2020ASCO结直肠癌治疗进展(早期疾病篇)
2020 ASCO_KEYNOTE-177_1L MSI-H结直肠癌_Debrief
2020 ASCO抢先看: 恶黑消化领域新进展June, 2020部份适应症在中国尚未获批-以下内容仅供市场部内部学习-严禁对外传播或使用Colorectal 结直肠癌ASCO Plenary Session LBA 4 KEYNOTE-177 1L MSI-H CRC结直肠癌•全球第三高发恶性肿瘤•全球致死率第二高肿瘤•中国每年新发38万例Microsatellite Instability (MSI)和结直肠癌•结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微卫星状态来进行划分•MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发MMR蛋白功能异常>>>错配修复缺陷>>> MSI序列长度改变•MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2•这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法2017年5月, FDA批准帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定(MicrosatelliteInstability-High, MSI-H)或错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficient, dMMR)的实体瘤患者。
这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需接受过一种以上的治疗）全球首个大型三期随机临床试验评估帕博利珠单抗vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌允许交叉重要! 盲态独立中心影像评估研究者选择的标准化疗方案: mFOLFOX6: 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI: 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+-Bevacizumab: 贝伐珠单抗+-Cetuximab: 西妥昔单抗未经治疗FOLFOX方案详解研究者选定给患者什么化疗方案, 然后随机双终点, 优效性设计, 只要其中一个终点显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。
2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)
瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对，其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
2020版：中国结直肠癌早诊早治专家共识(完整版)
2020版：中国结直肠癌早诊早治专家共识（完整版）结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率呈逐年攀升趋势，严重危害人民身体健康。
早期诊断与早期治疗是改善结直肠癌患者预后、减轻人群疾病负担的关键所在。
但目前我国结直肠癌患者早期诊断及治疗率偏低，积极推动规范的结直肠癌早诊早治是进一步改善我国结直肠癌患者预后的关键。
一、结直肠癌的流行病学趋势结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其新发病例数在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位，死亡病例数在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位[1]。
发达国家结直肠癌发病率明显高于发展中国家。
随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的改变，尤其是膳食结构的改变，我国结直肠癌的发病率日渐增高，已跃居城市恶性肿瘤发病率第2位（33.17/10万），死亡率第4位（15.98/10万），农村地区恶性肿瘤发病率（19.71/10万）和死亡率（9.68/10万）第5位[2]。
结直肠癌在我国东部地区的发病率和死亡率分别为33.88/10万和15.65/10万、中部地区为24.79/10万和12.54/10万、西部地区则为24.78/10万和12.21/10万[3]。
随着诊疗技术的发展，结直肠癌的5年生存率不断提高。
美国结直肠癌5年生存率已达到64%左右；欧洲如德国、法国和英国等国家结直肠癌5年生存率也超过60%。
近年来中国的结直肠癌总体5年生存率也有了很大提高，结肠癌5年生存率已经达到57.6%，直肠癌5年生存率为56.9%，但仍低于欧洲和美国，也低于亚洲的日本和韩国[4]，原因是我国结直肠癌早期诊断率总体偏低。
美国结直肠癌诊断病例中Ⅰ~Ⅱ期占39%，Ⅲ期和Ⅳ期分别占32%和24%[5]。
虽然我国37家三甲医院统计数据显示结直肠癌患者Ⅰ期占13.9%，Ⅱ期占26.7%，Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌分别占34.6%和23.7%[6]。
我国由于各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体早期结直肠癌患者占比约20%~30%，大部分患者诊断时已是中晚期。
