204027 器官移植：他克莫司用药指南.doc
免疫抑制剂他克莫司
类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，他克莫司可以 作为辅助治疗药物，缓解关节炎症和疼痛。
其他疾病的治疗
肾病综合征
他克莫司在肾病综合征的治疗中也有 应用，通过抑制免疫反应，减轻蛋白 尿等症状，保护肾功能。
皮肤疾病
他克莫司也可用于治疗某些皮肤疾病， 如银屑病、特应性皮炎等，改善皮肤 炎症和瘙痒症状。
他克莫司能够抑制B细胞向浆细胞分化， 从而减少抗体产生，降低体液免疫应答 。
VS
抑制B细胞的增殖
他克莫司能够抑制B细胞的增殖，从而降 低B细胞在免疫反应中的作用。
对细胞因子的影响
抑制促炎细胞因子的产生
他克莫司能够抑制促炎细胞因子的产生，如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因 子-α（TNF-α），从而减轻炎症反应。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究现状
药理作用机制
他克莫司是一种强效的免疫抑制 剂，通过抑制T淋巴细胞活性发 挥免疫抑制作用，在多种自身免 疫性疾病和移植领域得到广泛应
用。
临床研究
近年来，他克莫司在临床研究中 取得了重要进展，尤其在肾脏、 肝脏和心脏移植以及自身免疫性 疾病治疗方面表现出良好的疗效
状。
肾功能异常
他克莫司可能导致肾功 能异常，如蛋白尿、血
尿等。
血糖异常
部分患者可能出现血糖 升高或降低的情况。
不良反应的处理
01
02
03
04
对于感染
应密切监测患者的体温、咳嗽 等症状，及时就医并告知医生
正在使用他克莫司。
对于高血压
定期监测血压，根据医生建议 调整药物剂量或更换药物。
对于肾功能异常
他克莫司缓释胶囊使用说明
他克莫司缓释胶囊【用法用量】1.成人术后接受口服普乐可复治疗的推荐起始剂量：(1)对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg，分两次口服，术后6小时开始用药。
(2)对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次口服，术后24小时内开始用药。
2.对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：(1)对发生了排斥反应，且传统免疫抑制剂治疗无效的患者，应开始给予普乐可复治疗，推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。
(2)患者由环孢素转换成普乐可复，普乐可复的首次给药间隔时间不超过24小时。
如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。
3.肝功能不全的患者：对术前及术后肝损的患者必须减量，如早期移植物失功。
4.肾功能不全的患者：根据药代动力学原则无须调整剂量。
然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。
血液透析不能减少普乐可复的血中浓度。
5.服药方式：每日服药两次（早晨和晚上），最好用水送服。
建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
【注意事项】1.对下列参数应作常规监测：血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。
若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核普乐可复的用量。
2.应经常进行肾功能检测。
在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。
如有必要，须调整剂量。
3.2岁以下，EB病毒抗体阴性的儿童患者发生淋巴细胞增生症的危险性高。
因此，对于该年龄组患者，之前应进行EB病毒血清学检查，在用普乐可复时，应仔细监测。
4.普乐可复不能与环孢素合用。
5.普乐可复与视觉及神经系统紊乱有关。
因此服用普乐可复并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。
此种影响可能会因喝酒而加重。
【不良反应】1.由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的通常难以确定。
他克莫司的使用方法
他克莫司的使用方法
他克莫司是一种常用的免疫抑制剂，用于预防器官移植后的排异反应。
以下是他克莫司的使用方法：
1. 根据医生的指示按照剂量分次口服，一般建议每天分2-3次，饭前或饭后1小时服用。
2. 不要随意更改剂量，如果忘记服药，应尽快做出补救，但不要在同一时间内服用两次剂量。
3. 按时进行血液检查，以确保药物在合适的浓度下维持在体内。
4. 如果发生严重的副作用，如呼吸困难、心跳不齐、发热等，请及时告知医务人员。
5. 不使用过期的药物，药品储存时应避免阳光直射，放在阴凉干燥处。
6. 在使用期间避免饮用葡萄柚汁，因为它可能会影响药物的代谢，增加药物的风险和副作用。
7. 在使用时避免同时使用其他药物，特别是其他免疫抑制剂。
器官移植他克莫司用药指南完整版
器官移植他克莫司用药指南Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】器官移植：他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：(GG基因型)结论：该女性肾移植患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。
个体化给药建议：1、建议此基因型的女性患者，初始给药剂量为：± kg/d。
（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：± kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的倍。
