大环内酯类化合物讲义
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大环内酯类课件PPT课件
7
麦迪霉素：它们的抗菌性能与红霉素相似或稍 弱。口服吸收后分布于各组织，以肝、肺、脾、 肾较高，胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢， 仅少量经尿排出，不能透过正常脑膜。主要作为 红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、 皮肤和软组织、胆道等部位感染。
米欧卡霉素：为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸 收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且 味不苦，适合于儿童使用。
12
4
红霉素（erythromycin）
抗菌作用：对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，
革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌对红霉素也都 高度敏感,对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌 也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性。 大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
体内过程：红霉素，口服用糖衣片。无味红霉 素、儿童服用。口服吸收快，2小时血药浓度达 到高峰，可维持6～12小时，t1/2约2小时。乙琥 红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。分布于 组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。肝 肠循环。
交沙霉素：抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同， 对革兰阳性菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部 分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广，在 痰、胆汁和组织中浓度较高，不能透过政正常血 脑屏障。适应证同麦迪霉素，胃肠反应小。
8
阿奇霉素（azithromycin） 抗菌谱与红霉素相近，口服吸收分布广泛， 扁桃体，肺及前列腺，泌尿生殖系统组织的药物 浓度远高于血药浓度而达到有效浓度，并在组织 中缓慢消除，半衰期可长达2—3天。大部分以原 形自胆汗排泄，小部分（12%）由尿排出。用于 呼吸道感染的治疗，也适用于沙眼衣原体和脲原 体引起的泌尿道感染的治疗。
5
临床应用 红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和
麦迪霉素：它们的抗菌性能与红霉素相似或稍 弱。口服吸收后分布于各组织，以肝、肺、脾、 肾较高，胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢， 仅少量经尿排出，不能透过正常脑膜。主要作为 红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、 皮肤和软组织、胆道等部位感染。
米欧卡霉素：为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸 收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且 味不苦，适合于儿童使用。
12
4
红霉素（erythromycin）
抗菌作用：对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，
革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌对红霉素也都 高度敏感,对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌 也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性。 大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
体内过程：红霉素，口服用糖衣片。无味红霉 素、儿童服用。口服吸收快，2小时血药浓度达 到高峰，可维持6～12小时，t1/2约2小时。乙琥 红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。分布于 组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。肝 肠循环。
交沙霉素：抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同， 对革兰阳性菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部 分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广，在 痰、胆汁和组织中浓度较高，不能透过政正常血 脑屏障。适应证同麦迪霉素，胃肠反应小。
8
阿奇霉素（azithromycin） 抗菌谱与红霉素相近，口服吸收分布广泛， 扁桃体，肺及前列腺，泌尿生殖系统组织的药物 浓度远高于血药浓度而达到有效浓度，并在组织 中缓慢消除，半衰期可长达2—3天。大部分以原 形自胆汗排泄，小部分（12%）由尿排出。用于 呼吸道感染的治疗，也适用于沙眼衣原体和脲原 体引起的泌尿道感染的治疗。
5
临床应用 红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和
大环内酯类ppt课件
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目录
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类药物的微生物来源与发酵工艺 • 大环内酯类药物的化学合成与结构优化 • 大环内酯类药物的药代动力学与毒理学研
究 • 大环内酯类药物的临床应用与疗效评价 • 大环内酯类药物的耐药性与抗性研究 • 研究展望与未来发展趋势
01
大环内酯类抗生素概述
化学合成法
通过化学合成方法合成大 环内酯类抗生素，如克拉 霉素、罗红霉素等。
半合成法
通过微生物发酵或化学合 成得到大环内酯类前体， 再经过化学或生物转化得 到目标抗生素。
结构优化策略
针对药效团进行结构修饰
通过对大环内酯类抗生素的药效团进行结构修饰，提高其抗菌活 性、药代动力学性质和安全性。
引入新药效团
工艺优化与改进
培养基优化
发酵条件优化
基因工程技术应用
通过调整碳源、氮源、无机盐等营养 成分的配比，以及控制培养基中的 pH值，提高发酵过程中大环内酯类 药物的产量。
在发酵过程中，控制好温度、湿度、 通气量等条件，可有效提高大环内酯 类药物的产量和质量。例如，适当提 高培养温度可以促进菌体的生长和代 谢；保持一定的湿度可以防止培养基 干燥；控制通气量可以调节菌体生长 和代谢产物的比例。
影响药代动力学的因素
药代动力学研究在临床应用中 的意义
