靶向制剂简介
靶向制剂
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
Hale Waihona Puke 靶向制剂适用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
（二）前体药物和药物大分子复合物
1.前体药物（prodrug）
是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 基本条件：
①使其转化的反应物或酶在靶部位才表现活性；
②前体药物能同药物的受体充分接近；
③酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能靶部位滞留，不漏入循环 系统产生毒副作用。
靶向性评价
1.相对摄取率re
re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
系利用药物载体，使药物被生理过程自
然吞噬而实现靶向的制剂。
乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
分类
按分布水平可分为三级。
一级指到达靶组织或靶器官，
二级指到达细胞，
三级指到达细胞内的特定部位。
按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
药剂学4 靶向制剂概述
(5)具有运转足够量药物能力，而且有一 定的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量 药物。
免疫磁性微球靶向原理示意图
二、栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞 物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。 栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作 用。
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes
Micro-
emulsions
Microspheres Nanoparticles
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避 免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体
脂质体（liposomes）
是将药物包封于
类脂质双分子层内
形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）
由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，
粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s
不同制剂同一组 织或器官比较
式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或
组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，
re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
新剂型靶向制剂
靶向制剂中华民众在与疾病的不断地斗争过程上发现了中药, 并且创造适当的剂型。
中药剂型在临床主治疾病中发挥了重要的作用。
只有把中药制成不同的剂型, 采用不同的给药途径, 接触或导入机体才能使中药发挥疗效。
中药剂型根据创制应用的历史年代不同可分为传统剂型和新剂型，传统剂型主要有有膏、丹、丸、散等。
近年来，由于临床的需要发展了胃内滞留型漂浮制剂、缓控释制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂以及微球、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂等一系列新剂型。
剂型的选择不仅是要贮藏、运输、携带、使用方便, 更重要的是依据疾病性质的不同和药物自身的理化、药物性能来确定。
靶向制剂是现在应用比较广泛的一种中药剂型。
靶向制剂又称靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称TODDS)，是一种借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
靶向给药的概念是由Ehrlich P于1906年提出的，而靶向制剂则诞生于20世纪70年代，早期靶向制剂主要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入,靶向制剂已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。
1984年日本成功研制出靶向制剂药物。
而我国于20世纪80年代开始靶向制剂的研究。
我国主要在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，在中药靶向系统研究方面，对汉防己素、乌头生物碱、喜树碱、莪术油、紫杉醇、斑蝥素等进行了较多研究，主要研究的靶向剂型是微球制剂和脂质体。
靶向制剂从药物到达的部位，可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的细胞；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
从靶向传递机理分类，大体可分为三类：被动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。
被动靶向制剂（passive targeting preparation)就是指自然靶向制剂。
靶向制剂专题知识讲座
疾病状态会变化病理组织旳pH
实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH消化道不同部位pH不同
pH敏感脂质体 具有pH敏感基团旳脂质制备而成，在低pH时脂肪酸羟基质子化引起六角向形成，造成膜融合而到达细胞内靶向和控制药物释放旳功能
Fan Y, Chen C, Huang Y, et al. Study of the pH-sensitive mechanism of tumor-targeting liposomes.[J]. Colloids & Surfaces B Biointerfaces, 2023, 151:19.
转变温度取决于磷脂
酰基侧链越长，T越高脂肪酸不饱和度增长，T越低磷脂纯度越高，T越窄
DPPC T=41摄氏度
不同百分比混合可制备具有不同相转变温度旳热面脂质体
DSPC T=55摄氏度
也可将碳酸氢铵包载于脂质体内水相，当温度高于40摄氏度时，碳酸氢铵分解生成氨气和二氧化碳使脂质双分子层破裂
Gao W, Hu C M, Fang R H, et al. Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery.[J]. Journal of Materials Chemistry B Materials for Biology & Medicine, 2023, 1(48):6569-6585.
targeted drug delivery system（TDDS）
第二十章 靶向制剂
靶向制剂
CONTENTS
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物经过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造旳给药系统.
