双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用

肝脏 ２０１５ 年 ８ 月第 ２０ 卷第 ８ 期
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·临床与基础研究·
双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度 的影响及对肝损伤的防护作用
李冰 李东良 张志强 汪晓 陈丰穗 张世安
【摘要】 目的 探讨双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用。方法 选择符 合 入 组 标 准，首次行肾移植术后 ４ W 以上肝功能异常，且采取以他 克 莫 司（FK５０６）为 主 抗 排 斥 反 应 治 疗 的 患 者 共 ２０ 例。随 机 分 为 两组，每组各 １０ 例，均采用常规 FK５０６ 、霉酚酸酯、泼尼松联合抗 排 斥 反 应 治 疗。双 环 醇 治 疗 组 在 上 述 免 疫 抑 制 剂 的 基 础 上 加双环醇 ２５ ｍｇ，３ 次／ｄ 口服；对照组加多烯磷脂酰胆碱胶囊 ４５６ ｍｇ，３ 次／ｄ 口服；两组其他用药大致相同。分别于治疗 前和治疗后 １４ ｄ 清晨空腹采血，分别检测患者在治疗前后的 FK５０６ 血药浓度和肝肾功能，记录 FK５０６ 的 用 量。 结 果 肾 移植患者中加服双环醇，在治疗 剂 量 范 围 内 对 患 者 的 FK５０６ 血 药 浓 度 无 明 显 影 响（与 治 疗 前 比 较 t ＝０ ．５５ ，P ＝０ ．５９ ；与 对 照组比较 t ＝１ ．６８ ，P ＝０ ．１ １ ）差异无统计学意义。肝功能异常的肾移植患者，加服药物双环醇 １４ ｄ 后 ＡＬＴ 有明显下降（与 对照组比较 t ＝６ ．０２５ ，P ＝０ ．０００ ；与治疗前比较 t ＝９ ．５５ ，P ＝０ ．０００）。结论 治疗剂量的双环醇对肾移植患者 FK５０６ 血药 浓度无明显影响，但是保肝降酶作用较显著，对肾移植术后 FK５０６ 血药浓度正常的肝功能异常的患者使用较安全有效。
二 、分 组 处 理 将肾移植 术 后 出 现 肝 功 能 异 常 的 ２０ 例 患 者，随 机分为 ２ 组，即对照 组 和 免 疫 抑 制 剂 加 双 环 醇 组。 两 组患者均采 用 FK５０６ 、霉 酚 酸 酯、泼 尼 松 联 合 抗 排 斥 反应治疗，对 照 组 加 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 ４５６ ｍｇ，３ 次／ｄ 口服 保 肝 治 疗，免 疫 抑 制 剂 加 双 环 醇 组，在 上 述 免 疫 抑制剂的基础上加双环醇 ２５ ｍｇ，３ 次／ｄ 口服，两组 患 者其他用药大致相同。 三 、血 药 采 集 及 血 药 浓 度 检 测 两组患者分别于治疗前和治疗后 １４ ｄ 清晨空腹 采血 ４ ｍＬ，检 测 患 者 治 疗 前 后 的 FK５０６ 血 药 浓 度 和 患者的肝肾功能。 四 、统 计 学 方 法
文献显示，抗 真 菌 药 物 （酮 康 唑、氟 康 唑、伏 立 康 唑）、抗菌药物（红 霉 素、克 拉 霉 素）以 及 钙 离 子 拮 抗 剂 （地尔 硫 卓 ）等 肝 酶 抑 制 剂 均 有 不 同 程 度 地 升 高 FK５０６ 血药浓度 的 作 用；而 利 福 平、糖 皮 质 激 素 等 肝 酶诱导剂则可 能 会 使 FK５０６ 血 药 浓 度 显 著 降 低［８，９］。 临床上为了减少 FK５０６ 的用量，不少国内外学者尝 试 使用小分子化 合 物 和 天 然 产 物 提 高 FK５０６ 的 血 药 浓 度以减少 其 用 量。 