毒理学研究
毒理学研究的定义和重要性 毒性试验的设计与实施
大环内酯类药物的毒性表现及机制 毒理学研究在药物研发及临床应用中的意义
安全性评价与风险评估
大环内酯类药物的 安全性评价要点
大环内酯类药物的 风险评估要点及应 对措施
安全性评价的定义 和重要性
其他微生物
除了链霉菌，还有其他微生物也可以产生大环内酯类物质。 例如，一些酵母菌和放线菌也具有产生大环内酯类药物的能 力。
目录
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类药物的微生物来源与发酵工艺 • 大环内酯类药物的化学合成与结构优化 • 大环内酯类药物的药代动力学与毒理学研
究 • 大环内酯类药物的临床应用与疗效评价 • 大环内酯类药物的耐药性与抗性研究 • 研究展望与未来发展趋势
01
大环内酯类抗生素概述
化学合成法
通过化学合成方法合成大 环内酯类抗生素，如克拉 霉素、罗红霉素等。
半合成法
通过微生物发酵或化学合 成得到大环内酯类前体， 再经过化学或生物转化得 到目标抗生素。
结构优化策略
针对药效团进行结构修饰
通过对大环内酯类抗生素的药效团进行结构修饰，提高其抗菌活 性、药代动力学性质和安全性。
引入新药效团
工艺优化与改进
培养基优化
发酵条件优化
基因工程技术应用
通过调整碳源、氮源、无机盐等营养 成分的配比，以及控制培养基中的 pH值，提高发酵过程中大环内酯类 药物的产量。
在发酵过程中，控制好温度、湿度、 通气量等条件，可有效提高大环内酯 类药物的产量和质量。例如，适当提 高培养温度可以促进菌体的生长和代 谢；保持一定的湿度可以防止培养基 干燥；控制通气量可以调节菌体生长 和代谢产物的比例。
影响药代动力学的因素
药代动力学研究在临床应用中 的意义
毒理学研究
毒理学研究的定义和重要性 毒性试验的设计与实施
大环内酯类药物的毒性表现及机制 毒理学研究在药物研发及临床应用中的意义
安全性评价与风险评估
大环内酯类药物的 安全性评价要点
大环内酯类药物的 风险评估要点及应 对措施
安全性评价的定义 和重要性
其他微生物
除了链霉菌，还有其他微生物也可以产生大环内酯类物质。 例如，一些酵母菌和放线菌也具有产生大环内酯类药物的能 力。
大环内酯类药物及其合理应用讲课文档
❖ （3）对前庭的影响：静脉给药时可发生如耳鸣、听觉障碍症状，停药或减量后可恢 复。故静脉滴注时不宜量大或长时间用药。
现在十七页，总共四十三页。
❖ （4）过敏反应：主要表现为药热、药疹等，反应严重时应停药。 ❖ （5）对肝脏的毒害：在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁
积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、琥乙红霉素、 阿奇霉素等对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。
现在二十一页，总共四十三页。
适应症
❖ 适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿 道感染（包括非淋病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及白喉带菌 者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球 菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌咽峡炎、李斯德 菌感染、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空常弯曲菌肠炎，以及淋病、 梅毒、痤疮等。
乳糖酸红霉素
❖ 规格：0.25g （25万单位） ❖ 性状
本品为白色或类白色的结晶或粉 末；无臭，味苦。
本，总共四十三页。
抗菌作用
❖ 本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌， 如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球 菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较 强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆 菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆 菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对 支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分 枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。
❖ 因为抗菌谱相仿，本类药物的适应证与第一代基本相同.
现在十七页，总共四十三页。
❖ （4）过敏反应：主要表现为药热、药疹等，反应严重时应停药。 ❖ （5）对肝脏的毒害：在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁
积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、琥乙红霉素、 阿奇霉素等对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。
现在二十一页，总共四十三页。
适应症
❖ 适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿 道感染（包括非淋病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及白喉带菌 者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球 菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌咽峡炎、李斯德 菌感染、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空常弯曲菌肠炎，以及淋病、 梅毒、痤疮等。
乳糖酸红霉素
❖ 规格：0.25g （25万单位） ❖ 性状
本品为白色或类白色的结晶或粉 末；无臭，味苦。
本，总共四十三页。
抗菌作用
❖ 本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌， 如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球 菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较 强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆 菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆 菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对 支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分 枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。
❖ 因为抗菌谱相仿，本类药物的适应证与第一代基本相同.
