大环内酯类化合物
大环内酯类
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性 亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑 制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以苷 键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生 的一类弱碱性抗生素
按来源：
分类
天然药物（第一代），红霉素、麦迪霉素、交沙 霉素、乙酰螺旋霉素 半合成药物（第二代），罗红霉素、阿奇霉素、 克拉霉素
注意事项
1.严重肾功能障碍及对大环内酯类药物过敏 者禁用。 2.肝肾功能不全者，孕妇、哺乳期妇女慎用。 3.禁与麦角衍生类药物配伍。
药物评价
1.本品为红霉素的结构改造物，具有15元大 环内酯结构。克服了红霉素口服给药，不 耐酸的缺点，使口服稳定性增加，生物利 用度提高，作用增强。 2.本品半衰期长，每天只需给药一次，连续 给药2或3日后药效可持续数天。 3.病人对本品耐受良好，不良反应发生率较 低。
不良反应
本品有潜在的肝毒性，长期及大剂量服 用可引起胆汁淤积和肝酶升高，尤其是酿化 红霉素较易引起。还可致耳鸣、听觉减退， 注射给药较易引起。其他常见消化道反应， 药物热、皮疹、荨麻疹等过敏反应。心血管 系统可见室性心律失常、室速、QT间期延长 等。
禁忌症
对本药或其他大环内酯类药过敏者禁用。 慢性肝病及肝功能损害者、妊娠期妇女禁用。
药物相互作用
（1）与氯霉素、林可霉素类药物相互拮抗。 （2）本品可抑制阿司咪唑、特非那定、西沙必利 等药物的代谢，诱发尖端扭转性心律失常。 （3）本品可干扰茶碱的代谢，使茶碱血药浓度升 高，毒性增加。 （4）β-内酰胺类药物与本品联用，一般认为可 发生降效作用；本品可阻挠性激素类的肠肝循环， 与口服避孕药合用可使之降效。
按结构：
14元大环内酯 红霉素 15元大环内酯 阿奇霉素 16元大环内酯 麦迪霉素
大环内脂
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）
链丝菌产生的林可胺类碱性抗生素
林可霉素 克林霉素 氯霉素
作用机制
1. 与细菌核糖体50S亚基L16蛋白质结 合结合，阻断肽酰基tRNA从“A”位 移至“P”位，使新的氨酰基t-RNA不 能进入被占据的“A”位而抑制细菌 蛋白质合成； 2. 也可作用于细菌核糖体50S亚基，阻 止70S亚基始动复合体形成； 3. 还能清除细菌表面的A蛋白和绒毛状 外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。
由于与红霉素和氯霉素结合位点相似，且红霉素与核糖体的亲和 力较强，故应避免林可霉素类与红霉素合用，以免产生拮抗作用。
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）
林可霉素(lincomycin)<克林霉素(clindamycin)
临床用途： ①需氧G+球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性需 氧球菌敏感； ②厌氧菌感染，无论革兰阳性或革兰阴性厌氧菌，均有强 大杀菌作用； ③易渗入骨髓，金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎 ④对肺炎支原体、真菌和病毒无效
不良反应
1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐和腹泻。
2．肝损害 长期大量应用可引起胆汁郁积性肝炎，常见发热、 黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。酯化后药物如罗红霉 素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减 量使用。
3．耳毒性 大剂量给药或肝肾疾病患者、老年患者用药后可 引起耳毒性，主要表现为耳鸣、听力下降，前庭功能亦可受 损。
4. 对所有革兰阴性杆菌（极性大，不能穿过革兰阴性菌外膜）无效