《靶向制剂》课件
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
简述靶向制剂的概念
靶向制剂的概念定义靶向制剂是一种针对特定分子或细胞的药物，能够选择性地作用于疾病相关的靶点，以实现更好的治疗效果和减少副作用。
靶向制剂可以通过多种方式实现对特定靶点的选择性作用，包括结构上的相似性、生物学上的亲和性和药理学上的特异性。
重要性传统药物治疗通常是广谱的，即作用于多个分子或细胞靶点，因此可能会产生许多不良反应。
而靶向制剂具有更高的选择性和特异性，可以有效地减少对非靶标组织和生理过程的干扰，从而降低不良反应的发生率。
由于靶向制剂更精确地作用于疾病相关的靶点，因此其治疗效果更好，能够提高患者生活质量。
应用抗肿瘤药物抗肿瘤靶向制剂是目前临床上应用最广泛的一类靶向制剂。
它们通过与肿瘤细胞特异性表面分子结合，抑制肿瘤生长和扩散。
其中一些靶向制剂可以选择性地作用于癌细胞的增殖信号通路，如酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）和墨西哥湾螺旋菌素（Trastuzumab）等。
另外，还有一些靶向制剂可以直接作用于肿瘤细胞的表面受体，如EpCAM（表皮细胞黏附分子）和HER2（人类表皮生长因子受体2）。
免疫治疗药物免疫治疗药物是一类靶向免疫系统的药物，通过增强或抑制免疫系统的活性来治疗疾病。
这些药物可以选择性地作用于免疫细胞或其相关分子，以调节免疫应答。
抗CTLA-4抗体（例如伊皮利搭单抗）可以阻断T细胞上的CTLA-4分子，从而增强T细胞的活性，并加强对肿瘤细胞的杀伤作用。
另一个例子是PD-1抑制剂（例如帕博利珠单抗），它可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
心血管药物靶向制剂在心血管疾病治疗中也有广泛应用。
ACE抑制剂和ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）是一类常用的抗高血压药物，它们通过作用于血管紧张素系统，降低血压和减少心脏负荷。
钙通道阻滞剂也是一类常用的心血管靶向制剂，它们通过阻断细胞膜上的钙通道，减少细胞内钙离子浓度，从而扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量。
神经系统药物靶向制剂在神经系统疾病治疗中也有重要应用。
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向
靶向制剂的应用及发展方向摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。
此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。
关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。
随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。
靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。
由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。
所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。
1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。
靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。
1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。
靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。
靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。
靶向药药物机理、药物靶向层次及副作用处理
靶向药药物机理、药物靶向层次及副作用处理普通药物通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位,这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用根本原因。
什么是靶向药靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。
其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。
靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。
这就是相比较放化疗疗法的优势所在。
药物靶向机理靶向药物根据靶向机理的不同，药物靶向可分为主动靶向、被动靶向、物理靶向等几类：一、主动靶向主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过化学或物理方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。
二、被动靶向被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生自然的分布差异，从而实现靶向效应。
被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应：如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡；大于200nm 的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。
被动靶向中最广为人知的是EPR效应（Enhanced Permeability and Retention effect），其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁；而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。
这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果；除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。
三、物理靶向利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。
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靶向给药系统的简介
王洪药物制剂1班学号：20051186
摘要：现代医药市场是新产品、新技术研究开发实力的竞争。
新产品与新技术的创新是企业生存、发展的原动力。
在新世纪世界医药事业中，DDS的研究开发始终是领先于
其他研究方向的，主要表现在缓释给药、控释给药、微粒载体、粘膜给药、靶向给药系统的研究。
而靶向给药系统的研究却处于领先地位。
关键词：靶向，给药系统，发展，现状。
Abstract:Modern medicine is the market of new products, new technology research and development strength of the competition. New products and new technology enterprises to survive, the driving force for development. In the new century medicine in the world in the cause of DDS,and the DDS research and development has always been ahead of other research directions.But The targeted drug delivery system is a leader
Key words:target durg,DDS,products,The present situation
.