精品医学课件-大环内酯类(1)
24
<抗菌机制 >
AUG CUG GCGAAG ACG UAA
转肽酶
1
Drug 2
25
<抗菌谱 >
细菌
真菌
√ 革兰氏阳性菌
革兰氏阴性菌
部分的厌氧菌有效
四体
特殊病原体
26
<临床应用 1>.革兰氏阳性菌引起的各种感染性疾病：
（1）扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。 （2）急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺脓 肿和支气管扩张合并感染等。 （3）皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织 炎、创伤、烧伤和手术后感染等。 （4）泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、 前列腺炎等。 （5）其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等
2.分布 3.代谢
吸收后广泛分布于体内组织和体液，能沉积于骨、 牙齿中。
4.排泄
主要自肾小球滤过排出体外，其未吸收部分自粪便 以原形排出，
34
<抗菌机制 >
AUG CUG GCGAAG ACG UAA
转肽酶
1
Drug 2
35
<抗菌谱 >
细菌
√ 革兰氏阳性菌 √ 革兰氏阴性菌
真菌
√ √ 支原体 立克次体
常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等
√ 万古霉素 √ 甲硝唑
3肾损伤 国内不良反应报道有使用本品可能引起肾功 能损害和血尿
29
30
第三节 四环素类
31
32
天然四环素
四环素 土霉素 金霉素
四环素 半合成四环素
地美环素 美他环素 多西环素 米诺环素
33
<药动学 >
1.吸收
口服吸收受食物和金属离子的影响，后者与药物形 成络合物使吸收减少，宜空腹口服，即餐前1小时 或餐后2小时服用。
<抗菌机制 >
AUG CUG GCGAAG ACG UAA
转肽酶
1
Drug 2
25
<抗菌谱 >
细菌
真菌
√ 革兰氏阳性菌
革兰氏阴性菌
部分的厌氧菌有效
四体
特殊病原体
26
<临床应用 1>.革兰氏阳性菌引起的各种感染性疾病：
（1）扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。 （2）急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺脓 肿和支气管扩张合并感染等。 （3）皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织 炎、创伤、烧伤和手术后感染等。 （4）泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、 前列腺炎等。 （5）其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等
2.分布 3.代谢
吸收后广泛分布于体内组织和体液，能沉积于骨、 牙齿中。
4.排泄
主要自肾小球滤过排出体外，其未吸收部分自粪便 以原形排出，
34
<抗菌机制 >
AUG CUG GCGAAG ACG UAA
转肽酶
1
Drug 2
35
<抗菌谱 >
细菌
√ 革兰氏阳性菌 √ 革兰氏阴性菌
真菌
√ √ 支原体 立克次体
常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等
√ 万古霉素 √ 甲硝唑
3肾损伤 国内不良反应报道有使用本品可能引起肾功 能损害和血尿
29
30
第三节 四环素类
31
32
天然四环素
四环素 土霉素 金霉素
四环素 半合成四环素
地美环素 美他环素 多西环素 米诺环素
33
<药动学 >
1.吸收
口服吸收受食物和金属离子的影响，后者与药物形 成络合物使吸收减少，宜空腹口服，即餐前1小时 或餐后2小时服用。
讲座-33章 大环内酯类学习文档
吸收： 红霉素不耐酸，po吸收少 二代对酸稳定; 食物:↓红霉素,阿齐霉素吸收; 但↑克拉霉素吸收
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室 大环内酯类
分布：体内分布广，前列腺, 巨噬C,胆汁浓度高；
代谢：红霉素在肝脏;(阿齐 汁,尿排) 排泄：胆汁(克拉肾排)
自胆
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
三、杆菌肽类 抗菌作用： 抗G+菌强，抗G-球菌、螺旋体、放线菌弱， 对G-杆菌无作用。为慢效杀菌药。
作用机制： 抑制细菌细胞壁的合成（主） 。 增加胞浆膜通透性（次）
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
杆菌肽类
耐药慢，无交叉耐药，po不吸收，刺激 性小，过敏少
15元: 阿奇霉素 (azithromycin)二代 16元: 麦迪霉素(medecamycin)
