TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗-完整版本
肝癌术后辅助经动脉化疗栓塞(A-TACE)的研究进展
肝癌术后辅助经动脉化疗栓塞(A-TACE)的研究进展杨正强，符艳，邱斌，李肖(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院介入治疗科，北京100021)中国国家癌症中心统计数据显示，2015年中国死于癌症的人数达到281万人，平均每天7500人死于癌症，其中3/4的患者死于肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌这5种恶性肿瘤'在此 项研究报告中，肝癌全年的发病人数达46.6万,死亡人数达42. 2万%年发病人数与年死亡人数越接近，说明此种肿瘤的治疗越困难。
可以用一个简单的公式来计算，具体数据参考2015年国家癌症中心统计资料'1(% (年发病人数-年死亡人数)/年发病 出一 分数， 分数由高到低排列，可以发现上述五种常见恶性肿瘤的排列顺序是：结直肠癌(49.2%),胃癌(26.7%)，食道癌(21.5%)，支气管肺癌(16. 8% )及肝癌(9.4%)。
由此可得出，肝癌是这5种恶性肿瘤中最难治疗的，也可以说肝癌的防治还有很大的改进空间；这一观点和临床实际也是相符的。
肝癌人群的防治成效，关键在于早诊早治；早期发现能够为患者获得根治的机会。
目前 肝癌根治的方 治性切除或者肝移植。
Mrzteiro '2(早在1996年提出肝癌患者行移植术的筛选标准，也就是为大家所熟悉的米兰标准(milian criteriai):单个病灶最大径不超过5cm ，或者不超过3个病灶，每个病灶最大径不超过3cm ； 无大体可见的血管侵犯，无肝外转移。
也衍生出早期肝癌根治性切除的适应证。
此后，米兰标准也受到很多挑战，最主要的 原因是中所用的是“大体可见的血管侵犯 (macrovvsculas invvsion ， macro VI )''，而 实际 上，影响肝癌患者肝移植疗效的除了 macroVI ，还杨正强，主任医师医学博士中国医学科学院肿瘤医院介入治疗科有一个关键因素就是肿瘤的微血管侵犯(micmvvs- culas invvsion ， MVI )'3( % 目前，MVI 已经被公认为肝癌外科治疗术后，一个经过验证的、有力的早期复发和不良预后的独立预测指标'4(。
TACE_术治疗的原发性肝癌患者血清IL-33_水平变化及其对发热的鉴别意义探讨
∗基金项目:广西壮族自治区卫健委科研项目(编号: Z20210221)作者单位:537132广西壮族自治区贵港市第二人民医院肿瘤科(莫春明,韦惠章);普通外科(罗江伟);广西医科大学附属肿瘤医院介入科(黄德佳)第一作者:莫春明,男,47岁,大学本科,副主任医师㊂E-mail: ggmo5668@ ㊃肝癌㊃TACE术治疗的原发性肝癌患者血清IL-33水平变化及其对发热的鉴别意义探讨∗莫春明,黄德佳,韦惠章,罗江伟㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨血清白细胞介素-33(IL-33)预测经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)术后发热的原发性肝癌(PLC)患者细菌感染的价值㊂方法㊀2020年4月~2022年4月我院收治的PLC患者150例,均接受TACE治疗,术后发热㊂采用标本培养和影像学检查,综合判断细菌感染㊂采用ELISA法检测血清IL-33水平,常规检测降钙素原(PCT)㊂应用SPSS统计学软件绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),判断血清IL-33和PCT水平预测PLC 患者细菌感染的效能㊂结果㊀在本组PLC患者中,TACE术后发生细菌感染者50例(33.3%);细菌感染组基线糖尿病合并率㊁肿瘤TNMⅢ期㊁肿瘤大于5cm和肿瘤多发占比显著高于非细菌感染组(P<0.05);细菌感染患者血清PCT和IL-33水平分别为(14.91ʃ3.23)ng/mL和(42.2ʃ8.5)pg/mL,显著高于非细菌感染患者ʌ分别为(0.06ʃ0.01)pg/mL和(13.4ʃ4.9)pg/mL,P<0.05ɔ;以血清PCT㊁IL-33水平和两者联合诊断细菌感染的AUC分别为0.869(95%CI=0.804~0.898,P<0.001)㊁0.786(95%CI=0.712~0.849,P<0.001)和0.895(95%CI=0.855~0.912,P<0.001),以联合诊断效能最优,其敏感度为0.770,特异度为0.930㊂结论㊀监测血清IL-33和PCT水平可帮助诊断TACE术后发热的PLC患者细菌感染,值得开展扩大验证研究㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性肝癌;经导管肝动脉化疗栓塞术;细菌感染;白介素-33;降钙素原;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.030㊀㊀Predictive efficacy of serum IL-33and procalcitonin levels for bacterial infection in primary liver cancer patients with