肿瘤的转移和浸润
RhoA信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中的作用研究
RhoA信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中的作用研究RhoA 信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中的作用研究癌症一直是医学研究的热门领域，如何抑制肿瘤细胞的浸润与转移，减少癌症的死亡率是临床治疗的重要问题。
近年来，随着对 RhoA 信号通路的深入研究，越来越多的研究表明 RhoA 信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中的作用至关重要。
RhoA 信号通路的基本原理RhoA 是一种小 GTP 酶，它是细胞骨架、真核细胞形态和细胞内信号转导的关键分子。
RhoA 信号通路可以通过其活化下游的一系列分子，如 ROCK、mDia、PKN 和 MLCK 等，来引导细胞形态变化、黏附、迁移、增殖和凋亡。
其中 ROCK 激酶在 RhoA 信号通路中的作用是最为重要的，它可以通过调节细胞骨架、黏附和收缩等方式来影响细胞的运动和迁移。
RhoA 信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中的作用肿瘤细胞浸润与转移是癌症病理生理学的重要过程。
肿瘤细胞的浸润与转移是癌症的致命因素，根据统计数据，肿瘤细胞的浸润与转移是导致癌症死亡的主要原因之一。
现在已有研究表明，RhoA 信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中发挥着重要作用。
RhoA 信号通路通过 ROCK 激酶的介导，可以影响肿瘤细胞的形态变化和黏附能力，进而影响细胞的运动和迁移。
其次，RhoA 信号通路通过调节肿瘤细胞表面的分子与其他细胞、基质或临近的细胞相互作用，影响肿瘤细胞的浸润能力。
一些研究还发现 RhoA 信号通路能够抑制肿瘤细胞的凋亡，增加细胞的存活率，并促进肿瘤细胞的增殖。
抑制 RhoA 信号通路可降低肿瘤细胞浸润与转移由于 RhoA 信号通路在肿瘤细胞浸润与转移中的作用，研究人员开始探索抑制RhoA 信号通路的策略以达到减少肿瘤细胞浸润与转移的效果。
一些研究已经开始研究 RhoA 信号通路的抑制剂，研究发现对 RhoA 信号通路进行抑制的干预措施，可以显著地降低肿瘤细胞浸润与转移的效果，从而达到抑制肿瘤细胞生长和转移的目的。
癌症细胞的转移与浸润机制
癌症细胞的转移与浸润机制癌症细胞的转移和浸润是癌症进展的重要步骤，也是导致癌症恶性程度增加和治疗难度增加的主要原因之一、癌症细胞转移是指原发肿瘤中的癌细胞通过血液循环或淋巴系统进入其他组织或器官，形成远处器官的转移灶。
而浸润是指癌细胞从肿瘤灶周围的组织中逐渐侵袭扩散，造成局部组织的破坏。
1.细胞分离：在癌症发展的早期，肿瘤细胞开始从原发肿瘤中分离出来，形成血管侵袭形态。
这种形态的细胞具有较弱的细胞-细胞黏附能力，使得它们容易从原发肿瘤中脱落。
2.血管内漂游：脱离原发肿瘤后，癌细胞进入血液或淋巴系统。
其中，血液转移是癌症细胞主要的传播方式。
癌细胞逃过免疫监测或克服各种死亡信号，进入血液循环并与血管壁发生互作，形成新的血管侵袭。
3.逃避免疫监视：在血液或淋巴系统中漂游的恶性癌细胞，同时还要克服免疫系统对它们的清除作用。
它们可以通过表达免疫抑制分子、减少表达抗原等方式，逃避免疫监视。
4.在目标组织定植：转移细胞需要在目标组织中形成细小灶或微转移灶，并依靠该灶进行定植。
定植依赖于转移细胞与目标组织互作，包括细胞表面分子的相互作用、细胞和基质间的相互作用等。
5.浸润扩散：定植后，转移细胞开始进行浸润扩散。
这涉及到转移细胞通过基质间质和细胞间脱附的过程，进一步穿过周围组织进行侵袭。
转移细胞通过产生酶类分解基质，破坏局部组织结构，使得转移部位的细胞形成完全破坏的恶性肿瘤。
总之，癌症细胞的转移与浸润是一个复杂而多环节的过程。
它涉及到细胞间的相互作用、细胞与基质的相互作用、逃避免疫监视等多个因素。
深入了解这些机制，有助于我们更好地理解癌症的发展过程，为制定有效的治疗策略和预防措施提供理论依据。
肿瘤细胞生物学概述