吉他霉素(kitasamycin) 螺旋霉素(spiramycin)
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
一、大环内脂类共性 1、体内过程：吸收、分布、代谢
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室 大环内酯类
1. 与红霉素相比，对G-细菌作用增强， 可表现为快速杀菌作用。
2.对肺炎支原体---大环内酯类药物中作 用最强、对沙眼衣原体、梅毒螺旋体及溶 组织阿米巴原虫亦有明显作用
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
阿奇霉素(azithromycin)
3.t1/235~48h 轻.中度肝.肾不良可用
应用： 敏感细菌引起的上、下呼吸道感
抗敌素) 多粘菌素M (polymyxin M)， 抗菌作用：抗G-杆菌，尤其绿脓杆菌。为
慢效杀菌药
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室 大环内酯类
分布：体内分布广，前列腺, 巨噬C,胆汁浓度高；
代谢：红霉素在肝脏;(阿齐 汁,尿排) 排泄：胆汁(克拉肾排)
自胆
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
三、杆菌肽类 抗菌作用： 抗G+菌强，抗G-球菌、螺旋体、放线菌弱， 对G-杆菌无作用。为慢效杀菌药。
作用机制： 抑制细菌细胞壁的合成（主） 。 增加胞浆膜通透性（次）
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
杆菌肽类
耐药慢，无交叉耐药，po不吸收，刺激 性小，过敏少
15元: 阿奇霉素 (azithromycin)二代 16元: 麦迪霉素(medecamycin)
吉他霉素(kitasamycin) 螺旋霉素(spiramycin)
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
一、大环内脂类共性 1、体内过程：吸收、分布、代谢
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室 大环内酯类
1. 与红霉素相比，对G-细菌作用增强， 可表现为快速杀菌作用。
2.对肺炎支原体---大环内酯类药物中作 用最强、对沙眼衣原体、梅毒螺旋体及溶 组织阿米巴原虫亦有明显作用
制作人：许莉
齐齐哈尔医学院药理教研室
阿奇霉素(azithromycin)
3.t1/235~48h 轻.中度肝.肾不良可用
应用： 敏感细菌引起的上、下呼吸道感
抗敌素) 多粘菌素M (polymyxin M)， 抗菌作用：抗G-杆菌，尤其绿脓杆菌。为
慢效杀菌药
大环内酯类ppt课件
2.对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌仅中等活性。 3.对卡他布兰汉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌伯氏疏螺旋体
所致莱姆病、肺炎支原体活性好
罗红霉素 抗菌谱与红霉素相似，生物利用度高，对酸稳定性好
2019/7/27
第二代大环内酯类
CH3
N H3C
HO
H3C H3C
OH
H3C O
CH3 OH CH3 OHO
H3C
2019/7/27
[抗菌谱]
• 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和 杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+ 菌中浓度为G-菌的100倍。
• 对大多数G-杆菌无效。 • 对其他G-细菌抑制作用。
淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜 炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺 旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原 体、沙眼衣原体）
15元环 阿奇霉素
16元环
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素
[作用机制]
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚
基上，通过阻断转肽作用及mRNA位
移，选择性抑制蛋白质的合成；
50S
14元：阻断肽酰基t-RNA移位 P
16元：抑制肽酰基的转移反应，选
A
择性抑制细菌蛋白质的合成
30S
细菌核糖体：70S（50S和30S）
• 对病毒、酵母菌及真菌无效。
2019/7/27
（四）临床应用
• 1.主要用于耐青霉素的金黄色 葡萄球菌引起的严重感染和对 青霉素过敏患者
• 2.肺炎军团菌引起的肺炎 • 3.白喉带菌者、百日咳 • 4.支原体肺炎、衣原体感染，
如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣 原体眼炎等 • 5.弯曲杆菌感染