fever after TACE㊀Mo Chunming,Huang Dejia,Wei Huizhang,et al.Department of Oncology,Second People's Hospital, Guigang537132,Guangxi Zhuang Autonomous Region,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The purpose of this study was to explore the predictive efficacy of serum interleukin-33(IL-33) and procalcitonin(PCT)levels for bacterial infection in primary liver cancer(PLC)patients with fever after transcatheter arterial chemoembolization(TACE).Methods㊀A total of150patients with PLC were enrolled in our hospital between April2020and April2022,and all patients underwent TACE.The bacterial infection was diagnosed based on blood routine,serology,imaging and bacterial characterization.Serum IL-33level was detected by ELISA.The receiver operating characteristic(ROC)curves were drawn by SPSS statistical software and the diagnostic performance was analyzed by the area under the ROC curve(AUC).Results ㊀Out of the150patients with PLC,the bacterial infection was diagnosed in50cases(33.3%)after TACE;the incidence of diabetes,tumor in TNMⅢstage,the diameters of tumor greater than5cm and the multiple tumors in patients with bacterial infection were much higher than in patients without(P<0.05);serum PCT and IL-33levels in patients with bacterial infection were(14.91ʃ3.23)ng/mL and(42.2ʃ8.5)pg/mL,significantly higher than[(0.06ʃ0.01)pg/mL and(13.4ʃ4.9)pg/mL, respectively,P<0.05]in patients without;the AUCs were0.869(95%CI=0.804-0.898,P<0.001),0.786(95%CI=0.712-0.849,P<0.001)and0.895(95%CI=0.855-0.912,P<0.001)when serum PCT,IL-33levels and combination of the two parameters were applied to predict bacterial infection in PLC patients with fever after TACE,suggesting the combination superior to serum PCT or IL-33alone(Z=1.784,P=0.074)as the combination having the sensitivity of0.770and the specificity of0.930.Conclusion㊀The increased serum IL-33and PCT levels mighthint the bacterial infection in PLC patients with fever afterTACE,and warrants further clinical investigation.