肿瘤细胞生物学概述肿瘤细胞生物学是研究肿瘤细胞的基本特征、生长和转移机制、以及与宿主相互作用的学科。
肿瘤细胞生物学的研究对于我们深入理解肿瘤的发生、发展和治疗具有重要意义。
本文将从肿瘤细胞的特征、生长和转移机制以及与宿主相互作用三个方面进行概述。
肿瘤细胞具有以下几个基本特征：失去正常细胞的生长抑制机制、细胞凋亡逃逸、持续的增殖、无限制的倍数增长和无需外界因子的生长等。
这些特征使得肿瘤细胞能够在正常机体细胞无法生长的条件下继续增殖和扩散。
肿瘤细胞的转移机制是肿瘤进展和预后的重要指标。
肿瘤转移是肿瘤细胞从原发灶迁移至其他部位的过程。
肿瘤细胞转移分为局部浸润和远处转移两种形式。
局部浸润是肿瘤细胞侵袭周围组织的过程，通过改变黏附分子表达、降解基底膜和组织间质等方式来促进肿瘤细胞的浸润。
远处转移是肿瘤细胞进入血液或淋巴系统，通过血液循环或淋巴系统到达远处器官并在那里落户生长。
肿瘤细胞转移的机制涉及细胞-细胞相互作用、基质-细胞相互作用以及免疫系统的消除等多个因素。
肿瘤细胞与宿主相互作用对于肿瘤的发生和发展起着重要的作用。
肿瘤微环境中存在多种细胞类型，包括炎症细胞、间质细胞和免疫细胞等，在肿瘤细胞的生长和转移过程中发挥重要的调控作用。
肿瘤细胞通过分泌细胞因子和信号分子来激活宿主细胞，促进肿瘤的血管生成和转移，并且抑制宿主免疫系统的应答。
另外，宿主细胞也能通过产生抗肿瘤因子、激活免疫系统等方式来抑制肿瘤的生长和转移。
总之，肿瘤细胞生物学研究对于我们深入了解肿瘤发生、发展和治疗机制具有重要意义。
通过研究肿瘤细胞的特征、生长和转移机制以及与宿主相互作用，我们可以发现新的靶向治疗方式，提高肿瘤的预后和生存质量。
肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移的基本过程肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发灶转移到其他部位的过程，是恶性肿瘤的重要特征之一。
它是肿瘤治疗中最常见和最困难的问题之一，也是造成肿瘤患者死亡的主要原因之一。
了解肿瘤转移的基本过程对于预防与治疗肿瘤转移具有重要的意义。
肿瘤转移过程通常分为以下四个阶段：原发肿瘤的生长和浸润、肿瘤细胞的侵入和穿透、肿瘤细胞的游离和细胞外基质侵袭、以及肿瘤细胞的远处扩散和建立新灶。
首先，原发肿瘤的生长和浸润是肿瘤转移的起源。
在此阶段，癌细胞通过无限增殖和异常分化的特点，形成一个原发肿瘤。
原发肿瘤的细胞会通过浸润周围的正常组织结构，破坏其结构完整性，进而超越原发病灶的限制。
其次，肿瘤细胞的侵入和穿透是指肿瘤细胞逃离原发病灶，进入周围组织和血管的过程。
癌细胞通过产生特定的分子信号，使其附着在周围组织细胞的表面，并通过产生侵袭酶和降解基质的功能，穿透周围组织。
接着，肿瘤细胞的游离和细胞外基质侵袭是肿瘤转移过程的关键步骤之一。
在此阶段，细胞通过血管内皮细胞之间的间隙进入血液或淋巴系统，并通过血液或淋巴循环到达其他组织和器官。
在这个过程中，癌细胞还需要适应并存活下来，以便在适当的环境中形成新的转移灶。
最后，肿瘤细胞的远处扩散和建立新灶是肿瘤转移过程的最后一步。
在这个阶段，癌细胞通过血液或淋巴系统传播到远离原发灶的器官和组织，并产生新的转移灶。
这些新的转移灶的形成会进一步加重患者的病情，并给治疗带来额外的挑战。
总而言之，肿瘤转移是一个复杂而严重的过程，涉及多个步骤和环节。
它是由于肿瘤细胞通过一系列机制改变了其原有特性，从而使其具有侵袭性和转移能力。
了解肿瘤转移的基本过程对于制定预防和治疗策略具有重要意义。
未来的研究应致力于进一步揭示肿瘤转移的分子机制，并开发出更有效的治疗方法，以提高肿瘤患者的生存率和生活质量。
病理学肿瘤间质与浸润和转移的关系讲课文档
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C.肿瘤血管生成刺激因子的成分
• 生长因子
FGF VEGF PDGF IGF EGF TGF
血管膨胀，内皮 细胞变形
毛细血管芽生长
毛细血管开口端 封闭
• IL
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VEGF及其受体在新生血管中的作用
• 增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出,为建 立新生毛细血管网提供及基质.