所致莱姆病、肺炎支原体活性好
罗红霉素 抗菌谱与红霉素相似，生物利用度高，对酸稳定性好
2019/7/27
第二代大环内酯类
CH3
N H3C
HO
H3C H3C
OH
H3C O
CH3 OH CH3 OHO
H3C
2019/7/27
[抗菌谱]
• 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和 杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+ 菌中浓度为G-菌的100倍。
• 对大多数G-杆菌无效。 • 对其他G-细菌抑制作用。
淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜 炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺 旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原 体、沙眼衣原体）
15元环 阿奇霉素
16元环
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素
[作用机制]
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚
基上，通过阻断转肽作用及mRNA位
移，选择性抑制蛋白质的合成；
50S
14元：阻断肽酰基t-RNA移位 P
16元：抑制肽酰基的转移反应，选
A
择性抑制细菌蛋白质的合成
30S
细菌核糖体：70S（50S和30S）
• 对病毒、酵母菌及真菌无效。
2019/7/27
（四）临床应用
• 1.主要用于耐青霉素的金黄色 葡萄球菌引起的严重感染和对 青霉素过敏患者
• 2.肺炎军团菌引起的肺炎 • 3.白喉带菌者、百日咳 • 4.支原体肺炎、衣原体感染，
如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣 原体眼炎等 • 5.弯曲杆菌感染
大环内酯类化合物
海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？
海洋药物学
层析
G1经反复HPLC制备，以75 ％ MeOH为流动相，得到化合物bryostatin 5 (2.1 mg)。
层析
G2、G3分别经HPLC制备，以85 ％ MeOH为流动相，分别得到 bryostatin 6 (5.8 mg) 和bryostatin 11 (18 mg)。
海洋药物学
三、结构解析
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
海洋药物学
28
29 7
R1 H OH
二、氢谱特征
特征性1HNMR谱中低场区给 出草苔虫吡喃环（bryopyran ring）中几个特种质子的信号： δ5.98(d, J=16.5Hz,34-H), δ5.78(d, J=15.83Hz,17H),δ5.68(s,30-H), δ5.32(dd, J=15.83,8.58Hz,16-H)。
《大环内酯类》课件
联合用药研究
为了提高治疗效果和降低耐药性，大环内酯类与其他药物的联合用 药研究正在进行，以寻找最佳的药物组合。
耐药机制研究
01
深入研究耐药机制
为了解决耐药性问题，需要深入研究大环内酯类的耐药机制，了解耐药
菌株的特性及变化规律。
02
寻找新的药物作用靶点
通过研究耐药机制，可以发现新的药物作用靶点，为新药的研发提供理
结构与分类
结构
大环内酯类抗生素的化学结构由一个或多个大环内酯组成，通常与氨基糖或糖 苷配基相连。
分类
根据其化学结构和抗菌谱，大环内酯类抗生素可分为天然和半合成两大类。常 见的天然大环内酯类抗生素有红霉素、阿齐霉素等，半合成大环内酯类抗生素 有来自红霉素、克拉霉素等。02
CATALOGUE
大环内酯类的生物活性
抗菌活性。
临床应用
主要用于治疗敏感菌引起的呼吸 道感染、泌尿生殖系统感染、皮
肤软组织感染等。
免疫疾病的治疗
治疗方式
大环内酯类抗生素除了抗菌作用 外，还具有免疫调节作用，可用
于治疗一些免疫系统疾病。
免疫调节作用
大环内酯类抗生素可以抑制炎症反 应和免疫细胞的活性，从而起到调 节免疫系统的作用。
临床应用
抑制炎症介质
大环内酯类能够抑制炎症 介质的产生和释放，从而 减轻炎症反应。
抗炎作用机制
大环内酯类的抗炎作用机 制主要包括抑制炎症细胞 因子、炎症介质和炎症信 号转导途径等。
其他生物活性
抗肿瘤活性
部分大环内酯类化合物具 有抗肿瘤活性，能够抑制 肿瘤细胞的生长和增殖。
抗病毒活性
部分大环内酯类化合物具 有抗病毒活性，能够抑制 病毒的复制和传播。
抗氧化活性
为了提高治疗效果和降低耐药性，大环内酯类与其他药物的联合用 药研究正在进行，以寻找最佳的药物组合。
耐药机制研究
01
深入研究耐药机制
为了解决耐药性问题，需要深入研究大环内酯类的耐药机制，了解耐药
菌株的特性及变化规律。
02
寻找新的药物作用靶点
通过研究耐药机制，可以发现新的药物作用靶点，为新药的研发提供理
结构与分类
结构
