中枢性镇痛药
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中枢性镇痛药解读
第五节 中枢性镇痛药
Analgesics
1
疼痛
剧烈疼痛
–使病人感觉痛苦
危及生命
–血压降低 –呼吸衰竭 –甚至导致休克
2
比较:解热镇痛药与中枢镇痛药
作用部位
外周
中枢
作用靶点
环氧合酶
阿片受体
–解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝 痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
O
OH
吗啡
N OH
HO
O
O
纳洛酮
17
3.全合成镇痛药
3.1 哌替啶
– 相当于Morphine A、D环类似物 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 – 起效快，作用时间短 – 口服效果较Morphine好
N
N
D
A
HO
O
OH
吗啡
O
O
哌替啶
18
3.全合成镇痛药
3.2 美沙酮
– 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片
鸦片中至少含有25种生物碱
– Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分
罂粟壳
8
1.2 理化性质
旋光性
– 五个手性碳，有旋光性 – 天然吗啡为左旋体，[]D20 -110°～-115 – 右旋体无效
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
哌替啶
HO
O
纳洛酮
O
6
1. 吗啡
Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
Analgesics
1
疼痛
剧烈疼痛
–使病人感觉痛苦
危及生命
–血压降低 –呼吸衰竭 –甚至导致休克
2
比较:解热镇痛药与中枢镇痛药
作用部位
外周
中枢
作用靶点
环氧合酶
阿片受体
–解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝 痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
O
OH
吗啡
N OH
HO
O
O
纳洛酮
17
3.全合成镇痛药
3.1 哌替啶
– 相当于Morphine A、D环类似物 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 – 起效快，作用时间短 – 口服效果较Morphine好
N
N
D
A
HO
O
OH
吗啡
O
O
哌替啶
18
3.全合成镇痛药
3.2 美沙酮
– 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片
鸦片中至少含有25种生物碱
– Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分
罂粟壳
8
1.2 理化性质
旋光性
– 五个手性碳，有旋光性 – 天然吗啡为左旋体，[]D20 -110°～-115 – 右旋体无效
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
哌替啶
HO
O
纳洛酮
O
6
1. 吗啡
Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
镇痛药物实验
1、热板法镇痛药物实验中，曲马多的阵痛效果好于赖氨匹林。
因为曲马多为中枢性镇痛药，
通过与阿片受体结合并激动阿片受体，从而阻断痛觉冲动的传导过程，产生强大的镇痛作用。
赖氨匹林为解热镇痛药，镇痛部位在外周，通过抑制前列腺素合成酶，使PG的合成减少而产生镇痛作用。
曲马多的镇痛效能远高于赖氨匹林。
2、中枢性镇痛药及外周镇痛药的镇痛机制：
中枢性镇痛药：主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉的药物，可激动阿片受体，模拟内源性阿片肽，阻断痛觉传导通路产生镇痛作用。
外周镇痛药：镇痛作用在外周，它主要通过抑制前列腺素合成酶，使致痛物质前列腺素（PG）合成减少而减轻疼痛。
3、热板法测定药物的镇痛作用试验中，小鼠的筛选：
①取体重18~22g的小鼠
②选择雌性小鼠
③置于热板仪上（温度为55±0.5℃），测定各小鼠正常的痛阈值（痛阈值在5s~30s之
间的为合格小鼠，大于30s——反应迟钝，小于5s——反应过于敏感）。
4、“热板法镇痛药物实验”中应注意的问题：
①测定痛反应时一旦小鼠出现典型痛反应，应立即移开，60s无痛反应也应立即移开热板，避免烫伤小鼠；②不能选用雄性小鼠；③室温应保持在15-20℃为宜；④只有添后足才作为疼痛的指标。
5、“扭体法镇痛药物实验”中应注意的问题：
①醋酸溶液需临时配制，如放置过久，作用明显减弱；②化学刺激法应在室温20℃左右为宜，温度过低时小白鼠扭体次数减少；③小鼠体重应在22~26g左右，体重过轻，牛蹄反应出现频率亦低；④动物的疼痛反应个体差异较大，因此实验用动物数越多结果越可靠。