正文：1.靶向给药系统的概述。
1.1靶向给药系统的意义：在于提高药物疗效，降低副作用，提高药物的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性。
1.2靶向给药系统的过去：P aul Ehrlich很早就提出了“魔弹”理论，就是这个理论开启了近代靶向制剂研究的大门。
而靶向给药系统是第4代给药系统，却有着惊人的发展。
1.3靶向给药系统的定义：在机体的特定部位调控药物的释放与摄取，以延长药物的作用时间，或者使药物免受释放、防止在机体的某些部位产生副作用，将药物选择性的传递到机体的特定组织、器官和细胞群。
2.靶向给药系统在近代的研究进展。
2.1反向代谢药物设计：是较早的的靶向给药系统。
2.11软药：指一种先导化合物的活性电子等排-等电子类似物，在其完成治疗作用后。
以一种可预测及可控的方式失活。
主要运用在类固醇药物上，用于治疗炎症和与相关的眼部病症的药物。
2.12化学递送系统：将活性生物分子靶向到特定部位或器官。
在靶向给要系统中这是一种比较新型的给药系统。
已经在抗病毒药物，甾体化合物，多肽，拍金森的治疗药物的研究中。
2．2主动靶向性的脂质体：是2种新技术的结合。
脂质体是由人工制备，磷脂双分子定向排列而成的封闭囊状结构，作为药物传递载体的优势很明显。
脂质体本身就具有主动靶向的作用，而人工更实现了智能化。
2.21免疫脂质体：即单克隆抗体修饰的脂质体，可通过抗原-抗体反应将脂质体结合至特定的靶细胞或器官。
可用于肿瘤靶向给药，脑部靶向给药。
2.22受体介导的脂质体：是用被靶细胞选择性识别的大分子作主动靶向的载体。
配体-受体结合是个识别例子，可用于基因药物。
2.23长循环脂质体：是通过在脂质体的成分中加入一定比例的糖脂或在磷酸分子上连接含多羟基团的物质，使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团的方式，减少与血浆中调理成分的结合，从而增加其在血液中的稳定性，实现长循环。
2.24现代产品：阿霉素长循环热敏脂质体
2.3单克隆抗体——肿瘤的靶向治疗：选出一个制造一种专一抗体的细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。
单克隆细胞将合成一种决定簇的抗体，称为单克隆抗体。
这种抗体具有一般抗体的特异性结合能力，又有无限传代的能力。
这个特异性结合的能力就是靶向作用。
2.31已上市的用于癌症治疗的单克隆抗体
商品名Zevalin Mylotarg Bexxar Mabthera Erbitux Avastin Herceptin Campath
学名Ibritumomab gemtuzumab Tositumaomab Rituximab Cetuximab Bevacizumab Trastuzumab Alemtuzumab
中文名泽娃灵麦罗塔美罗华艾比特思阿瓦斯汀赫赛汀坎帕斯
开发公司IDEC、Pharmaceuticals Wyeth-Ayerst Coulter公司和SmithKline Beecham公司Genentech Imclone 、Bristol-Myerssguib Genentech Genentech Millennium与Berlex Laboratories
销售公司IDEC、Pharmaceuticals Wyeth 葛兰素史克（GSK）Roche Imclone 、
Bristol-Myerssguibb Roche Roche Millennium公司
3靶向给药系统的部分成就：
3.1抗肿瘤药雷替曲塞的脑靶向给药系统：通过靶向给药途径，使药物绕过或易于透过BBB，达到脑靶向递送的目的，对提高中枢神经系统疾病的治疗效果具有重要意义。
3.2靶向治疗使肺癌转为慢性病：提起最常见的非小细胞肺癌，多数人就会联想到手术、化疗和放疗三大传统治疗手段。
然而，晚期患者往往已失去手术机会，而化疗和放疗强烈的毒性反应，使得许多肺癌患者心生恐惧、望而却步。
分子靶向治疗作为一类新的治疗方法，能使晚期肺癌有望真正变成一个慢性病，像糖尿病、高血压患者一样，在医生指导下在家里吃药（靶向药物），病情就可以得到长久的控制，实现带癌生活。
4靶向给药系统的未来展望：
目前靶向制剂在各个药物领域已经广泛应用。
特别实在抗癌药物的领域，靶向抗癌药物就是针对分子靶点的抗癌药物，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样。
靶向药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，这类药物改变了传统化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行治疗。
随着后基因组时代的到来，人们对基因及其功能的认识也逐渐深入，很多疾病在分子水平上的发病机制也研究得越来越清楚，这为靶向药物的研究奠定了良好的基础。
除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了靶向治疗新药研究的进程。
在未来的肿瘤治疗发展中，可以预计针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在抗癌治疗中发挥重要作用，成为抗癌治疗的主要方向。
当然靶向给药系统的发展还有许多问题等待解决，但随着科技的日益进步，生物化学、免疫学、细胞及分子生物学等相关学科的发展，这些问题将会解决。
我们将的药物市场将会发生重大变革。
5.参考文献
【1】中国抗癌在心工作组.肿瘤分子靶向治疗药物上市情况简析——单克隆抗体部分 .中
国抗癌在线，2006年9月19。
【2】王东兴.抗肿瘤药雷替曲塞的脑靶向给药系统研究.中国学位论文全文数据库，2005年6月1日.
【3】刘荔.靶向治疗使肺癌转为慢性病.北京青年报，2008年10月11日.
【2】梅兴国.药物新剂型与制剂新技术.化学工业出版社，2007年1月。