大环内酯类抗生素的化学结构由一个或多个大环内酯组成，通常与氨基糖或糖 苷配基相连。
分类
根据其化学结构和抗菌谱，大环内酯类抗生素可分为天然和半合成两大类。常 见的天然大环内酯类抗生素有红霉素、阿齐霉素等，半合成大环内酯类抗生素 有来自红霉素、克拉霉素等。02
CATALOGUE
大环内酯类的生物活性
抗菌活性。
临床应用
主要用于治疗敏感菌引起的呼吸 道感染、泌尿生殖系统感染、皮
肤软组织感染等。
免疫疾病的治疗
治疗方式
大环内酯类抗生素除了抗菌作用 外，还具有免疫调节作用，可用
于治疗一些免疫系统疾病。
免疫调节作用
大环内酯类抗生素可以抑制炎症反 应和免疫细胞的活性，从而起到调 节免疫系统的作用。
临床应用
抑制炎症介质
大环内酯类能够抑制炎症 介质的产生和释放，从而 减轻炎症反应。
抗炎作用机制
大环内酯类的抗炎作用机 制主要包括抑制炎症细胞 因子、炎症介质和炎症信 号转导途径等。
其他生物活性
抗肿瘤活性
部分大环内酯类化合物具 有抗肿瘤活性，能够抑制 肿瘤细胞的生长和增殖。
抗病毒活性
部分大环内酯类化合物具 有抗病毒活性，能够抑制 病毒的复制和传播。
抗氧化活性
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海洋药物学
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
海洋药物学
问题3 比较marinomycin A和halichoblelide细胞毒活性的大小？
脂链为环
Macrolactins A, E IB296212 Maduralide aplyolides A, B, D Marinisporolides A, B, C, D, E Marinomycins A, B, C, D
海洋药物学
问题1 为什么maduralide 被分为简单大环内酯？
海洋药物学
海洋药物学
三、波谱特征
1.如何从波谱特征判断大环内脂？ ①紫外最大吸收波长因生色团不同而在225 nm、232 nm、 240 nm、280 nm有强弱不同的吸收峰，末端吸收也常常出 现。 ②大环内酯类化合物可于红外光谱的1715-1740 cm-1看到 内酯羰基的伸缩振动所引起的吸收。
6
H COOCH 3
双烯体
双环[2,2,1]-5-庚烯-2-羧酸甲酯
亲双烯体
海洋药物学
④ 大环内酯类化合物的羰基碳原子是否容易受到亲核 试剂的进攻？
3 5 1 7 16 9 11 13
O
19
O
18
OH
⑤亲电试剂在大环内酯类化合物的α位易发生取代反应？
海洋药物学
⑥内酯类化合物的定性反应，多采用异羟肟酸反应、 重氮反应和亚硝酸铁氰化钠反应。
海洋药物学
类大环内酯
Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C
32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
除上述外的大 环内酯
bryositatin
内酯环含有氢化吡喃 螺环、噁唑环、β-羟 基氨基酸的类大环内 酯化合物
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
③具有双烯合成(Diels-Alder反应)反应
共轭二烯烃(双烯体) 与具有碳碳双键或三键的化合物(亲双烯体)的 1,4-加成反应
+
1,3-丁二烯
CH2 CH2
200 C
。
环己烯
高压
双烯体 亲双烯体
海洋药物学
7 5 4 3 1 2
+ COOCH 3
丙烯酸甲酯
海洋药物学
补充内容 IC50 是指被抑制一半时抑制剂的浓度 EC50 是指能引起50%最大效应的浓度 LC50 在动物急性毒性试验中,使受试动物半数死亡的毒物浓度 GI50 细胞50%生长抑制所需的药物浓度
海洋药物学
第三节 理化性质和波谱学特征 一、海洋大环内酯化合物有哪些理化特性？ 1.物理特性 ①多为无色油状或白色无定形固体 ②易溶于甲醇、乙醇、氯仿、苯等有机溶剂。 ③大环内酯类化合物的熔点多在167-231℃， ④旋光度范围较宽，从 [α]D-126.6到[α]D48°
海洋药物学
大环多内酯
Halichoblelide sphinxolide E
16 元，多烯大环内二酯 29 元，大环内二酯 32 元，大环内二酯 脂链大环内酯 脂roaplasmomycin C
Nonactin colletodiol 15G256γ 类大环内酯 Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C bryositatin
海洋药物学
海洋药物学
第二节 化学结构与生物活性 一、海洋大环内酯有哪些类型？ 简单大环内酯（脂链大环内酯） 氧环大环内酯 大环多内酯 类大环内酯 按照化学结构 特征 按照分子中酯键的数 量可分为大环一内酯、 大环二内酯、大环四 内酯，按照内酯环的 大小可分为十二元环 大环内酯、十四元环 大环内酯、十六元环 大环内酯以至六十元 环大环内酯，
海洋药物学
大环内酯类性 脂链大环内酯
化合物名称 Arenicolides A, B, C Micromonospolides A, B, C