5. 厌氧菌无效。
6. 万古霉素类一般对肠球菌无杀菌作用，但与氨基糖苷类合用可产生 协同杀菌作用。
大环内酯类化合物讲义
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
大环内酯类结构
大环内酯类结构大环内酯是一类具有特定结构的有机化合物，其分子中含有一个大环结构，且环上有一个羰基。
大环内酯具有广泛的应用领域，包括药物、农药、香料等。
本文将介绍大环内酯的结构特点、合成方法、应用以及相关领域的研究进展。
一、大环内酯的结构特点大环内酯的结构特点主要体现在其分子中含有一个大环结构和一个羰基。
大环结构通常由6个或6个以上的原子组成，如环戊酮、环己酮等。
羰基则是由碳和氧原子组成的一个功能团。
二、大环内酯的合成方法大环内酯的合成方法多种多样，下面介绍几种常见的合成方法。
1. 环化反应法环化反应法是常用的合成大环内酯的方法之一。
该方法利用适当的试剂和条件，使分子中的某个官能团与其他官能团发生反应，形成环结构。
例如，通过酯化反应可以合成大环内酯。
2. 环化酮缩法环化酮缩法是另一种常用的合成大环内酯的方法。
该方法通过选择合适的试剂和条件，使分子中的某个羰基与另一个官能团发生反应，生成环结构。
例如，通过酮缩反应可以合成大环内酯。
3. 环化环合法环化环合法是一种比较复杂的合成大环内酯的方法。
该方法通过选择适当的试剂和条件，使分子中的两个官能团发生环合反应，形成环结构。
例如，通过环合反应可以合成大环内酯。
三、大环内酯的应用大环内酯具有广泛的应用领域，下面介绍几个常见的应用。
1. 药物领域大环内酯在药物领域中应用广泛。
许多大环内酯化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性，对人类健康具有重要意义。
例如，红霉素是一种广泛用于临床的抗生素，属于大环内酯类化合物。
2. 农药领域大环内酯在农药领域中也有重要应用。
许多大环内酯化合物具有杀虫、杀菌等作用，可以用于农作物的保护和治理。
例如，溴氰菊酯是一种常用的杀虫剂，属于大环内酯类化合物。
3. 香料领域大环内酯在香料领域中也有广泛应用。
许多大环内酯化合物具有芳香、香味等特点，可以用作香料的成分。
例如，巴西脂是一种常用的香料，属于大环内酯类化合物。
四、大环内酯相关领域的研究进展大环内酯相关领域的研究进展非常丰富，下面介绍几个研究热点。
9海洋天然产物
另外，还有 含有硼原子的 大环内酯类。 生物活性： 抗癌，不易产 生多药耐药性 来源：海绵 、海鞘和海洋 微生物。
பைடு நூலகம்
提取：碱溶酸沉 鉴定：异羟肟酸铁反应
二、聚醚类（polyethers)
聚醚类化合 物是赤潮产生的 重要毒性成分。
是海洋生物中的一类结构独特、毒性极大的海洋毒素 ；
是已知毒性最强的 非蛋白质海洋毒素之 一，其含量随季节而 变化。已证明该毒素 由共生细菌产生。
（二）、大环内酯类聚醚
❖ 含有醚环结构的大环内酯类化合物，如扇贝毒素 （pectenotoxin 2，PTX2）
Me
O
O
Me
O OH O
Me
OO
OO Me Me Me O
HO HO
O
Me
O
（三）、梯形稠环聚醚类
短裸甲藻毒素（PbTX)：是由短裸甲藻产生的脂溶性梯型稠 环聚醚类化合物。 虾夷扇贝毒素（YTXs)：贝类滤食甲藻后，体内蓄积产生。 西加毒素（CTX） 岗比毒素（gambieric acids)
主要区别：分子骨架的醚环数目及种类，生源生物显著不同。
短裸甲藻毒素（PbTX）
1.化学结构
分Ⅰ型（B型）和Ⅱ型（A）毒素。
（一）、脂链聚醚
❖ 特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基 游离、多为线型。
❖ 如从岩沙海葵中分离得到的沙海葵毒素palytoxin、大田软 海绵酸（okadaic acid, OA)、azaspircaids(AZAs)。
岩沙海葵毒素（PTX） 为最早开展研究的聚醚毒素，最初发现于剧毒的岩海葵，分子 量立为体2结6构80，.1证4，明分此子类式毒C素1是29H一2些23N不3饱O和54,脂19肪82链年和发若现干了环其醚全单部元 构成的含有64个不对称手性中心的复杂有机分子，故其属于脂 链聚醚毒素类。 极性较大、为水溶解性聚醚