）2、以 mg/kg/d为初始剂量，分两次口服，术后24小时内开始用药。
然后，根据血药浓度监测结果进一步微调。
3、对于CYP3A5*3/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。
4、上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。
影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。
研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使谷浓度尽快达标。
说明：（此说明应附于检测报告之后）1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。
2、在术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，有利于器官的长期存活。
3、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。
因此，强调空服或餐后2小时后服药。
4、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到％。
虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。
研究发现CYP3A4*1B与CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。
他克莫司胶囊说明书
他克莫司胶囊以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。
妊娠：慎用哺乳：服用本药后应停止哺乳核准日期：2009年09月30日修改日期：2009年10月23日2016年05月31日2016年08月29日2017年04月21日他克莫司胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：由于免疫抑制，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加；对细菌、病毒、真菌和原虫感染包括机会感染在内的易感性增加。
本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。
服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。
负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。
【药品名称】通用名称：他克莫司胶囊英文名称：Tacrolimus Capsules汉语拼音：Takemosi Jiaonang【成份】本品主要成份为他克莫司。
【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。
【适应症】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
【规格】0.5mg（以他克莫司计）【用法用量】他克莫司的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。
只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方他克莫司和改变免疫抑制治疗方案。
不慎、无意或在无监督下的他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间的转换是不安全的。
这可能导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括由于他克莫司全身暴露的临床相关差异而导致的免疫抑制不足或过度。
患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案进行治疗。
改变剂型或调整剂量只能在移植专家严密的监督下进行。
任何剂型转换后，都需要监测治疗药物，并调整剂量以保证他克莫司的全身暴露前后一致。
以下推荐起始剂量仅作一般指导。
给药剂量主要基于对个体患者排斥反应和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测（参见以下推荐目标全血谷浓度）。
如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。
他克莫司胶囊(福美欣)的说明书
他克莫司胶囊(福美欣)的说明书肝胆胰腺类的疾病往往都吃吃出来的疾病，如今的社会经济发展快，各种应酬应接不暇，在交杯换盏过后难免患上各种肝胆胰腺类的疾病，这是难以避免的。
对于这一类的疾病治疗，选择他克莫司胶囊(福美欣)能够拥有非常好的治疗效果，患者服用他克莫司胶囊(福美欣)过后能明显感觉出身体的变化。
【药品名称】通用名称：他克莫司胶囊商品名称：他克莫司胶囊(福美欣)英文名称：Tacrolimus Capsules拼音全码：TaKeMoSiJiaoNang(FuMeiXin)【主要成份】主要成分为他克莫司。
【性状】本品为胶囊剂。
【适应症/功能主治】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
【规格型号】0.5mg*50s【用法用量】肝肾移植初始免疫抑制治疗，肝移植：0.10～0.20mg/(kg*d)，肾移植：0.15～0.30mg/(kg*d)。
以上均分2次,饭前1h或饭后2h口服给药。
首次剂量在肝移植术6h以后和肾移植24h内给予。
如患者不能口服，可静脉给药，肝移植者：0.01～0.05mg/(kg*d)；肾移植者0.05～0.10mg/(kg*d)，均24h 持续静滴。
根据血药浓度调整剂量。