内酯环的结构特点 26 元，脂链大环内酯 16 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 26 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 16-17 元，脂链大环内酯 34 元，脂链大环内酯 44 元，脂链大环内酯
海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
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1
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海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
海洋药物学
问题3 比较marinomycin A和halichoblelide细胞毒活性的大小？
脂链为环
Macrolactins A, E IB296212 Maduralide aplyolides A, B, D Marinisporolides A, B, C, D, E Marinomycins A, B, C, D
海洋药物学
问题1 为什么maduralide 被分为简单大环内酯？
海洋药物学
海洋药物学
三、波谱特征
1.如何从波谱特征判断大环内脂？ ①紫外最大吸收波长因生色团不同而在225 nm、232 nm、 240 nm、280 nm有强弱不同的吸收峰，末端吸收也常常出 现。 ②大环内酯类化合物可于红外光谱的1715-1740 cm-1看到 内酯羰基的伸缩振动所引起的吸收。
6
H COOCH 3
双烯体
双环[2,2,1]-5-庚烯-2-羧酸甲酯
亲双烯体
海洋药物学
④ 大环内酯类化合物的羰基碳原子是否容易受到亲核 试剂的进攻？
3 5 1 7 16 9 11 13
O
19
O
18
OH
⑤亲电试剂在大环内酯类化合物的α位易发生取代反应？
海洋药物学
⑥内酯类化合物的定性反应，多采用异羟肟酸反应、 重氮反应和亚硝酸铁氰化钠反应。
海洋药物学
类大环内酯
Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C
32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
除上述外的大 环内酯
bryositatin
内酯环含有氢化吡喃 螺环、噁唑环、β-羟 基氨基酸的类大环内 酯化合物
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
③具有双烯合成(Diels-Alder反应)反应
共轭二烯烃(双烯体) 与具有碳碳双键或三键的化合物(亲双烯体)的 1,4-加成反应
+
1,3-丁二烯
CH2 CH2
200 C
。
环己烯
高压
双烯体 亲双烯体
海洋药物学
7 5 4 3 1 2
+ COOCH 3
丙烯酸甲酯
海洋药物学
补充内容 IC50 是指被抑制一半时抑制剂的浓度 EC50 是指能引起50%最大效应的浓度 LC50 在动物急性毒性试验中,使受试动物半数死亡的毒物浓度 GI50 细胞50%生长抑制所需的药物浓度
海洋药物学
第三节 理化性质和波谱学特征 一、海洋大环内酯化合物有哪些理化特性？ 1.物理特性 ①多为无色油状或白色无定形固体 ②易溶于甲醇、乙醇、氯仿、苯等有机溶剂。 ③大环内酯类化合物的熔点多在167-231℃， ④旋光度范围较宽，从 [α]D-126.6到[α]D48°
海洋药物学
大环多内酯
Halichoblelide sphinxolide E
16 元，多烯大环内二酯 29 元，大环内二酯 32 元，大环内二酯 脂链大环内酯 脂roaplasmomycin C
Nonactin colletodiol 15G256γ 类大环内酯 Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C bryositatin
海洋药物学
海洋药物学
第二节 化学结构与生物活性 一、海洋大环内酯有哪些类型？ 简单大环内酯（脂链大环内酯） 氧环大环内酯 大环多内酯 类大环内酯 按照化学结构 特征 按照分子中酯键的数 量可分为大环一内酯、 大环二内酯、大环四 内酯，按照内酯环的 大小可分为十二元环 大环内酯、十四元环 大环内酯、十六元环 大环内酯以至六十元 环大环内酯，
海洋药物学
大环内酯类性 脂链大环内酯
化合物名称 Arenicolides A, B, C Micromonospolides A, B, C
内酯环的结构特点 26 元，脂链大环内酯 16 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 26 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 16-17 元，脂链大环内酯 34 元，脂链大环内酯 44 元，脂链大环内酯
海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？