其 中，中 药 五 味 子 及 其 相 关 制 剂， 五酯胶囊及双 环 醇 与 FK５０６ 的 相 互 作 用 及 对 其 血 药 浓度的影 响 备 受 人 们 关 注，临 床 联 合 使 用 也 较 为 多 见。因为双环醇具有较 好 的 抗 炎 保 肝 作 用，与 FK５０６ 联合使 用，如 果 能 提 高 FK５０６ 血 药 浓 度，即 可 减 少 FK５０６ 的用药量，也能发挥 预 防 和 治 疗 抗 排 斥 药 物 引 起肝损伤的作用，将 会 成 为 一 种 理 想 的 器 官 移 植 患 者 的辅助用 药。 目 前 临 床 上 已 经 有 较 多 联 合 用 药 的 尝 试 ［９ ］，但 是 缺 乏 较 系 统 和 深 入 的 临 床 和 实 验 研 究 。
在正常成人志愿者 试 验 中，FK５０６ 的 消 除 半 衰 期 为（３２ ±１０）ｈ，在 肝 移 植 患 者 约 为 １ １ ．７ ｈ。 故 患 者 器 官移植术后 ２０ ｄ 测得的 FK５０６ 血药 浓 度基 本 可 以 达 到一个相对稳定的水平［１］。本研究以肾移 植 术 后 １ ｍ 以上的患者为研究 对 象，观 察 了 双 环 醇 对 肾 移 植 患 者 FK５０６ 血药浓度的影响及 对 肝 损 伤 的 防 护 作 用，结 果 显示，与五味子丙素 结 构 相 似 的 双 环 醇 在 治 疗 剂 量 内 对肾移植患者 FK５０６ 血药浓度的影响较小，但是保 肝 降酶作用较好，对器官移植术后 FK５０６ 血药浓度正 常 或血药浓度 偏 高 的 肝 功 能 异 常 的 患 者 使 用 较 安 全 可 靠，不用担心使用保肝药物对 FK５０６ 血药浓度产生 影 响，避免出现 FK５０６ 血药浓度过高或过低给患者带 来 的危害。
表 1 双环醇对器官移植患者血液 FK５０６ 浓度的影响
组别
n
对照组
１０
双环醇组 １０
加药前 ５ ．０９ ±１ ．４３ ４．６０ ±１ ．４８
加药后 ５ ．８５ ±１ ．４３ ４．９１ ±１ ．２３ ±０ ．５６ ２ ．１ ０ ±０ ．４７
二 、双 环 醇 对 肾 移 植 患 者 肝 功 能 的 影 响 肝功能异常的肾移植患者治疗前基线 水 平 ＡＬＴ、 ＴBｉｌ 两组患者相比 差 异 无 统 计 学 意 义 （t ＝０ ．３８ ，P ＝ ０ ．７１ ）。加服药物双环 醇 组 患 者 １４ ｄ 后 ＡＬＴ 有 明 显 下降，而对照组 ＡＬＴ 下降不 明 显，且 加 双 环 醇 组 与 对 照组及治疗 前 基 线 水 平 相 比 差 异 均 有 明 显 统 计 学 意 义（与对照组比较 t ＝６ ．０２５ ，P ＝０ ．０００ ；与治疗前比较 t ＝９ ．５５ ，P ＝０ ．０００ ）。 在 胆 红 素 代 谢 方 面，基 线 水 平 及治疗后两组均无差异，波动在正常范围，表 ２ 。
表 2 五味子制剂对器官移植患者肝损伤的治疗作用（-x ±s ）
组别 对照组
双环醇组
加药前 加药后
ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ） １ １ １ ．８０ ±３ １ ．４０ ９５ ．４０ ±２８ ．３０
ＴBｉｌ（μｍｏｌ／Ｌ） １ ２ ．３８ ±３ ．１ ５ １ １ ．７９ ±４．０８
加药前 加药后
１ １ ６ ．５０ ±２３ ．８７ ３８ ．００ ±１ ０ ．３ １ ａｂ
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Ｃｈｉｎｅｓｅ Hｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ａｕｇｕｓｔ．２０１ ５ ，Vｏｌ．２０ ，Ｎｏ．８