中枢神经系统药物—镇痛药(药理学课件)
三、哌替啶的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
2. 平滑肌 ❖ 中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力,减少推进性蠕动,因持续时间短不易引起便 秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。 ❖ 可引起胆道括约肌痉挛,但比吗啡弱。 ❖ 大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效 ❖ 不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用,故不延长产程。
2.耐受性、成瘾性
连续应用吗啡可出现明显的耐受性(3-5天)最终成瘾,一旦停药则出现戒断症状。 戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧
失等。 甚至造成社会危害。 停药6-10h出现戒断症状,36-48h最严重,5天大部分症状消失。
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
2、心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难,可在强心苷、氨茶碱及吸氧
的同时,静注吗啡。 机制：
❖ 扩张血管,降低外周阻力,减轻心脏负荷; ❖ 镇静作用,消除恐惧不安,减轻心脏负荷; ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性,缓解呼吸困难。 * 伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用,支气管哮喘者禁 用。
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
3、止泻： 用于各型腹泻以减轻症状。 ❖ * 常用阿片酊、复方樟脑酊; ❖ * 对细菌性痢疾,应合用抗生素。
4、麻醉前给药、复合麻醉用药 ❖ 常用缓解疼痛和焦虑情绪 ❖ 大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年 来已被芬太尼及其衍生物取代。
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
(5)其他中枢作用 抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH, LH,FSH等的浓度 促进垂体后叶释放抗利尿激素。 抑制脊髓多突触传导,但兴奋单突触传导,因而脊髓反射,肌张力可增强。
解热镇痛药和中枢_OK
43
四、构效关系
吗啡类镇痛药与受体三 点结合的模型
1、一个平面的芳环结构；
2、一个碱性中心， 带正电荷，与芳环 几乎共平面；
3、与哌嗪环相适应，
烃基链部分
凸出于平面。
44
45
17
㈢、芳基烷酸衍生物
芳基乙酸类
H Ar C COOH
H
Ar=芳基或 杂环芳基
芳基丙酸类
H C COOH
R
CH3
18
1、药物发展
4-异丁基苯乙酸
布洛芬
CH3 CH3
CH2CH2
CH2COOH
CH3 CH3
CH2CH2
CHCOOH CH3
19
萘普生
CH3O
CHCOOH CH3
双氯芬酸 （双氯灭痛）
CH2COOH Cl NH
Cl
20
2、芳基烷酸衍生物构效关系
H
R
C COOH
X
CH3
⑴、羧酸与芳环相隔一个碳，α-位引入甲基， 抗炎↑；
⑵、芳环间位有吸电取代基，抗炎↑； ⑶、苯环对位必取代基（疏水） ⑷、S-构型消炎作用强
21
酸性非甾体药的共同结构特点 1、羧基(酸性基团)
2、平坦的芳环或芳杂环部分 3、亲脂性的侧链部分
与哌替啶构象相似
38
3、吗啡羟基类及苯并吗喃类
D
B
A
C
D B A
左啡诺（特马伦）P144 （6-89）
喷他佐辛（镇痛新）P 145(6-95)
非麻醉性镇痛药 混 合激动—拮抗剂 39
芬太尼的合成
CH2CH2 N
Ⅰ
Ⅱ
COC2H5 N
Ⅲ
Ⅲ 路线1：Ⅰ+Ⅱ→Ⅰ―Ⅱ→Ⅰ―Ⅱ―Ⅲ
四、构效关系
吗啡类镇痛药与受体三 点结合的模型
1、一个平面的芳环结构；
2、一个碱性中心， 带正电荷，与芳环 几乎共平面；
3、与哌嗪环相适应，
烃基链部分
凸出于平面。
44
45
17
㈢、芳基烷酸衍生物
芳基乙酸类
H Ar C COOH
H
Ar=芳基或 杂环芳基
芳基丙酸类
H C COOH
R
CH3
18
1、药物发展
4-异丁基苯乙酸
布洛芬
CH3 CH3
CH2CH2
CH2COOH
CH3 CH3
CH2CH2
CHCOOH CH3
19
萘普生
CH3O
CHCOOH CH3
双氯芬酸 （双氯灭痛）
CH2COOH Cl NH
Cl
20
2、芳基烷酸衍生物构效关系
H
R
C COOH
X
CH3
⑴、羧酸与芳环相隔一个碳，α-位引入甲基， 抗炎↑；
⑵、芳环间位有吸电取代基，抗炎↑； ⑶、苯环对位必取代基（疏水） ⑷、S-构型消炎作用强