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatoma;Transcatheter arterialchemoembolization;Bacterial infection;Interleukin-33;Procalcitonin;Diagnosis㊀㊀近年来,原发性肝癌(PLC)发病率在全球范围内有增加趋势,在疾病进展到中晚期才有临床表现,而诊断时多数患者已无法进行外科手术治疗,只能采用非手术方法治疗[1]㊂经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是非手术治疗PLC的首选方法,但部分患者在TACE治疗后效果未达到预期㊂因此,尽早对TACE治疗效果进行评估,及时调整治疗方案,提高治疗效果具有重要的临床意义㊂TACE为微创术,但在临床工作中也会发现一部分患者出现栓塞后综合征(post-embo-lization syndrome,PES),出现发热㊁恶心㊁疼痛等症状[2,3]㊂PLC患者多伴有乙型肝炎病史,且存在凝血功能障碍㊁肝功能异常等,在TACE术后极易出现感染性并发症㊂因此,为了正确应对TACE术后发热,临床医师需分辨感染与非感染因素,并给予适当的处理㊂因此,及早明确TACE术后PLC患者发热的具体原因,对提高TACE治疗效果㊁降低抗菌药物滥用具有重要的临床意义㊂白介素-33(interleukin-33,IL-33)是一种前炎症细胞因子,主要以前体蛋白的形式存在于多种细胞核内[4]㊂既往研究[5]报道, IL-33与多种细菌感染性疾病存在一定的关联㊂本研究检测了TACE术后发热的PLC患者血清IL-33水平,以探讨其诊断细菌感染的价值,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2020年4月~2022年4月我院诊治的PLC患者150例,符合‘原发性肝癌诊疗规范(2017年版)“[6]的诊断标准,纳入患者均接受TACE 术治疗并出现发热症状㊂排除标准:合并其他恶性肿瘤;肝癌远处转移或多发肝内转移;存在严重的心脑血管疾病;存在血液系统疾病;存在自身免疫性疾病㊂本研究通过我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书㊂1.2TACE治疗方法㊀患者取仰卧位,消毒铺巾后,在股动脉穿刺点注射利多卡因行局部麻醉,先行股动脉穿刺,置入导管于腹腔干㊁造影,观察肝内肿瘤位置㊁大小㊁数目和供血等㊂将导管插至肝总动脉近端,置入微导管和微导丝,将微导管插至肿瘤供血动脉内,造影确定㊂缓慢注射奥沙利铂等化疗药物和超液化碘油10~20mL,行肝动脉栓塞化疗,直至所有供血动脉被栓塞完毕㊂再次造影,不见肿瘤染色,结束手术,拔除导管㊂在腹股沟处加压包扎㊂间隔3~4周,再次行TACE治疗,每例治疗2~4次㊂1.3感染诊断㊀经痰液㊁尿液㊁血液或体液送培养和细菌鉴定㊁血清检测和影像学检查,综合判断细菌感染[7]㊂1.4血清IL-33水平检测㊀采用ELISA法检测(英国Abcam公司)㊂1.5资料收集㊀根据本研究目的,检索医院电子病历系统,收集患者基本临床资料,包括年龄㊁性别㊁合并症㊁HBV感染㊁酒精肝㊁肿瘤相关资料(包括肝功能Child-Pugh分级㊁腹水㊁TNM分期㊁肿瘤大小㊁肿瘤数量)和发热当日实验室检查资料[包括WBC计数㊁C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)㊁降钙素原(pro-calcitonin,PCT)㊁IL-33]㊂1.6统计学方法㊀应用R4.1.2软件进行统计学分析㊂应用Shapiro-Wilk先对计量资料进行正态性检验,判断是否服从正态分布㊂对符合正态分布者,以(xʃs)表示,采用t检验㊂计数资料以%表示,采用x2检验或Fishers确切概率计算㊂应用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)评估血清IL-33预测TACE术后发热患者细菌感染的效能,根据指标曲线下面积(area under the curve,AUC),获得指标评估的截断点,从而得到可预测细菌感染灵敏度和特异度较高的指标,采用Delong Test函数比较ROC曲线之间AUC㊂所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1细菌感染与非细菌感染的PLC患者基线资料比较㊀在TACE术后发热的患者中,细菌感染组合并糖尿病比率显著高于非细菌感染组(P<0.05,表1)㊂2.2细菌感染与非细菌感染的PLC患者基线肝功能和肿瘤指标比较㊀细菌感染组肿瘤TNMⅢ期㊁肿瘤大于5cm和肿瘤多发占比显著高于非细菌感染组(P<0.05,表2)㊂2.3细菌感染与非细菌感染的PLC患者实验室指标比较㊀细菌感染组外周血白细胞计数㊁血清CRP㊁PCT和IL-33水平显著高于非细菌感染组(P< 0.05,表3)㊂表1㊀细菌感染与非细菌感染的PLC发热患者基线资料(%,xʃs)比较例数男性年龄(岁)糖尿病高血压HBV感染酒精肝病非细菌感染1007056.6ʃ10.911(11.0)18(18.0)64(64.0)16(16.0)细菌感染504057.9ʃ9.313(26.0)①7(14.0)37(74.0)10(20.0)㊀㊀与非细菌感染组比,①P<0.05表2㊀细菌感染与非细菌感染的PLC患者肝功能和肿瘤指标(%)比较例数Child-Pugh分级A级B级TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期肿瘤大小(cm)<5ȡ5肿瘤数量单发多发非细菌感染10057(57.0)43(43.0)18(18.0)44(44.0)38(38.0)44(44.0)56(56.0)41(41.0)59(59.0)细菌感染5027(54.0)23(46.0)5(10.0)10(20.0)35(70.0)①10(20.0)43(86.0)①9(18.0)41(82.0)①㊀㊀与非细菌感染组比,①P<0.052.4血清IL-33和PCT对TACE术后发热的PLC患者细菌感染的诊断价值㊀以血清IL-33和PCT水平联合预测细菌感染的效能显著优于两指标单独预测(P<0.05,表4㊁图1)㊂表3㊀细菌感染与非细菌感染PLC患者实验室指标(xʃs)比较例数WBC计数(ˑ109/L)CRP(mg/mL)PCT(ng/mL)IL-33(pg/mL)非细菌感染100 