树脂糖苷-大环内酯类化合物的结构解析研究
树脂糖苷－大环内酯类化合物的结构解析研究【摘要】目的树脂糖苷类化合物是一类结构复杂新颖的化合物，总结其化学结构特点有利于结构解析。
方法树脂糖苷类化合物由寡糖链与长链脂肪酸组成大环，小分子脂肪酸取代在糖链上，由于结构变化多样，解析困难大，通过总结文献报道的以simonic acid B为母核的树脂糖苷类化合物的波谱学特征。
结果归纳了以simonic acid B为母核的树脂糖苷类化合物的内酯环取代位置，当小分子脂肪酸取代在糖链上时端基糖信号的波谱学特征。
结论根据总结的以simonic acid B为母核的树脂糖苷类化合物的波谱学特征，可以快速确定此类型树脂糖苷类化合物结构。
【关键词】树脂糖苷大环内酯旋花科番薯属树脂糖苷类化合物是一类结构复杂新颖的化合物，主要分布在旋花科植物中。
19世纪中期，德国李比希实验室首先对此类成分进行了研究，当时，按照Mayer的分类法，树脂糖苷可根据其在醚中的溶解度被分为两类：一类可溶于醚溶剂，称作Jalapin；另一类是难溶于醚溶剂，称作Convolvulin。
随着现代实验方法和波谱技术的发展，这类结构复杂的化合物渐渐被人们认识，曾经被错定的结构得到修正［1］。
树脂糖苷类化合物其组成常常包括一个长链脂肪酸作为苷元与一个寡糖链形成内酯，同时有多个小分子有机酸作为修饰性取代基酯化在糖链上，所以有时树脂糖苷又被称作大环内酯类化合物。
形成大环内酯的脂肪酸主要有四种，Jalapinolic acid，Convolvulinolic acid，Ipurolic acid及3S，11S-双羟基-十六烷酸；组成寡糖链的糖主要有D-葡萄糖，L-鼠李糖及D-岩藻糖和D-鸡纳糖(D-quinovose)［2～9］；小分子修饰性脂肪酸种类及结构见表1。
树脂糖苷一般由一个脂肪酸作为苷元与不同数量、种类的单糖形成内酯，由于连接位置的变化以及多种不同取代基酯化位置的变化，使树脂糖苷类化合物结构多样。
大环内酯的名词解释
大环内酯的名词解释随着人们对有机化学的研究不断深入，越来越多的有机化合物被发现并得到研究与应用。
大环内酯就是其中一种具有重要意义的有机化合物。
在本文中，我们将对大环内酯进行详细解释和介绍。
一、大环内酯的概念大环内酯是一种结构特殊的有机化合物，其分子内部有一个或多个的环，且该环中的一个原子与酯基团形成酯的酯键。
大环内酯分子结构复杂，常常具有生物活性，因此在药物研发、天然产物合成和材料科学等领域具有广泛的应用价值。
二、大环内酯的特性1. 结构的多样性：大环内酯分子可以由不同数量的原子构成的环组成，因此其结构多样性很高。
常见的大环内酯有五元环、六元环、七元环甚至更大的大环。
2. 生物活性：大环内酯分子中的环结构和酯基团常常是生物活性的关键结构。
例如，许多天然药物中都含有大环内酯结构，如大环内酯类抗生素、激素类化合物等，它们对于细胞的生长、代谢等过程具有重要作用。
3. 合成的挑战性：由于大环内酯分子内部的环结构较大，合成大环内酯化合物常常具有一定的挑战性。
在有机合成领域，开展大环内酯的高效合成成为了一个热点研究方向，科学家们通过开发新的合成方法和策略来解决合成大环内酯的难题。
三、大环内酯的应用领域1. 药物研发：大环内酯类化合物在药物研发中具有重要地位。
许多大环内酯类化合物作为药物成分被广泛应用于抗感染、抗肿瘤和免疫调节等领域。
此外，大环内酯结构也可作为药物合成中的中间体，用于合成更复杂的化合物。
2. 天然产物合成：许多天然产物中含有大环内酯结构，这些天然产物对于研究生物过程、开发新药起到了重要作用。
通过合成大环内酯化合物，科学家们不仅能够深入研究天然产物分子结构与活性之间的关系，还可以为天然产物的合成提供新的思路和方法。
3. 材料科学：由于大环内酯分子结构的特殊性，大环内酯可以用于合成具有特殊功能的材料。
例如，通过大环内酯化合物的合成，可以制备出具有环状结构的高分子材料，这些材料在电子、光学等领域具有重要应用前景。
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海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？
海洋药物学
层析