21
酸性非甾体药的共同结构特点 1、羧基(酸性基团)
2、平坦的芳环或芳杂环部分 3、亲脂性的侧链部分
与哌替啶构象相似
38
3、吗啡羟基类及苯并吗喃类
D
B
A
C
D B A
左啡诺（特马伦）P144 （6-89）
喷他佐辛（镇痛新）P 145(6-95)
非麻醉性镇痛药 混 合激动—拮抗剂 39
芬太尼的合成
CH2CH2 N
Ⅰ
Ⅱ
COC2H5 N
Ⅲ
Ⅲ 路线1：Ⅰ+Ⅱ→Ⅰ―Ⅱ→Ⅰ―Ⅱ―Ⅲ
药物化学中枢神经镇痛药
1、三点结合的受体模型
2、四点结合的受体模型
A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
D
A
C
埃托啡 PEO
B
三点结合的受体图象
受体 平坦的结构
202X
单击此处添加副标题内容
第二章 中枢神经镇痛药
汇报日期
药 物 化 学
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物
不影响意识
不干扰神经冲动的传导
不影响触觉及听觉等
麻醉性镇痛药
本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。 麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）
是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。
二、合成镇痛药
分类
哌啶类 哌替啶，芬太尼
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类 布托啡诺
苯吗喃类 喷他佐辛
其他 布桂嗪，曲马多ຫໍສະໝຸດ 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃
三点结合的受体图象
Models of the Opiod Receptor
－
a. 阴离子受点
b. 适合芳环的平坦区
c. 凹槽
①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
2、四点结合的受体模型
A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
D
A
C
埃托啡 PEO
B
三点结合的受体图象
受体 平坦的结构
202X
单击此处添加副标题内容
第二章 中枢神经镇痛药
汇报日期
药 物 化 学
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物
不影响意识
不干扰神经冲动的传导
不影响触觉及听觉等
麻醉性镇痛药
本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。 麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）
是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。
二、合成镇痛药
分类
哌啶类 哌替啶，芬太尼
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类 布托啡诺
苯吗喃类 喷他佐辛
其他 布桂嗪，曲马多ຫໍສະໝຸດ 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃
三点结合的受体图象
Models of the Opiod Receptor
－
a. 阴离子受点
b. 适合芳环的平坦区
c. 凹槽
①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
第二章 中枢-镇痛药
SAR of Morphine and its derivatives
R2 can be replaced by various alkyl.
R2
As consequence a agonist may
turn to a antagonist.
N
The double bond is reduced, the
俗称：度冷丁,Dolantin, meperidine
② 体内代谢
Oral administration（口服）
◦ 50% of the drug escapes first-pass metabolism to enter circulation
药物经胃肠道给药，在尚未吸 收进入血循环之前，在肠粘膜 和肝脏被代谢，而使进入血循 环的原形药量减少的现象，称
2、吗啡的结构 structure
N
HO
O
OH
1）chemical name
17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇
(5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy17-methylmorphinan-3,6-diol
NH 吗啡喃
2）结构特点
缓解分娩疼痛（Lessening the severing of labor pains in obstetric）.