5.4ʃ1.916.3ʃ7.30.06ʃ0.0113.4ʃ4.9细菌感染5011.0ʃ2.5①77.5ʃ16.2①14.91ʃ3.23①42.2ʃ8.5①㊀㊀与非细菌感染组比,①P<0.05表4㊀血清IL-33和PCT对PLC患者细菌感染的预测价值截断点AUC95%CI敏感度特异度P值IL-3330.7pg/mL0.7860.712~0.8490.7400.750<0.001 PCT10.6ng/mL0.8690.804~0.8980.9000.660<0.001联合-0.8950.855~0.9120.7700.930<0.001图1㊀血清IL-33和PCT诊断PLC患者细菌感染的ROC分析3㊀讨论全球PLC发病率呈增长趋势,在恶性肿瘤死亡风险排名中居第三位㊂肝细胞癌(HCC)其PLC的80%,严重威胁人类的生命健康[8]㊂PLC起病隐匿,早期缺乏典型症状㊂当临床症状明显时,大多病情已进入中㊁晚期㊂TACE属于一种微创介入化疗手段,已在临床应用了近30年,成为有效治疗PLC的姑息性疗法之一㊂对于失去手术机会的肝癌患者,该方法是首选疗法[9,10]㊂然而,TACE术后有众多的不良反应,如发热㊁恶心㊁呕吐㊁腹痛㊁肝肾功能损害㊁骨髓抑制等,这些不良反应不仅会影响治疗效果,治疗过程还会给患者带来痛苦,有一些患者因为惧怕治疗带来的副反应而放弃治疗㊂因此,如何既发挥TACE术的治疗优势,同时防治该治疗手段引起的副作用,是决定肝癌患者抗癌治疗效果及生存质量的关键㊂发热是TACE术后常见的不良反应,临床医师通常会选择抗菌药物进行预防性抗感染,但引起TACE术后发热的因素较多㊂若非细菌感染患者应用抗菌药物可能出现药物滥用情况㊂在TACE术后发热发生率为49%~100%[11]㊂有研究[12]认为, TACE术后发热的可能原因是由于肿瘤和正常肝细胞实质性坏死导致的㊂此外,TACE术后肿瘤细胞溶解和坏死可能导致炎症细胞因子释放和全身性应激反应㊁侵入性操作和化疗药物的副作用不可避免地影响患者的体内环境和免疫功能的平衡,均可能导致TACE术后发热[13]㊂既往研究关于TACE术后PLC患者发生细菌感染的报道不尽相同㊂有报道,在TACE术后感染的发生率为2.2%[14]㊂有观察发现21.4%PLC患者在TACE术后48h出现发热症状,其中11.9%发热患者经病原学检查确诊为细菌感染[15]㊂一般认为,高龄㊁住院时间较长㊁腹水和血清白蛋白较低是TACE术后PLC患者发生医院感染的独立危险因素[16]㊂本组患者感染发生率比较高㊂控制感染危险因素能够减少PLC患者TACE术后细菌感染的发生,避免抗菌药物的滥用㊂因此,早期诊断PLC患者TACE术后发热的原因,对提高TACE 治疗效果及防止抗菌药物的滥用具有重要的临床意义㊂本组细菌感染与非细菌感染的PLC患者性别㊁年龄㊁HBV感染㊁酒精性肝病㊁Child-Pugh分级比较,差异无统计学意义,而合并糖尿病㊁TNM分期㊁肿瘤大小和肿瘤数量有显著差异㊂外周血WBC计数㊁血清CRP和PCT水平是临床常用的判定细菌感染的指标,但是影响因素较多,个体差异大,影响了对感染性疾病诊断的特异度和灵敏度判断,故需结合临床表现及其他实验室指标综合判断㊂IL-33是由人源基因IL33编码的蛋白,是IL-1家族成员,能有效驱动辅助因子Th2的启动㊂IL-33信号通路诱导下游炎症和抗炎基因转录,从而导致充分的免疫应答[17,18]㊂血清IL-33水平对胃癌根治术后感染具有良好的预测效能[19]㊂呼吸道合胞病毒感染小鼠血清IL-33水平明显升高[20]㊂本研究结合上述报道,结果提示TACE术后发热的PLC患者血清IL-33水平变化可能与细菌感染的发生密切相关,可作为预测患者细菌感染的有效辅助指标㊂肝癌引起的发热多是因为肿瘤组织内非感染性炎症或肿瘤坏死而释放的致热源引起的,但同时肿瘤患者抵抗力低下,容易发生感染,这时出现的发热是感染性的,因此明确患者发热原因有助于控制TACE术后抗菌药物的滥用㊂本研究经ROC曲线分析发现,联合血清IL-33和PCT水平预测TACE术后发热的PLC患者细菌感染的效能较高,有一定的临床应用价值㊂既往研究[21,22]报道,血清IL-33信号通路可能在炎症疾病发生过程中发挥重要作用,且与脑性疟疾患者病情发展有一定的关联㊂本研究结果支持上述观点㊂今后,可扩大临床试验,探讨应用这些指标诊断细菌感染的准确性,为更好地预防和治疗TACE术后细菌感染提供更科学合理的依据㊂综上所述,血清IL-33水平升高可以预测TACE术后发热的PLC患者细菌感染,具有较高的诊断价值㊂本研究细菌感染率较高,可能与选择的患者合并糖尿病多和肿瘤晚期等因素有关㊂ʌ参考文献ɔ[1]Liu CY,Chen KF,Chen PJ.Treatment ofliver cancer.Cold SpringHarb Perspect Med,2015,5(9):21535.[2]Arslan M,Degirmencioglu S.Risk factors for postembolization syn-drome after 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肝癌的TACE治疗治疗
通过CT、MRI、超声等影像学检查，了解患者的肿瘤大小、数目、位置等信 息，以及是否有肝外转移等。