应用 SPSS１ １ ．５ 统 计 软 件 包 处 理 数 据，计 量 资 料 以-x ±s 表示，两组之间及治疗前后差异应 用 t 检 验 分 析，P ＜０ ．０５ 差异有统计学意义。
结果
一、双环醇对肾移植患者血液 FK５０６ 浓度的影响 治疗前基线水 平 两 组 患 者 FK５０６ 剂 量 无 明 显 差 异（t ＝０ ．５４，P ＝０ ．６０）。治疗期间 FK５０６ 剂量保持不 变，加服双环醇 的 患 者 FK５０６ 血 药 浓 度 无 明 显 变 化， 无论是 治 疗 前 后 对 比，还 是 与 未 加 双 环 醇 对 照 组 相 比，差异均无统计学意义（与治疗前比较 t ＝０ ．５５ ，P ＝ ０ ．５９ ；与对照组比较 t ＝１ ．６８ ，P ＝０ ．１ １ ），表 １ 。
而成比例增加。肝移植患者平均谷值浓度在移植后 ６ ｍ 维持相对稳定 。 ［４］ 因而 FK５０６ 口服剂量相对 较 大， 既增加了发生药物 不 良 反 应 的 几 率，又 增 加 了 患 者 的 经济负担。该药 主 要 通 过 肝 脏 药 物 代 谢 酶-细 胞 色 素 P４５０ ３Ａ４ （ＣＹP３Ａ４ ）代 谢 及 肠 道 P-糖 蛋 白 （Pｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，P-ｇｐ）转运［５］。因此，能 够 影 响 肝 微 粒 体 ＣＹP３Ａ 酶 活 性 及 P-ｇｐ 表 达 的 因 素 均 有 可 能 影 响 FK５０６ 的血药浓度［７］。
【关键词】 肾移植；双环醇；他克莫司；药物相互作用；血药浓度
肾移植是目前慢性肾功能衰竭患者最有效的治 疗手段。由于异体移 植 器 官 存 在 排 异 反 应，移 植 受 者 术后 必 须 长 期 接 受 免 疫 抑 制 治 疗。 他 克 莫 司 （ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ，FK５０６）是目前器官移植术后，最 常 用 的一 种免 疫 抑 制 剂，但 在 长 期 临 床 应 用 过 程 中，尤 其 是 与 其他免疫抑制剂联 合 应 用 时，有 一 些 患 者 会 出 现 包 括 肝损伤在内的各种不良 反 应 或 毒 副 作 用，并 且 FK５０６ 价格 昂 贵，长 期 应 用 会 给 患 者 带 来 较 大 的 经 济 负 担［１］。因此，近年来相 关 专 业 的 学 者 不 断 研 究 和 探 索 减少免疫抑 制 剂 用 量 和 减 轻 其 对 人 体 不 良 影 响 及 毒 副作用的策略和方 法。有 报 道，以 五 味 子 甲 素 为 主 要 成分的 五 酯 胶 囊 有 显 著 提 高 FK５０６ 血 药 浓 度 的 作 用［２，３］。目前临床最常 用 的 抗 炎 保 肝 药 物 双 环 醇 是 一 种人工合成的五味子丙素中间体，其对 FK５０６ 血药 浓 度的影响 尚 不 明 确。 本 研 究 以 肾 移 植 患 者 为 研 究 对 象，探讨双环醇对肾移植患者 FK５０６ 血药浓度 的影 响 及对肝损伤的防护作用。现报道如下。
由于 FK５０６ 主 要 通 过 肠 黏 膜 上 皮 细 胞 P-ｇP 转 运，并 主 要 在 肝 内 由 ＣＹP３Ａ 进 行 代 谢 失 活，只 有 不 到 １ ％的 原 形 药 物 从 尿 粪 中 排 泄［１０］。 从 药 物 代 谢 角 度分析，五味 子 制 剂 影 响 FK５０６ 血 药 浓 度 的 机 制 可 能主 要 通 过 ２ 个 途 径 实 现：一 是 抑 制 ＣＹP３Ａ４ 的 活 性，使经 ＣＹP３Ａ４ 代谢的药物失活减慢，从而间接提