G1经反复HPLC制备，以75 ％ MeOH为流动相，得到化合物bryostatin 5 (2.1 mg)。
层析
G2、G3分别经HPLC制备，以85 ％ MeOH为流动相，分别得到 bryostatin 6 (5.8 mg) 和bryostatin 11 (18 mg)。
海洋药物学
三、结构解析
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
海洋药物学
28
29 7
R1 H OH
二、氢谱特征
特征性1HNMR谱中低场区给 出草苔虫吡喃环（bryopyran ring）中几个特种质子的信号： δ5.98(d, J=16.5Hz,34-H), δ5.78(d, J=15.83Hz,17H),δ5.68(s,30-H), δ5.32(dd, J=15.83,8.58Hz,16-H)。
层析
HPLC
层析
F 经反复HPLC 制备，以83 % MeOH 为流动相，分别得到bryostatin 18 (10 mg)、bryostatin 10 (65 mg)、bryostatin 4 (50 mg)。
G经过一次Lobar柱制备分离，以50 80 ％ MeOH梯度洗脱，得到3个组分 G1 (5 mg)、G2 (12 mg)、G3 (34 mg)。
多选用氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯等有机 溶剂进行充分的 提取。
碱性溶剂提取法多用 0.5%氢氧化钠乙醇溶 液或氢氧化钙水溶液 提取，使大环内酯变 成盐而提取出来。
海洋药物学
材料 Et2O 乙醚液 如溶液太黏，可加适量乙醚稀释，冰箱放置
大环内酯结晶
母液 回收乙醚 残渣 水蒸气蒸馏
残留液 趁热过滤
P173-176 以草苔虫内酯4为例 1. 26元环macrolactin 2. 3氧环大环内脂 3. 大环上有3羟基，4个甲基 4. 4个带有酯键的側链 5. 强极性化合物
海洋药物学
一、理化特性 草苔虫内酯4（bryostatin 4），白色无定型粉末， 融点198~200℃。
紫外吸收显示bryostatin类大环内酯化合物的特征吸 收峰λmax(MeOH)228.7nm。 ESI-MS给出[M+Na+H]+(m/z 918)和 [2M+Na+3H]+(m/z 1814)，示分子量894。
海洋药物学
三、波谱特征
1.如何从波谱特征判断大环内脂？ ①紫外最大吸收波长因生色团不同而在225 nm、232 nm、 240 nm、280 nm有强弱不同的吸收峰，末端吸收也常常出 现。 ②大环内酯类化合物可于红外光谱的1715-1740 cm-1看到 内酯羰基的伸缩振动所引起的吸收。
海洋药物学
海洋药物学
大环内酯类性 脂链大环内酯
化合物名称 Arenicolides A, B, C Micromonospolides A, B, C
内酯环的结构特点 26 元，脂链大环内酯 16 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 26 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 16-17 元，脂链大环内酯 34 元，脂链大环内酯 44 元，脂链lichoblelide sphinxolide E
16 元，多烯大环内二酯 29 元，大环内二酯 32 元，大环内二酯 脂链大环内酯 脂链大环内酯
2个以上内酯 键
Deboroaplasmomycin C
Nonactin colletodiol 15G256γ 类大环内酯 Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C bryositatin
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
③具有双烯合成(Diels-Alder反应)反应
共轭二烯烃(双烯体) 与具有碳碳双键或三键的化合物(亲双烯体)的 1,4-加成反应
+
1,3-丁二烯
CH2 CH2
200 C
。
环己烯
高压
双烯体 亲双烯体
海洋药物学
7 5 4 3 1 2
+ COOCH 3
丙烯酸甲酯
层析
层析