根据病理学检查评估肿瘤情况
通过肝穿刺活检等方法获取病理学检查结果，了解肿瘤的分化程度、病理类 型等信息，对于确定治疗方案和预后评估具有重要意义。
03
TACE治疗的过程
手术前准备
规范操作
定期复查
规范进行TACE操作，包括准确栓塞肿瘤供 血血管、合理使用栓塞剂等，可以提高治疗 效果。
患者进行TACE治疗后需要定期进行复查， 以便及时发现复发和转移病灶，尽早进行再 次治疗。
06
TACE治疗的适用范围及注意事项
TACE治疗的适用范围
肝功能储备较好，Child-Pugh分级为A或B级的肝癌 患者。
肝癌的TACE治疗
xx年xx月xx日
目 录
• TACE治疗介绍 • TACE治疗前的评估 • TACE治疗的过程 • TACE治疗的并发症及防治方法 • TACE治疗的效果及影响因素 • TACE治疗的适用范围及注意事项
01
TACE治疗介绍
TACE治疗的定义
TACE治疗
肝动脉化疗栓塞术，是将化疗药物和栓塞剂通过导管直接注 入到肝癌的供血动脉，对肿瘤进行局部化疗和栓塞，从而杀 死肿瘤细胞和阻断肿瘤血供的治疗方法。
肾功能衰竭是TACE治疗的严重并发症，应注意观察尿常规和肾功能变化，及时采取相应 措施，如给予透析治疗等。
05
TACE治疗的效果及影响因素
TACE治疗的效果
01
缓解肝癌肿瘤负荷
通过栓塞肿瘤供血血管，TACE治疗可以有效地减少肝癌的肿瘤负荷，
缓解患者的症状。
02
延长生存期
肝癌TACE治疗及护理治疗
治疗后的观察与处理
术后监测
并发症处理
术后需密切观察患者的生命体征，如血压、 心率、呼吸等，以及穿刺部位的出血情况。
TACE治疗后可能出现一些并发症，如发热 、恶心呕吐、肝区疼痛等，需根据具体情况 进行处理。
后续治疗
康复指导
根据患者的具体情况，可能需要进行多次 TACE治疗，以达到最佳的治疗效果。
对患者进行必要的康复指导，包括饮食指导 、运动指导等，以促进患者的康复。
联合治疗手段
TACE可以联合其他治疗手段，如放疗、化疗、免疫治疗 等，提高肝癌的治疗效果，减少复发率。
开发新型栓塞剂
开发新型栓塞剂可以更好地栓塞肿瘤血管，减少副作用 ，提高患者的生存质量。
TACE护理领域的创新和发展
个性化护理方案的制定
根据患者的具体情况，制定个性化的护理方案，可以更好地满 足患者的需求，提高护理效果。
TACE治疗与护理治疗的关系
TACE治疗后的护理
TACE治疗后需密切观察患者的生命体征、肝功能、血常规等 指标；注意饮食调理，多吃蔬菜、水果等易消化的食物；保 持良好的心态，积极配合护理治疗。
TACE治疗与护理的结合
通过科学合理的护理，可以减轻TACE治疗对患者的不良反应 ，提高患者的舒适度和治疗效果；同时，良好的护理也可以 预防和治疗TACE治疗后可能出现的并发症，如感染、出血等 。
02
TACE治疗实施过程
治疗前准备
明确病情
医生需详细了解患者的病情，包括肝癌的类型、分期、患者的身体状况等，以制定合适的 治疗方案。
术前评估
进行必要的术前评估，包括心、肝、肺、肾等重要脏器的功能评估，以及患者的营养状况 评估。
术前准备
包括对患者进行必要的术前宣教，向患者解释治疗过程及可能的风险，并签署知情同意书 。同时，进行必要的术前检查，如心电图、血常规、肝肾功能检查等。
肝癌TACE治疗与术后保肝抗病毒治疗临床意义
肝癌TACE治疗与术后保肝抗病毒治疗临床意义李学达;曹贵文;崔新江;宁厚法;张云峰【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2011(017)005【摘要】目的探讨肝细胞肝癌TACE治疗与术后保肝抗病毒治疗的临床意义.方法70例肝细胞肝癌患者随机分为两组,对照组给予常规TACE治疗,治疗组在对照组基础上给予长期、持续保肝抗病毒治疗,比较两组HBV-DNA载量、复发与转移率、生存时间.结果术后血清HBV-DNA载量对照组持续高水平,治疗组明显降低,术后2周两组血清HBV-DNA载量有显著差异性(P<0.05);对照组与治疗组术后复发与转移率分别为85.7%、35.9%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组较对照组可明显延长病人生存时间(P<0.05).结论 TACE联合保肝抗病毒治疗肝细胞肝癌可有效降低HBV-DNA载量与肿瘤复发与转移率,延长患者生存时间,具有较好的临床效果.【总页数】3页(P41-43)【作者】李学达;曹贵文;崔新江;宁厚法;张云峰【作者单位】山东,261041,潍坊医学院附属医院介入肿瘤科;山东,261041,潍坊医学院附属医院介入肿瘤科;山东,261041,潍坊医学院附属医院介入肿瘤科;山东,261041,潍坊医学院附属医院介入肿瘤科;山东,261041,潍坊医学院附属医院介入肿瘤科【正文语种】中文【相关文献】1.多烯磷脂酰胆碱在原发性肝癌TACE术后保肝作用的研究 [J], 赵亚娟2.乙型肝炎相关性肝癌术后抗病毒治疗的临床意义 [J], 胡志超;金浩生;林叶;简志祥3.行肝动脉化疗栓塞术后 HBV DNA 阴性乙肝相关性肝癌患者抗病毒治疗的临床意义 [J], 李太平4.拉米夫定抗病毒治疗对TACE治疗原发性肝癌疗效的影响 [J], 张翠芳;罗鹏程;吴勇波5.抗病毒治疗对HBV DNA阴性的乙肝相关肝癌行TACE术后HBV再激活的预防及对预后影响 [J], 杨阳;杨龙;魏燕;蒋雪花;陈志勇;陈坚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期肝癌77例临床疗效分析
肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期肝癌77例临床疗效分析郭曦;王家平;黄明;姜华;孔鹏;孙寅【期刊名称】《昆明医科大学学报》【年(卷),期】2012(033)007【摘要】Objective To investigate the effect of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) on Mid-advanced primary liver carcinoma (PLC). Method 77 patients suffered from mid-advanced suffered were treated with TACE, and the clinical effect was investigated and evaluated. Results 89cases were performed with Hepatic artery intubation successfully, and 77 cases were treated with TACE. (2.7 ±1.8) times/case were performed successfully in the 77 cases. The efficiency, some efficiency and inefficiency were 40.3% (31/77) , 48.1% (37/77) and 11.6% , respectively. Other 12 cases were performed only with hepatic arterial infusion chemotherapy, and the efficiency, some efficiency and inefficiency werel6.7% (2/12) , 25.0% (3/12) and 58.3% , respectively. Patients were followed upfor 22.3 months, and the patients' survival rate in less than 6 months, 6-12 months, 13-18 months and longer than 18 months were 64% (57/89), 18.0% (16/89) 11.2% (10/89) and 6.7% (6/89). No severe complications werefound in the 77 cases. Conclusion Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is reliable and feasible in treating mid-advanced primary liver carcinoma (PLC), and TACE maybe bring morebenefits to patients suffered from mid-advanced primary liver carcinoma.%目的分析TACE中晚期肝癌的临床疗效.方法采用肝叶或肝段动脉插管化疗加栓塞(TACE)治疗77例中晚期肝癌并分析临床效果.结果行TACE 77例,平均栓塞(2.7±1.8)次/人,其显效率、部分显效率和无效率分别为40.3％ (31/77)、48.1％(37/77)和11.6％.单行化疗灌注12例,平均灌注(1.8±1.1)次/人,显效率、部分显效率和无效率分别为:16.7％ (2/12)、25.0％ (3/12)和58.3％.随访22.3个月,小于6个月生存率为64％ (57/89),6～ 12个月生存率为18.0％ (16/89)、13～18个月生存率为11.2％ (10/89)、超过18个月生存率为6.7％ (6/89).全组无严重并发症.结论 TACE治疗中晚期肝癌安全可靠,其临床疗效优于单独行灌注者.因此在严格适应症的基础上,应尽量采用高选择性肝动脉灌注化疗加栓塞提高中晚期肝癌治疗效果.【总页数】3页(P97-99)【作者】郭曦;王家平;黄明;姜华;孔鹏;孙寅【作者单位】昆明医科大学第二附属医院肝胆外科,云南昆明650101;昆明医科大学第二附属医院放射介入科,云南昆明650101;;昆明医科大学第二附属医院放射介入科,云南昆明650101;昆明医科大学第二附属医院放射介入科,云南昆明650101;昆明医科大学第二附属医院放射介入科,云南昆明650101【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.微波消融联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中晚期巨块型肝癌的疗效观察 [J], 闫辉;赵仲喻2.甲磺酸阿帕替尼联合callispheres载药微球-肝动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)治疗中晚期肝细胞癌的临床疗效分析 [J], 谢青云;雷泽华;高峰畏;蒋康怡;刘宇3.中晚期肝癌患者行榄香烯联合肝动脉化疗栓塞术(TACE)介入治疗的近远期疗效分析 [J], 周珏伊;叶冠雄;徐益元4.温化方联合经肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌患者的临床疗效分析 [J], 陈肖肖;王珠;林斯锋5.肝癌切除术联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌疗效观察 [J], 王政强;韩锋博因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