Hale Waihona Puke 3）哌替啶结构修饰得到的同类药物
① 哌啶环N上以较大的基团取代， 镇痛作用增强
匹米诺定
阿尼利定
② 哌啶环4-位的哌啶甲酸乙酯修饰 成其异构体哌啶醇丙酸酯，同时 在哌啶环3-位引入甲基，镇痛作 用增强。神经毒性，已停用。
HO
第3篇5中枢性镇痛药物(改)
5.镇痛药物的分类
阿片生物碱：吗啡、可待因
天然镇痛药
延胡索酸：罗通定
三大类 人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼、镇痛新
其它有镇痛作用的药物：曲马朵、强痛定
阿片受体激动药
阿片生物碱类：吗啡、可待因 人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼 其它镇痛药：曲马朵、布桂嗪
1.来源——Opium
罂粟花 烈焰燃烧 的美丽背后 是罪恶 是贫穷 是死亡
第五部分
镇 痛 药
概
1.何为镇痛药？
述
作用于中枢神经系统，选择性缓解或消除 痛觉的药物，称为镇痛药（analgesics）。 2.疼痛 疼痛是机体受到伤害后发出的一种保护反应， 是一种令人不快的感觉和情绪上的主观感受，伴 有实质上的或潜在的组织损伤。
疼痛分类
急性痛：锐痛、刺痛；尖锐、清晰；即发即止
阿片受体拮抗剂
纳洛酮（naloxone） 本身无明显的药理效应及毒性； 能迅速诱发成瘾者的戒断症状； 对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，消除 呼吸抑制； 用于吗啡类镇痛药急性中毒时的解救，解救呼 吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷者迅速复 苏。 纳曲酮（naltrexone） 作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高， 作用维持时间较长。
括约肌张力↓
药理作用
哌替啶（100mg）
临床应用
不良反应
激动 阿片 受体 （μ）
与吗啡相似（弱、短） 镇痛作用弱（吗啡1/10） 无镇咳作用 无缩瞳作用 镇痛（更常用） 心源性哮喘 麻醉前给药 人工冬眠（氯丙 嗪+哌替啶+异丙 嗪） 成瘾性小 副作用小 无致便秘作用 不延长产程
无止泻作用
可待因
脱 甲 基 吗啡
10 0.1 0.3
4-5 4-6 1-1.5
中枢神经系统药物—镇痛药(药物化学课件)
E、冬眠灵
习题：单选
1、盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变 深，是发生了以下哪个化学反应 A、氧化反应 B、还原反应 C、加成反应 D、水解反应 E、聚合反应
习题：单选
2、盐酸吗啡加热的重排产物主要是( )
A、双吗啡
B、可待因
C、苯吗喃
D、阿扑吗啡
E、N-氧化吗啡
习题：B型题
A、杜冷丁 B、核黄素 C、安定 D、扑热息痛 1、维生素B2又称( ) 2、地西泮又称( ) 3、盐酸哌替啶又称( ) 4、对乙酰氨基酚又称( ) 5、盐酸氯丙嗪又称( )
1、盐酸吗啡
吗啡具有优良的镇痛、镇咳和 镇静作用，但最大缺点是易成瘾和 抑制呼吸中枢，为了降低/消除吗 啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得 到更好的镇痛药，进行结构改造。 例：可待因（镇咳）
酸碱两性。 具有还原性，能被氧化变色，生成
毒性较大的伪吗啡，N-氧化吗啡。 鉴别方法：
2、盐酸哌替啶 3、枸橼酸芬太尼 4、盐酸美沙酮 5、盐酸纳络酮
第四章 中枢神经系统药物
第五节 镇痛药
镇痛药是一类对痛觉中枢有选 择性抑制作用，使疼痛减轻或消除 的药物，不影响意识和其他感觉。
本节讨论的镇痛药，主要作 用于中枢神经系统，主要用于剧 烈的疼痛，易成瘾，可导致呼吸 抑制，剂 其它类镇痛药物
1、盐酸吗啡
吗啡具有悠久的药用历史，存 在于罂粟浆果浓缩物即阿片中。阿 片中至少含有25种生物碱，吗啡的 含量高达20％左右。
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HO O
O
纳洛酮 哌替啶
6
1. 吗啡
Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
16 1 3 HO 10 11 12 4 15 13 O 5 6 17 N 9 14
7
8 . HCl . 3H2O
OH
7
1.1 来源
罂粟科（papaveraccae）植物罂粟
稳定性
– 3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧 氧化变色；N原子氧化 – 中性和碱性条件下极易被氧化 – 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂
N [O] O 吗啡 HO O OH HO 伪吗啡 O OH HO O N-氧化吗啡 OH N N O N +
第五节
中枢性镇痛药
Analgesics
1
疼痛
剧烈疼痛
–使病人感觉痛苦
危及生命
–血压降低 –呼吸衰竭 –甚至导致休克
2
比较:解热镇痛药与中枢镇痛药
作用部位
作用靶点
外周
环氧合酶
中枢
阿片受体
–解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝 痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
– 20%为游离型主要经肾脏排出
14
1.4 作用机制
临床用途
–镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛
作用机制
–七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片 受体发挥 –阿片受体分为、、和σ四种 –不同受体兴奋产生各自的生物效应
Morphine是、、三种受体的激动剂
–作用强度： > >
N
N OH
HO
O
OH
HO
O
O
17
吗啡
纳洛酮
3.全合成镇痛药
3.1 哌替啶
– 相当于Morphine A、D环类似物 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 – 起效快，作用时间短 – 口服效果较Morphine好
D N
N
A HO O OH
O O
吗啡
哌替啶
18
3.全合成镇痛药
哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
20
4 构效关系
中枢性镇痛药的结构特征
–有平坦的芳环 –有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上 –有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方 。
N
吗 啡
HO O OH
哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
21
4 构效关系
构效关系
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