Ⅲ型见于皮肤、血管、内脏
IV型见于基底膜 Ⅴ型广泛分布
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胶原纤维的结构
胶原蛋白链中，每隔2 个氨基酸，就有1个甘 氨酸（Gly-x-y）
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肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 1. 癌细胞分泌结缔组织活性肽 2. 癌细胞合成分泌胶原
3. 原有组织的塌陷融合
4. 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 5. 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。
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（三）细胞外基质的酶解
恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。
肿瘤浸润外基质三步过程：
1.瘤细胞特异性受体与LM和FN结合，粘附。 2.分泌蛋白酶（原），降解外基质。
3.瘤细胞迁入外基质区。 上述过程中降解和迁移反复进行，造成浸润
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1. 肿瘤细胞产生的蛋白酶作用
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癌组织中浸润的 淋巴细胞。
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(四)间质化生 间质细胞化生: 软骨、骨和脂肪。
间质细胞也可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。 (五)组织液
肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性。
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第二节 肿瘤浸润
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肿瘤的浸润与转移机制
3
血道转移
肿瘤细胞通过血液循环转移到远处的器官或组织。
02
肿瘤浸润机制
肿瘤细胞向周围组织的浸润
01
肿瘤细胞通过与周围组织的相互作用，逐渐破坏组织结构，向 周围组织浸润。
02
肿瘤细胞释放出多种酶和生长因子，刺激周围组织发生炎症反
应，进一步促进肿瘤细胞的浸润。
肿瘤细胞通过与周围组织的黏附和降解，逐渐扩散到周围组织
开发新的治疗策略和药物
01
基于对肿瘤浸润与转移机制的深入理解，可以开发新的治疗策略和药物，以更 有效地控制肿瘤的生长和扩散。
02
开发新型的靶向治疗药物，针对肿瘤细胞的关键信号通路或分子靶点，以抑制 其生长、增殖和转移。同时，需要关注药物的副作用和耐药性问题，以提高治 疗效果和患者的生存率。
03
免疫治疗是当前研究的热点之一。通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细 胞，有望实现更持久的治疗效果。研究如何提高免疫治疗的疗效和降低副作用 ，是未来的重要研究方向。
针对肿瘤细胞表面的特定受体或 标记物，使用药物或其他治疗方 法进行攻击，以阻止肿瘤转移。
抑制肿瘤血管生成
通过抑制肿瘤血管的生成，切断 肿瘤细胞的营养供给，从而抑制 肿瘤转移。
免疫疗法
利用免疫系统来攻击肿瘤细胞， 增强机体对肿瘤细胞的抵抗力， 减缓肿瘤转移。
联合治疗策略的应用
综合治疗
结合手术、放疗、化疗、免疫疗法等多种治 疗方法，以提高治疗效果，减少肿瘤浸润和 转移的风险。
提高肿瘤患者的生存率和生活质量
尽管医学在肿瘤治疗方面已经取得了一定的进展，但提高患者的生存率和生活质量仍然是亟待解决的 问题。
通过早期诊断和治疗，可以显著提高患者的生存率和生活质量。因此，研究如何提高肿瘤的早期诊断率 和治疗效果，是未来研究的重要方向之一。
肿瘤有关的名词解释
肿瘤有关的名词解释肿瘤是当今世界上最常见的疾病之一，它以异常组织生长和扩散的形式出现。
在许多情况下，肿瘤是恶性的，即癌症。
然而，了解与肿瘤相关的一些常见术语对于我们认识这个疾病，并为预防、诊断和治疗提供帮助至关重要。
1. 肿瘤(Tumor)肿瘤是指异常细胞增殖所形成的一块组织，它可以是良性的也可以是恶性的。
良性肿瘤一般生长缓慢，周围组织内无侵袭性生长，不会扩散至其他部位。
相比之下，恶性肿瘤则具有更快的生长速度，并有可能通过血液或淋巴系统扩散到其他部位，形成转移。
2. 癌症(Cancer)癌症是一种恶性肿瘤，其特征是细胞变得异常并开始不受控制地增殖。
恶性肿瘤细胞具有侵袭性和转移性，可以突破周围正常组织的屏障，并入侵其他身体部位。
癌症是一种严重的疾病，它可以影响到患者的生活质量，并可能导致生命的威胁。
3. 肿瘤标记物(Tumor Marker)肿瘤标记物是一种存在于体内或体液中的物质，可以被用来检测和评估肿瘤的存在、活动水平和治疗效果。
肿瘤标记物的检测通过血液样本或其他体液样本进行，常用于肿瘤筛查、诊断和监测治疗效果。
4. 肿瘤抑制基因(Tumor Suppressor Gene)肿瘤抑制基因是一类负责控制细胞生长和遗传稳定性的基因。
它们的突变或失活可以导致细胞不受限制地增殖，并可能引发肿瘤的发生。
肿瘤抑制基因的研究为我们理解癌症的发生机制和开发新的治疗方法提供了重要线索。
5. 肿瘤浸润和转移(Tumor Invasion and Metastasis)肿瘤浸润和转移是指恶性肿瘤从原发部位侵犯周围组织，并进一步扩散到其他部位的过程。
肿瘤细胞可以通过血管系统或淋巴系统进入到其他身体部位，从而形成转移灶。
浸润和转移是癌症的特征之一，也是治疗癌症面临的主要挑战之一。
6. 肿瘤性脑水肿(Tumor-associated Cerebral Edema)肿瘤性脑水肿是指由于肿瘤在脑组织中的存在，导致脑细胞周围液体的异常积聚。
肿瘤侵袭与转移
结-直肠癌表达增强。 2.明胶酶A（MMP-2）在乳腺癌、胃腺癌和
结肠腺癌均呈高表达。 3.间质溶解素1、2表达于头颈部癌。
36
实验研究表明，当癌细胞与基底膜（BM）接 触4~8h，BM成份包括Ⅳ型胶原、LN和蛋白 聚糖可被明胶酶溶解，使BM产生局部缺损。 由此说明胶酶涉及癌细胞的侵袭表型。
肿瘤的侵袭与转移
（Tumor Invasion and Metastasis）
1
肿瘤侵袭 又称肿瘤浸润，是指恶性肿
瘤细胞从其起源部位出发，沿组织间隙向周 围组织浸润的过程，在癌瘤其标志是癌细胞 突破基底膜。肿瘤侵袭是癌细胞和周围间质 相互作用的结果，是肿瘤扩散的第一步。
2
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
9
肿瘤微转移（Tumor micro-metastasis）
又称隐性转移（Occult metastasis），是 指区域淋巴结或骨髓中检出直径≤1mm (约含瘤细胞106个)的微小转移灶，通常 须经病理组织学检查方能诊断。有时文 献中指血循环中出现单个瘤细胞 （Isolated tumor cells, ITC）亦称微转移， 但严格说来两者是有区别的。
（三）瘤细胞的迁移
实验证明瘤细胞具运动性。 ※随意运动（random movement） ※定向移动（directional migration） 有关因子 来自宿主：扩散因子、生长因子和ECM 来自肿瘤：※自分泌运动因子autocrine motility factor, AMF)
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细胞外基质（ECM）