TACE后残存肝癌组织中VEGF及MVD表达变化及意义
取 ２ １
例一期手术切除 的原发性肝细胞癌手术切除标 本为对照组 ，９例 Ｔ Ｃ １ Ａ Ｅ后二期切 除的原发性肝 细胞 癌手术切 除标 本为观察组 。采用免疫组化法测算两组 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ阳性表达率与 ＭＶ Ｄ值。结果 对照组 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ阳性表达率为３ ．％ ， ８１ Ｔ Ｃ ＡＥ ＭＶ Ｄ值为 （０ ９４ ５ ３ 条／ Ｐ 均 明显低于观察组 的 ７ ．％ 和 （７ ． ６ ． ）条／ ， ９ ． ４ ． ） Ｈ ， － ８９ １１６± ８ １ 耶 Ｐ均 ＜ ． １ ０ Ｏ 。结论
（ ００ ）表 明 Ｔ Ｃ Ｐ＜ ． １ ， Ａ Ｅ可 增 加 Ｈ Ｃ 组 织 血 管 生 Ｃ
１３ 统计 学方法 采 用 ＳＳ ５ ０统 计 软件 。ＭＶ ． ＰＳ１． Ｄ 用 ± 表示 ， 问 比较采 用 ￡ ｓ 组 检验 ；Ｅ Ｆ阳性 表达 ＶＧ 率 比较 采用 ｘ 检验 。Ｐ≤００ ．５为差 异有 统计 学 意
预后 的重 要标 准 之一 】 而 在 肿 瘤 血 管 生 成 过 程 。
１１ 临床资料 ．
选择 ２Ｏ Ｏ９年 １ 一 ００ ６ 月 ２１ 年 月行
原发性 Ｈ Ｃ一 期 手术 切 除的 ２ Ｃ １例患者 的手 术切 除 标本为 对 照 组 ， 中男 １ 、 ８例 ， 龄 ４ 其 ３例 女 年 ８—６ ７
肝 细 胞 癌 （ Ｃ） 术 前 行 肝 动 脉 栓 塞 化 疗 ＨＣ 手 （Ａ Ｅ 能否增 加术 后 复发 及转 移 的几 率 尚有较 大 ＴＣ ） 的争议 ¨ Ｊ Ｅ Ｆ是最 强 的促 血管 生成 因子 ， 血 。Ｖ Ｇ 微
管密度 （ Ｖ 是 衡 量 肿瘤 血 管 生 成程 度 的量化 指 Ｍ Ｄ） 标 Ｊ 。本 研 究 观 察 了 Ｔ Ｃ Ａ Ｅ后 残 存 肝 癌 组 织 中 ＶＧ Ｅ Ｆ与 Ｍ Ｄ 的表达 变化 。现报告 如下 。 Ｖ １ 资料 与方法
TACE联合分子靶向治疗临床应用概要
Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037
靶向治疗联合TACE应关注的其他问题
肝功能损害
高血压的监测与处理 监测！
基线血压监测 - 关注隐性高血压
全部患者治疗的前6周每周进行血压监测
对有高血压病史的患者，每天自行监测血压
Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037
高血压的监测与处理 治疗
1. 2.
Robert C et al. Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):491 D. T. Alexandrescu, et al. Clin Exp Dermatol. 2006 Oct 11
手足皮肤反应分级
不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑
1级
• 无疼痛
• 无功能缺失
安慰剂组 (N=302) 24 (8%) 51 (17%) 33 (11%)
(N = 297) 9 (3%) 47 (16%) 30 (10%)
关于胆红素升高
SHARP: 根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率
基线胆红素 <1.5× ULN NCI-CTCAE术语 所有级别高胆红素血症 ¾级高胆红素血症 AST 所有级别肝功能异常* ¾级肝功能异常† 其他肝胆疾病 安慰剂 n=272 9% 6% 7% 7% 3% 9% 索拉非尼 n=266 6% 4% 3% 9% 3% 8%
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肿瘤与微环境网络
•肿瘤增殖——微环境平衡失调（免疫细胞、抑癌基因的失活等） •转移——癌细胞释放若干因子（信号），激活含VEGFR1的造血
干细胞(HPCs)，释放出VEGF等因子使HPCs先于癌细胞到达靶 器官，营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境 • 扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间相互作用，可能与器官 本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关
• bFGF作为重要的促血管生成因子, 协同VEGF促进血管生成
0.56 0.40
0.74
N=32
bFGF （ng/mL)
对照组
TACE后3天
TACE后2周
张建峰等.现代生物医学进展.2008:8(11):2044-46.
