断,随着研究的不断深入,HE4的临床应用不仅局限于卵巢癌,对其他妇科疾病,以及肺部、肾脏及心血管疾病的诊断和治疗也具有指导意义.该文综述了HE4在临床疾病诊断中的价值.
【总页数】3页(P517-519)
【作者】王莲子;李涛
【作者单位】安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥 230022;安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥 230022
【正文语种】中文
【中图分类】R446
【相关文献】
1.人附睾蛋白4及 CA125联合检测在卵巢肿瘤中的应用及人附睾蛋白4水平与卵巢肿瘤病理学分型的相关性研究 [J], 白杰
2.人附睾蛋白4的检测在卵巢癌中的研究进展 [J], 徐爱蕾（综述）;王为（审校）;
3.人附睾蛋白4临床应用研究进展 [J], 王雅菲;托娅;王丽娟;;;
4.人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值 [J], 叶雅丽; 赵肖丽; 任应鹏
5.人附睾蛋白4和糖类抗原19-9联合检测在卵巢癌临床诊断与病理分型中的应用价值 [J], 刘静雅;郭初阳
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人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值
人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值1. 引言1.1 研究背景慢性肾脏疾病是一种常见的慢性疾病，严重影响患者的生活质量和健康。
根据世界卫生组织的数据统计，全球有数百万人因慢性肾脏疾病而致残或死亡。
慢性肾脏疾病的发病和发展与多种因素相关，包括高血压、糖尿病、肾小球疾病等。
目前，慢性肾脏疾病的诊断和治疗仍然是一个挑战，因此需要寻找新的生物标志物来提高慢性肾脏疾病的早期诊断和有效治疗。
本文旨在系统综述HP4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值，为进一步研究和临床实践提供理论支持和参考。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值。
慢性肾脏疾病是一种常见的肾脏疾病，严重影响患者的生活质量和健康状况。
目前，传统的肾功能指标在慢性肾脏疾病的诊断和监测中存在一定的局限性，因此寻找新的生物标志物成为当前研究的热点之一。
2. 正文2.1 人附睾蛋白4的表达水平在慢性肾脏疾病中的变化HE4的表达水平在慢性肾脏疾病中的变化可能与其在肾脏病理过程中的作用有关。
一方面，HE4可能参与了肾小管损伤、间质纤维化等病理过程，从而促进了慢性肾脏疾病的发展。
HE4可能也起到了一种保护作用，通过调节细胞增殖、凋亡等生物学功能，参与了肾脏的修复与再生过程。
HE4在慢性肾脏疾病中的表达水平受到多种因素的调控，包括疾病的类型、病情的严重程度、个体差异等。
通过监测HE4的表达水平，可以为慢性肾脏疾病的诊断、治疗及预后评估提供重要参考。
未来的研究应该重点关注HE4在不同类型、不同阶段慢性肾脏疾病中的表达水平及其潜在的机制，以进一步揭示其在肾脏疾病中的作用。
2.2 人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病诊断中的应用除了在早期诊断方面的应用，人附睾蛋白4还可以用于监测慢性肾脏疾病的病情变化。
随着治疗的进行，人附睾蛋白4的表达水平也会发生变化，通过监测其变化情况，可以帮助医生评估治疗效果，指导进一步的治疗方案选择。
人附睾蛋白4课件
ppt课件.
HE4 可分泌入体液HE4是一种适宜的卵巢癌肿瘤标志物12
HE4 的临床研究结果
HE4 水平与年龄相关
表观健康女性不同年龄的HE4水平
ppt课件.
HE4 的临床研究结果
HE4 水平与年龄相关表观健康女性不
HE4的临床研究结果
健康女性HE4 水平<140 pmol/L
超过98% 表观健康女性HE4的水平< 140 pmol/L
HE4生物学特点 1,2乳清酸性蛋白家族(
HE4
生物学特点 1,2
生理情况下，在以下组织表达生殖系统上呼吸系统乳腺上皮肾脏远曲小管结肠粘膜胰腺
恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高
1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74.2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
Sens at 95% Spec AUCCA 125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA 125+HE4 76.4% 0.91
卵巢癌肿瘤标志物联合检测
ppt课件.
Sens at 95% Spec AUC卵巢癌肿瘤标志
HE4和CA125的联合应用
ppt课件.
内容卵巢癌26ppt课件.