对传统免疫抑制治疗无效的肝、肾移植的排斥，其首次剂量与初始免疫抑制治疗方案的剂量相同。
维持治疗：剂量常可减少，主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性。
老人使用经验有限，但没有证据要调整剂量。
儿童：对于首选治疗，开始剂量应是成人推荐量的1.5～2倍，以达预期的血药浓度。
肝损害患者应减量。
每日服药两次（早晨和晚上），最好用水送服。
建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。
【不良反应】1、由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。
【移植术后】服用他克莫司您需要了解的两三事
【移植术后】服用他克莫司您需要了解的两三事上海市第一人民医院临床药学科孙搏他克莫司（又称FK506，商品名：普乐可复），广泛用于各种器官移植术后的抗排斥治疗，也用于自身免疫疾病、肾脏病、血液系统疾病等的治疗。
然而，他克莫司用药的个体差异极大，在用药的各个环节多种药物和食物均可能影响他克莫司的血药浓度。
临床上使用他克莫司要进行血药浓度监测已成为医疗常规，他克莫司血药浓度监测和服药期间需要注意以下几点：服药时间与采血时间服药时间与采血时间的准确与否直接影响到他克莫司血药浓度的监测值。
不正确的服药方法会引起血中他克莫司浓度偏低且不规则波动。
他克莫司的服药方法是每天两次，定时服用，两次间隔12小时。
他克莫司需空腹服用，也就是至少在餐前1小时或餐后2～3小时服用。
需整粒吞服，温水送服。
采血时间最好在连续用药至少4～5天后，于服药12h后（即下一次服药前）抽血测定浓度。
Tips：•监测方法的选择目前测定他克莫司的方法有好几种。
临床上一些患者由于更换就医医院，选择不同的监测方法，容易导致不同方法所测结果发生偏差，这给调整他克莫司的剂量，维持其适宜的有效浓度范围带来一定的困难，但这个因素往往容易被忽略。
建议患者在选择不同医院时注意询问其监测他克莫司的方法，并尽可能选择同一种监测方法。
•注意药物的差别同一患者服用不同厂家、不同批号、不同剂型的他克莫司可能有很大的差别，而造成他克莫司的血药浓度的异常波动，在就诊时患者需要向医生说明。
定期门诊复查患者服用他克莫司后机体的免疫功能受到抑制，抵抗力下降，可能容易发生感染，所以，在用药期间患者应积极预防感染。
他克莫司可能引发高血糖、高血脂等异常，也可能有肾功能异常、高血压等，还有其他的不良反应。
因此，在服用他克莫司期间，患者应定期来医院就诊复诊，监测血常规、血糖、血压、血脂、肝肾功能等，积极应对并及时处理。
药物相互作用他克莫司主要由肝脏CYP酶系统代谢，也是CYP酶的抑制剂，因此，同样经过CYP酶代谢的药物或者对CYP酶有影响的药物都会使得他克莫司的浓度产生波动。
普特彼(他克莫司软膏)使用说明
普特彼(他克莫司软膏)【用法用量】成人0.03％和0.1％他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。
本品不应采用封包敷料外用。
儿童0.03％他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。
本品不应采用封包敷料外用。
【注意事项】1.肝肾功能不全、糖尿病、高钾血症、心室肥大、有神经性毒性表现者，如震颤、头痛、共济失调、精神状态改变等慎用。
2.对老年患者用药的临床数据较少，但均提示应与其它成人剂量相同。
3.肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。
推荐需根据患者个体差异来定。
在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。
剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。
4.妊娠时禁用本品，动物实验（小鼠及兔子）表明，本品具有致畸作用，并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。
临床前及临床数据表明，该药能透过胎盘。
因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。
本品能干扰口服避孕药的代谢，应改用其它方式避孕。
临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。
5.哺乳期使用本品的经验有限。
不能排除对新生儿的有害影响，妇女患者在使用本品时不应哺乳。
6.本品用量应根据临床诊断辅以全血药物浓度相应调整，其全血药物浓度在20ng/ml均能取得较好效果。
由于其半衰期长，调整剂量需要几天时间才能真正反映其血液中药物浓度的变化。
剂量和血药浓度的调节必须是在负责管理患者的移植中心。
【不良反应】在服用本品期间，如果感到不适要尽快告诉医师或药师。
情况紧急可先停止服药。
详情请看说明书。
【禁忌】1.妊娠禁用。
2.本品化学结构属于大环内酯类，对他克莫司或其它大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其它成份过敏者禁用。
【适应症】本品适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。
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器官移植：他克莫司个体化用药指南
示例：
基因检测结果：(GG基因型)
结论：该女性肾移植患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。
个体化给药建议：
1、建议此基因型的女性患者，初始给药剂量为：0.135± 0.05mg/kg/d。
（注：通常建议此基因型男性患
者给药剂量为：0.15± 0.06mg/kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的0.86倍。