– 寻找专属性的 κ 受体激动剂，有可能发现高效、 低毒的非成瘾性镇痛药 – 受体有两种亚型，1受体为纯镇痛受体，2受 体与一些副作用有关，寻找专属性的1受体激动 剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 –谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇 痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药
23
15
2. 吗啡衍生物
2.1 可待因
– 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅 0.1%
– 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻 醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 – 有轻度成瘾性
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
OH
16
吗啡
可待因
2. 吗啡衍生物
2.2 纳洛酮
–阿片受体拮抗剂，拮抗强度为 > > –用作吗啡类药物过量时解毒剂 –Morphine受体研究的重要工具药物
9
1 3 HO
. HCl . 3H2O
1.2 理化性质
酸碱性：morphine为两性物质
– 叔氮原子呈弱碱性
pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐 等
– 3-位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9 可与NaOH等成盐溶解
HO O
N
OH
10
1.2 理化性质
3.2 美沙酮
– 开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当 – 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻 – 用作戒毒药
D N
N
A HO O OH
O
吗啡
美沙酮
19
4 构效关系
镇痛药的构象
N
吗 啡
喷 他 佐 辛
HO
N
HO O OH
HO
OH
11
1.2 理化性质
反应性：
– 酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡
HO HO+ HO H N HO HO HO HO -H2O HO H N 阿朴吗啡
+
HO HO H N HO - H+ HO N HO H N
HO HO N 阿朴吗啡 HNO3
O O N H
红色
12
1.3 体内过程
吸收
– MW 285，logP 0.73，首过效应显著，生物利用 度低，故常皮下和肌肉注射
分布
– tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。
N
HO
O
OH
13
1.3 体内过程
代谢
– 60～70%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
– 1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大
排泄：
–混合型激动-拮抗剂 –具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇 痛药
阿片受体拮抗剂
–拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。
5
来源分类
吗啡类生物碱
–吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等
N
半合成吗啡衍生物
–海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮
HO
O
OH
吗啡
N OH
全合成镇痛药
–芬太尼，哌替啶，美沙酮
–无成瘾性
3
中枢性镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻 或消除的药物
–不影响 –不干扰 意识，触觉及听觉等 神经冲动的传导
大多为麻醉性镇痛药
–连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖 –联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物
吗啡、可卡因、大麻…
4
பைடு நூலகம் 作用分类
阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂
– 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片
鸦片中至少含有25种生物碱
– Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分
罂粟壳
8
1.2 理化性质
旋光性
– 五个手性碳，有旋光性 – 天然吗啡为左旋体，[]D20 -110°～-115 – 右旋体无效
17 16 N 10 9 11 8 15 14 12 7 13 4 O 5 6 OH
1 12 11 8 14 15 10 9 16
RO
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
R1O
3 4
2
O 7
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
6
5
13
H N R2
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
22
5 发展方向
寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药
O
纳洛酮 哌替啶
6
1. 吗啡
Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
16 1 3 HO 10 11 12 4 15 13 O 5 6 17 N 9 14
7
8 . HCl . 3H2O
OH
7
1.1 来源
罂粟科（papaveraccae）植物罂粟
稳定性
– 3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧 氧化变色；N原子氧化 – 中性和碱性条件下极易被氧化 – 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂
N [O] O 吗啡 HO O OH HO 伪吗啡 O OH HO O N-氧化吗啡 OH N N O N +
第五节
中枢性镇痛药
Analgesics
1
疼痛
剧烈疼痛
–使病人感觉痛苦
危及生命
–血压降低 –呼吸衰竭 –甚至导致休克
2
比较:解热镇痛药与中枢镇痛药
作用部位
作用靶点
外周
环氧合酶
中枢
阿片受体
–解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝 痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
– 20%为游离型主要经肾脏排出
14
1.4 作用机制
临床用途
–镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛
作用机制