细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、 分布在细胞表面或细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或蛋白聚 糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的 发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分, 不属于任何细 胞。它决定结缔组织的特性，对于一些动物组织的细胞具有重要作用。
• 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植 于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
三、 肿瘤转移的分子生物学基础
（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失
衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因
细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。 • 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体 与细胞外基质结合
肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤 侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的
癌栓才能抵抗易损因素。
（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• • • 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与
1.00
0.75
( + )
Ê æ Â ú ´ É
0.50
0.25
0.00 0 5
( - )
10 ú ´ É æ Ê ±¼ ä (Ä ê )
15
¼ 3a nm23± Í í ï ´ µ Ä Kaplan_MeierÉ ú ´ æ Ç ú Ï ß
92例结直肠癌的nm23表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而 nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭 性和易于转移扩散。
血液循环分为体循环和肺循环： 体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛 细血管网---各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心 房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静 脉--左心房
种植性转移
• 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表 面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体 腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。
肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力
的下降有密切关系。
癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减
弱以及桥粒发育不全也与之有关。
癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起 重要作用。
（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。
• 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞 运动相关的细胞因子
CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明质酸 结合、参与血管内皮细胞的粘附。
• CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是
CD44v6。 • 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ 等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 • CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体
增殖只是肿瘤细胞转移的基础
接触抑制丧失
（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。
是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡 ；肿瘤血管形成缓慢。
二、 肿瘤转移的途径
淋巴道转移
• 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结 • 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移 • 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
• “跳跃性”转移
• “逆行”或“交叉”转移
血道转移
• 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺 内形成转移灶 • 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成 转移瘤 • 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛 细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散 至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）
免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领
域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管 的聚合与解聚 。 • 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨 膜信号传递调节肿瘤细胞转移。 • 近年来大量的有关nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中， 如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白表达 与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。
肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，
是多阶梯瀑布过程。
• 肿瘤转移的基本过程
• 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官
滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
（一）原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加