HE4的临床表现
用于卵巢癌的监测
HE4与疾病状态序列配对研究 (100例患者)
HE4的水平变化
进展
未进展
合计
> 20%
29
52
81
≤ 20%
21
273
294
人附睾蛋白(HE)资料重点
%
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0.0 - 70.0
70.1 - 140.0
140.1 - 500.0 500.1 - 1500.0
HE4 range in pmol/L
> 1500.0
Premenopausal Postmenopausal
HE4在良性疾病的水平
妊娠妇女HE4 < 70 pmol/L 某些非妇科疾病，主要肺部疾病，偶见HE4> 140 pmol/L
卵巢癌的生物标志物
CA 125 –不完美的 “金标准”
• 认为是卵巢癌诊断的“金标准”（联合经阴超声检查）
• 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌 出现CA125的升高1
• 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现 CA125的升高1,2
• 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125
22 (46.8%)
19 (41.3%)
5 (21.7%)
3 (25.0%)
7 (17.9%)
19 (19.6%)
20 (40.8%)
19 (40.4%)
20 (43.5%)
7 (30.4%)
4 (33.3%)
13 (33.3%)
34 (35.1%)
9 (18.4%)
5 (10.6%)
6 (13.0%)
•I期为局限性卵巢癌
早期如何正确的诊断卵巢癌
现存诊断流程难以作出正确诊断
盆腔肿块和/或腹水, 腹胀和/或
早期症状表现不明 显或缺乏特异性， 例如出血、盆腔或 腹部疼痛，泌尿系 统症状
• 家族史 • 腹部/盆腔检查 • CA-125 • 经阴超声检查 • CT • 胸片 • 胃肠功能评估 • 血常规 • 生化检查
人附睾蛋白4
人附睾蛋白4人附睾蛋白4（RKIP）是一种酶活蛋白，是人类附睾特异性的需氧醫形大腦蛋白1的变异体。
它由456个氨基酸残基组成，分子量约为52.5千达尔顿。
人附睾蛋白4在多个生物学过程中发挥重要作用，如抑制蛋白激酶C、抑制NF-κB介导的炎症反应、调节细胞凋亡等。
人附睾蛋白4最早是在人类附睾组织中发现的，因此得名。
它在附睾中的表达水平较高，而在其他组织中的表达水平较低。
人附睾蛋白4的功能主要是通过抑制蛋白激酶C来发挥作用。
蛋白激酶C是一个重要的信号传导分子，在许多细胞进程中发挥重要作用，如细胞增殖、细胞黏附、细胞分化等。
通过抑制蛋白激酶C的活性，人附睾蛋白4能够调节这些细胞过程。
人附睾蛋白4还具有抑制NF-κB介导的炎症反应的能力。
NF-κB是一种重要的转录因子，可以调节多种炎症反应的基因表达。
炎症反应在许多疾病中起到重要作用，如炎症性疾病、自身免疫疾病等。
人附睾蛋白4能够与NF-κB结合并阻止其进入细胞核，从而抑制炎症反应的发生。
此外，人附睾蛋白4还可以调节细胞凋亡。
细胞凋亡是一种由程序性细胞死亡引发的细胞过程，对于维持正常组织结构和功能至关重要。
人附睾蛋白4可以通过多种机制来调节细胞凋亡，如调节凋亡相关蛋白的表达、调节线粒体透性通道的开启等。
研究表明，人附睾蛋白4在许多疾病中的失调与疾病的发展相关。
例如，在癌症中，人附睾蛋白4的表达通常下调，这会导致蛋白激酶C的活性增加，促进细胞增殖和转移，从而促进肿瘤的发展。
因此，人附睾蛋白4被认为是一个重要的抗癌蛋白，可能成为抗癌治疗的新靶点。
此外，人附睾蛋白4还与心血管疾病、神经退行性疾病等密切相关。
在心血管疾病中，人附睾蛋白4的表达水平下调，这会导致NF-κB 介导的炎症反应的增强，从而促进动脉粥样硬化等疾病的发展。
在神经退行性疾病中，人附睾蛋白4的表达水平下调，这会导致细胞凋亡的增加，从而加速神经细胞的死亡。
人附睾蛋白4的研究还处于早期阶段，尚需进一步深入研究其功能和机制。
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Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544
S
8500
R
S
PD
PD
S
2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
HE4与疾病状态序列配对研究 (100例患者) HE4的水平变化 进展 未进展 合计
> 20% ≤ 20% Total
29 21 50
52 273 325
81 294 375
58.0% (29/50) H4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展
与病理组织分型有关
不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平
a b
卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P<0.05, P<0.01 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05
陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010
（2）用于卵巢癌的监测
卢仁泉等. 中华检验杂志，2009，第32卷，第12期
随访测定时间（月）
目录
一.卵巢癌 二.HE4的临床意义 三.HE4与CA125的联合
HE4优于CA125
特异性和敏感性更高
正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率（9.9%） 仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为 33.2% 其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大 多低于CA125 不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病 作为对照，HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125 HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶 段更早的发现肿瘤的复发和转移 受肾功能影响的程度要稍小于CA125
4.0
4.4
4.8
5.2
5.6
Months from Initial Draw
HE4和CA125的联合应用
卵巢癌肿瘤标志物联合检 测
Sens at 95% Spec CA 125 43.3% HE4 72.9% CA 125+HE4 76.4%
AUC 0.84 0.91 0.91
HE4和CA125的联合应用
生理情况下，在以下组织表达 生殖系统 上呼吸系统 乳腺上皮 肾脏远曲小管 结肠粘膜 胰腺
恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高 肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高
HE4 的临床研究结果
HE4 水平与年龄相关
120
100
HE4 (pmol/L)
80 95th percentile Median
上皮性卵巢癌5年生存率%
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Stage I