–七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片 受体发挥 –阿片受体分为、、和σ四种 –不同受体兴奋产生各自的生物效应
Morphine是、、三种受体的激动剂
–作用强度： > >
N
N OH
HO
O
OH
HO
O
O
17
吗啡
纳洛酮
3.全合成镇痛药
3.1 哌替啶
– 相当于Morphine A、D环类似物 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 – 起效快，作用时间短 – 口服效果较Morphine好
D N
N
A HO O OH
O O
吗啡
哌替啶
18
3.全合成镇痛药
哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
20
4 构效关系
中枢性镇痛药的结构特征
–有平坦的芳环 –有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上 –有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方 。
N
吗 啡
HO O OH
哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
21
4 构效关系
构效关系
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
– 寻找专属性的 κ 受体激动剂，有可能发现高效、 低毒的非成瘾性镇痛药 – 受体有两种亚型，1受体为纯镇痛受体，2受 体与一些副作用有关，寻找专属性的1受体激动 剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 –谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇 痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药
23
15
2. 吗啡衍生物
2.1 可待因
– 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅 0.1%
– 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻 醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 – 有轻度成瘾性
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
OH
16
吗啡
可待因
2. 吗啡衍生物
2.2 纳洛酮
–阿片受体拮抗剂，拮抗强度为 > > –用作吗啡类药物过量时解毒剂 –Morphine受体研究的重要工具药物
9
1 3 HO
. HCl . 3H2O
1.2 理化性质
酸碱性：morphine为两性物质
– 叔氮原子呈弱碱性
pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐 等
– 3-位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9 可与NaOH等成盐溶解
HO O
N
OH
10
1.2 理化性质
3.2 美沙酮
– 开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当 – 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻 – 用作戒毒药
D N
N
A HO O OH
O
吗啡
美沙酮
19
4 构效关系
镇痛药的构象
N
吗 啡
喷 他 佐 辛
HO
N
HO O OH
HO
OH
11
1.2 理化性质
反应性：
– 酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡
HO HO+ HO H N HO HO HO HO -H2O HO H N 阿朴吗啡
+
HO HO H N HO - H+ HO N HO H N
HO HO N 阿朴吗啡 HNO3
O O N H
红色
12
1.3 体内过程
吸收
– MW 285，logP 0.73，首过效应显著，生物利用 度低，故常皮下和肌肉注射
分布
– tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。
N
HO
O
OH
13
1.3 体内过程
代谢
– 60～70%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
– 1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大
排泄：
–混合型激动-拮抗剂 –具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇 痛药
阿片受体拮抗剂
–拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。
5
来源分类
吗啡类生物碱
–吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等
N
半合成吗啡衍生物
–海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮
HO
O
OH
吗啡
N OH
全合成镇痛药
–芬太尼，哌替啶，美沙酮
–无成瘾性
3
中枢性镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻 或消除的药物
–不影响 –不干扰 意识，触觉及听觉等 神经冲动的传导
大多为麻醉性镇痛药
–连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖 –联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物
吗啡、可卡因、大麻…
4
பைடு நூலகம் 作用分类
阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂
– 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片
鸦片中至少含有25种生物碱
– Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分
罂粟壳
8
1.2 理化性质
旋光性
– 五个手性碳，有旋光性 – 天然吗啡为左旋体，[]D20 -110°～-115 – 右旋体无效
17 16 N 10 9 11 8 15 14 12 7 13 4 O 5 6 OH
1 12 11 8 14 15 10 9 16
RO
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
R1O
3 4
2
O 7
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
6
5
13
H N R2
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
22
5 发展方向
寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药