TACE术后
反复TACE——肝纤维化程度加重
Ug/ml
不肝 同纤 时维 间化 的四 测项 定指 （标
胞和炎症细胞、免疫细胞等 • 细胞外基质——各种蛋白、酶、细胞因子（如EGF
、VEGF、FGF、TGF等） • 其他化学分子
协同作用导致肿瘤增殖、侵袭、转移
Hede K. Environmental protection: studies highlight importance of tumor microenvironment. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(15): 1120-1121
% %
肝硬化CT分级（%）
50.0
患
42.9
者
比
33.9
35.7
列
（
）
16.1
17.9
0 无肝硬化
Ⅰ级
Ⅱ级
0 Ⅲ级
3.5 0 Ⅳ级
肝功能Child-Pugh 分级（%）
92.9
患 者
71.4
比
列
（
）
25.0
7.1 3.6
0
A级
B级
C级
多次TACE≥8次，观察患者首次TACE前，最后一次TACE后1-2个月的肝硬化形态分级、肝功能 Child –Pugh分级；N=56; P< 0.001
肿瘤发生、发展、转移的整个过程中信号传导起着关键作用
VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature, 2005, 438(7069): 820-827
Bone marrow cells in the 'pre-metastatic niche': within bone and beyond. Cancer Metastasis Rev, 2006, 25(4): 521-529
P ＜0.05 N=8
18.24
11.83
N=8 10.28
单纯手术组
TACE组
单纯手术组
TACE组
PI （%） SPF （%）
肖恩华等. 临床放射学杂志.2001;20:624-27.
肿瘤组织缺氧： HIF-1α 水平升高
TACE栓塞 部分微血管
导致
病灶局部急性 缺血、缺氧
诱导
HIF-1α 表达与释放
肝细胞癌微环境中的信号传导
KIT/Flt-3/ RET
Raf
MEK
Ras
细胞凋亡
ERK
细胞核
EGF PDGF
VEGF 增殖 存活
肿瘤细胞
Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
旁分泌刺激 PDGF-β
VEGF
PDGFR-β 细胞凋亡
Ras Raf MEK ERK
血管生成：VEGF阳性表达，MVD值增高
• 与VEGF阴性表达患者相比，VEGF阳性患者的微血管密度 （MVD）升高
55.78
P ＜0.01 N=63
30.00
MVD
VEGF阴性组
VEGF阳性组
Wang B, et al. Acta Radiol.2008;49(5):523-9.
TACE后：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）升高
128.42
P ＜0.05 N=40
87.41
血清VEGF （pg/ml）
TACE前
TACE后
丁罡等.实用癌症杂志.2010;25(5):464-66.
TACE后VEGF升高，肿瘤血管迅速增长
TACE治疗 肿瘤缺氧 释放HIF-1α因子 引起VEGF升高 残余肿瘤血管迅速增长
Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.
*
**
N=20 *P<0.05,与TACE术前比较
** P<0.01，与TACE术前比较
*
**
** *
）
*
**
TACE术前
TACE间隔：1个月
第1次TACE 术后1个月
第2次TACE 术后1个月
第3次TACE 术后1个月
孔健等.中华肝胆外科杂志.2002;8(7):414-17.
反复TACE——更多肝功能损伤
TACE组 N=21
6.15000
单纯手术组 N=42
于继徐.中国医学影像技术.2003;19(9):1157-59.
细胞增殖：增殖指数（PI）、S期细胞比率(SPF)下降
• TACE对肿瘤细胞增殖活性有抑制作用，其影响因素：
– 化疗药物对DN19.03
TACE术后肝癌微环境的改变 与
分子靶向药物治疗
郑州大学第一附属医院 管生
目录
• 肝癌微环境简介 • TACE术后肝癌微环境的一些变化 • TACE联合靶向药物治疗HCC的理论依据 • 首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义
肝癌微环境
肝癌的微环境——复杂的综合系统 • 细胞——肿瘤实质细胞、TAF、HSC、肝窦内皮细
570.64
N=40
HIF-1α
154.94
198.62
术前1天
与对照组相比 P=0.000
术后1天
术后1周
与TACE术前1天比较 与TACE术前1天比较
P=0.000
P=0.027
贾中芝等.中国介入影像与治疗学.2010;7(2):117-20.
血管生成：VEGF水平升高
• TACE后肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致HIF1-α上调，继 而引起VEGF上调以及肿瘤血管生成增加
VEGFR-2
细胞核
Angiogenesis
内皮细胞或周细胞
肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？
肝癌TACE后局部微环境的变化！
细胞凋亡：凋亡指数（AI）升高
• TACE通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高， 促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡
82.6143
P ＜0.01
细胞凋亡指数数值