）
2、以0.15 mg/kg/d为初始剂量，分两次口服，术后24小时内开始用药。
然后，根据血药浓度监测结果进
一步微调。
3、对于CYP3A5*3/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，
从而达到目标谷浓度。
4、上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。
影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结
合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。
研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使谷浓度尽快达标。
说明：（此说明应附于检测报告之后）
1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度
并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。
2、在器官移植术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，有利于移植器官的长期存活。
3、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。
因此，强调空服或餐后2小时后
服药。
4、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。
虽然文献报
道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。
研究发现CYP3A4*1B与CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。
因此，检测CYP3A5可代表CYP3A4 *1B。
5、CYP3A5的6986A>G发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3）的基因突变后，酶活性缺失。
CYP3A5*1/*3 的酶功
能缺失一半，CYP3A5*3/*3 的酶功能完全丧失。
近期研究显示，根据CYP3A5基因型，指导他克莫司给药剂量，可以更快达到靶浓度。
[PMID:20393454].
6、 由于他克莫司的每日剂量可以用以下公司计算：TDD （mg ）=(清除率CL /F (L/h)×目标谷浓度(ng/ml)×
24 h )/1000 [PMID ：21671989]。
CYP3A5*1/*1的清除率是CYP3A5*3/*3的2.0倍，CYP3A5*1/*3的清除率是CYP3A5*3/*3的1.69倍。
女性的他克莫司清除率是男性的0.86倍。
7、 研究表明：CYP3A5*3/*3型的患者的他克莫司的浓度/剂量比值是*1/*1型和*1/*3型患者的2.2～4.3倍。
8、 研究发现：（1）使用0.15mg/kg/d 的起始剂量，而后根据血药浓度测定结果调整剂量， CYP3A5*1/*1型和
*1/*3型患者的他克莫司血药浓度在术后1周时远远低于目标浓度(5.9ng/ml 与 10ng/ml)，仅仅有23％的*1/*1型和*1/*3型患者血药浓度达到8ng/ml ，大多数的患者达不到目标浓度，具有更大的发生急性排斥的可能。
（2）与之对应的是，在术后1周，有20％的*3/*3型患者血药浓度高于20 ng/ml ，这部分患者发生他克莫司副作用，例如中枢神经系统症状、移植后糖尿病（PTDM ）以及肾脏毒性等的可能性大大增加。
9、 肝移植患者，供体基因型CYP3A5*3/*3的C/D （剂量调整浓度），为*1/*3和*1/*1的1.3～2倍。
而受者自
身的基因型，CYP3A5*3/*3的C/D （剂量调整浓度），仅为*1/*3和*1/*1的1.1～1.4倍。
但以供者的基因型影响为主，受者基因型影响很微弱[PMID: 23873120]。
10、
因此，建议对于肝移植患者：
注：（1）说明书用法为：对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg ，分两次口服，术后6小时开始用药。
（2）女性患者，减少10%剂量。
11、
建议对于
注：（1）说明书用法为：对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg ，分两次口服，术后
24小时内开始用药。
（2）女性患者，减少10%剂量。
12、根据美国匹兹堡推荐的器官移植后，他克莫司血药浓度（谷浓度）标准：移植后一个月内：10~15ng/ml；
1至3个月：7~13ng/ml；3个月至1年：5~10ng/ml；1年以后：5 ng/ml。
由此，他克莫司剂量需要随时间相应调整。
根据经验值推算：
（1）对于CYP3A5*3/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。
（2）对于CYP3A5*1/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少8%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。
（3）对于CYP3A5*1/*1基因型者，从初始剂量起，可以参照CYP3A5*1/*3，降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。
12、上述用药建议，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。
影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合
临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。