该活性部位经快速硅胶柱层析（200-300目）得活性组分2BH-10 （2.7 g，IC50 = 2.4 g/mL，P388）。
2BH - 10经过Sephadex LH - 20凝胶柱层析，以CH2Cl2 - MeOH (1：1) 洗脱，流速60 mL/h，得到两个活性组分A (1.7 g, IC50 = 0.3 µg/mL， P388)和B (1.1 g，IC50 = 0.8 g/mL，P388)。 对B组分分别进行凝胶柱层析，依次以Hexane - CH2Cl2 - MeOH (4：5：1) 和 Hexane - CH2Cl2 - MeOH (10：10：1)洗脱，分 别得到纯度更高、活性更强的两个组分C (0.7 g，IC50 = 0.1 g/ml， 海洋药物学 P388) 和D (0.5 g，IC50 = 8 10-2 g/mL，P388)。
6
H COOCH 3
双烯体
双环[2,2,1]-5-庚烯-2-羧酸甲酯
亲双烯体
海洋药物学
④ 大环内酯类化合物的羰基碳原子是否容易受到亲核 试剂的进攻？
3 5 1 7 16 9 11 13
O
19
O
18
OH
⑤亲电试剂在大环内酯类化合物的α位易发生取代反应？
海洋药物学
⑥内酯类化合物的定性反应，多采用异羟肟酸反应、 重氮反应和亚硝酸铁氰化钠反应。
脂链为环
Macrolactins A, E IB296212 Maduralide aplyolides A, B, D Marinisporolides A, B, C, D, E Marinomycins A, B, C, D
海洋药物学
问题1 为什么maduralide 被分为简单大环内酯？
海洋药物学
海洋药物学
③大环内酯类化合物的质子偶合常数相当高是这类化合物的 典型特征。大环内酯化合物烯烃质子偶合常数一般在10 Hz 以上。
海洋药物学
④大环内酯类化合物的烯烃碳均为sp2杂化，其13C-NMR的 化学位移在100-160区域内，其中和酯键相连的碳因受共 轭或共轭效应的影响而在较低场，在δ166-175出现的羰 基碳信号是这类化合物的典型特征，其它烷烃碳信号常常 出现在14-40。
海洋药物学
海洋药物学
第二节 化学结构与生物活性 一、海洋大环内酯有哪些类型？ 简单大环内酯（脂链大环内酯） 氧环大环内酯 大环多内酯 类大环内酯 按照化学结构 特征 按照分子中酯键的数 量可分为大环一内酯、 大环二内酯、大环四 内酯，按照内酯环的 大小可分为十二元环 大环内酯、十四元环 大环内酯、十六元环 大环内酯以至六十元 环大环内酯，
海洋药物学
第四节 提取分离方法及研究实例 一、大环内酯的提取分离方法
大环内酯的提取方法大体分为有机溶剂提取法和碱性溶剂提取法两 类。
两种方法所得的粗内酯，再 经过重结晶或柱层析比如凝 胶柱层析（Sephadex LH 20），反相硅胶快速柱层析 （ODS）和制备性高效液相 层析等先进分离技术分离精 制。
用95 %乙醇室温浸提一周，共提取4 遍（300 L × 4），合并乙 醇提取液，减压回收乙醇，得浸膏2 kg。 浸膏用90 %甲醇悬浮分散，用正己烷萃取5次（10 L × 5），得 正己烷萃取物560 g，经体外抗癌活性筛选无活性。
海洋药物学
萃取
含水甲醇层再加水使成80 %甲醇水溶液，用CCl4萃取5次（10 L × 5），得CCl4萃取物60 g (IC50 = 7 µg/mL，P388)为活性部位。
海洋药物学
⑤大环内酯类化合物常常具有特征的质谱断裂方式，片断 峰是[M-CO]+和[M-COOCH2] +，是大环内酯的特征峰。
海洋药物学
问题5 用表列出简单大环内脂、环氧大环内脂和大环多内酯的紫外光谱、红 外光谱和核磁共振谱的差别
海洋药物学
简单大环内脂
O
2 17
环氧大环内脂
R
11 20 17 14 7 16
海洋药物学
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
层析
层析
C、D两组分仍含有较多的绿色素，故将两者合并，进行ODS快速柱层析，以 50%80%MeOH梯度洗脱，得浅黄色活性组分E (0.8 g，IC50 = 4.8 102 g/ml，P388)。 该组分经硅胶柱层析，以Hexane - acetone (5：11：1) 梯度洗脱，得到 两个部分F (0.4 g) 和 G (0.2 g)。