I期为局限性卵巢癌
●超过70%在确诊时已经 处于晚期 ●局限性卵巢癌（病灶局 限在卵巢）的5年生存率： 75 - 95%
●发生远处转移的5年生 存率：10-17%
Stage II
Stage III
Stage IV
目录
一.卵巢癌 二.HE4的临床意义 三.HE4与CA125的联合
HE4生物学特点
乳清酸性蛋白家族(WAP家族) 由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族 相应的底物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子
良性
探查手术 组织病理检查
恶性
卵巢癌诊断面临的挑战
良恶性的鉴别诊断
临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难
诊断常用的两种方法： 经阴超声检测 (TVU) 和 CA125 (目前认为卵巢癌生物标志物的金标准) TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累
假阳性和假阴性比例太高
发病率/100,000 资料来源: Globocan 2008 database; http://globocan.iarc.fr/
现存诊断流程难以作出正确诊断
盆腔肿块和/或 腹水,腹胀和/ 或 早期症状表现 不明显或缺乏 特异性，例如 出血、盆腔或 腹部疼痛，泌 尿系统症状
家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 经阴超声检查 CT 胸片 胃肠功能评估 血常规 生化检查
ROMA计算公式
ROMA (恶性风险计算方法）
公式和得分
绝经前: PI = -12,0 + 2,38*LN[HE4] +0,0626*LN[CA125]
绝经后: PI = -8,09 + 1,04*LN[HE4] + 0,732*LN[CA125]
HE4的检测
项目 检测方法 样本量 检测时间 定标 检测范围 总CV HE4 ECLIA 10µL血清 18min 两点 15~1500pmol/mL <5%
HE4的临床意义
（1）改善盆腔肿块诊断的敏感性
来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比较 特异性= 95 % (绝经前和绝经后)
Huhtinen et al, 2008 1 Moore et al, 2008 2
HE4
1Huhtinen, 2 Moore,
K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.
S
PD
105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
CA125 (U/mL)
HE4 (pM)
Architect CA125II (U/mL) HE4 EIA (pM)
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
3.2
3.6
60
40
20
0 < 40 40-49 50-59 Age (years) 60-69 > 70
健康女性HE4 水平<140 pmol/L
超过98% 表观健康女性HE4的水平< 140 pmol/L
90 80 70 60 50
Premenopausal Postmenopausal
%
40 30 20 10 0
卵巢癌的新型标志物 ——人附睾蛋白4
目录
一.卵巢癌 二.HE4的临床意义 三.HE4与CA125的联合
目录
一.卵巢癌 二.HE4的临床意义 三.HE4与CA125的联合
卵巢癌
流行病学资料
●女性一生中有1/70 可能罹患卵巢肿瘤 ●卵巢肿瘤中有1/70 可能成为卵巢癌 ●卵巢癌早期无症状， 一旦确诊多为晚期 （FIGOⅢ，Ⅳ期） ●70%病人治疗1年左 右会复发 ●70%病人生存率不到 5年
-20.00% -40.00% -60.00% -80.00%
-100.00% -120.00% EOC patients with sugerical therapy
手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解 血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右：3例* HE4呈现升高：1例，随访中
HE4 (pM)
多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高 HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高
9
10
11
Months from Initial Draw
S
105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0.0
(4) 改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估
HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度
使用ROMA指数可以更好将风险分级
ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类
Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408
(2) 早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌
HE4: 分期较早卵巢癌的早期诊断 CA125: 对晚期卵巢癌有较好的临床意义
(3) 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症
HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高 HE4: 卵巢癌显著升高
CA125: 子宫内膜异位症轻微升高 CA125: 卵巢癌显著升高
Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8)
卢仁泉等. 《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期
随访病例报告
1200 1000 800 600 400 200 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
HE4 CA125
绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果： 第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L， 第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗 第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降 CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显
(1) HE4 + CA 125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊
CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1 改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性2