中国临床肿瘤学会 (CSCO)结直肠癌诊疗指南2020版
≥1位一级或二级 亲属患大肠癌
Lynch HT, et al. 2013
遗传性结直肠癌指南总体框架
遗传性结直肠癌主要包括：
• Lynch综合症 • FAP (家族性腺瘤性息肉病)
典型的FAP
结直肠内息肉数均在100枚以上，癌变 年龄早，癌变风险几乎为100%
AFAP (轻症FAP)
结直肠癌 患者
息肉 (10-20枚)
关注家族史
(+) 强烈建议
本人定期结肠镜检查 三甲/省级专科医院就诊
体格检查
CHRPE* 颅骨骨瘤
*CHRPE： 眼底视网膜色素上皮细胞肥大
腹腔肿块
• FAP家系受影响者可出现有多种肠外疾病，我国人群的文献报道，肠外疾病以腹腔内硬纤维瘤和骨瘤 最容易被识别且相对较为常见。因此，怀疑FAP时，应特别注意是否有腹腔内硬块和骨瘤。
家组取得一致共识（支持意见
变，主要考虑的因素
≥80%）
是患者的明确获益性
II级 1B类证据：
2A类证据：
• 可及性差或者效价比
专家推荐 基于高水平证据，如严谨的 基于稍低水平证据，如一般质量
低
Meta分析或大型随机对照 的meta分析、小型随机对照研
临床研究结果，专家组取得 究（II期）、设计良好的大型回
虽然缺乏循证医学证 据，但是专家组具有 一致共识的
良好的大型回顾性研究、病 得共识，而且存在较大争议（支
例-对照研究，专家组取得 持意见<60%）
基本一致共识，但有小的争
议（支持意见60%~80%）
结直肠癌的MDT诊治原则
—— MDT基本概念
核心：以病人为中心，以专家组为依托
2020CSCO结直肠癌指南
2020CSCO结直肠癌指南结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康。
2020CSCO 结直肠癌指南的发布，为临床医生的诊疗工作提供了重要的参考依据，也为患者带来了更多的希望。
首先，让我们来了解一下结直肠癌的发病情况。
在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率都居高不下。
随着生活方式的改变、饮食结构的调整以及人口老龄化等因素的影响，其发病趋势仍在不断上升。
在我国，结直肠癌的发病率也逐年递增，特别是在城市地区，已经成为了威胁居民健康的主要恶性肿瘤之一。
2020CSCO 结直肠癌指南对于疾病的诊断部分进行了详细的阐述。
诊断方法包括结肠镜检查、影像学检查（如 CT、MRI 等）、病理活检等。
其中，结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察到肠道内的病变情况，并进行活检以明确诊断。
影像学检查则有助于了解肿瘤的大小、位置、侵犯范围以及是否存在转移等情况，为后续的治疗方案制定提供重要依据。
在治疗方面，指南根据患者的具体情况进行了分类和推荐。
对于早期结直肠癌患者，手术治疗是主要的治疗手段。
手术方式包括传统的开腹手术和微创手术，如腹腔镜手术和机器人手术等。
微创手术具有创伤小、恢复快等优点，已经成为了越来越多患者的选择。
对于局部进展期结直肠癌患者，通常需要在手术前进行新辅助治疗，以缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，提高手术的切除率和治愈率。
新辅助治疗的方案包括化疗、放疗等。
术后，患者还需要根据病理结果进行辅助治疗，以降低复发和转移的风险。
晚期结直肠癌患者的治疗则更为复杂和多样化。
化疗仍然是主要的治疗方法之一，常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
此外，靶向治疗和免疫治疗的出现，为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。
靶向治疗药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗等，可以针对肿瘤细胞的特定靶点发挥作用，提高治疗效果。
免疫治疗药物如 PD-1/PDL1 抑制剂等，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
在治疗过程中，患者的随访和监测也非常重要。
2020版：中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(全文)
2020版：中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（全文）—、引言结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。
根据国家癌症中心公布的最新数据，2015年中国结直肠癌新发病例38.76万例，占全部恶曲中瘤发病的9.87% ;由结直肠癌导致的死亡病例18.71万例，占全部恶曲中瘤死亡的8.01%。
如何有效地降低我国结直肠癌疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。
结直肠癌的发生发展大多遵循"腺瘤一癌"序列，从癌前病变进展到癌—般需要5 ~ 10年的时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。
此外，结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关。
I期结直肠癌的5年相对生存率为90% ,而发生远处转移的IV期结直肠癌5年相对生存率仅为14%。
大量的硏究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。
我国的结直肠癌筛查起步于20世纪70年代结直肠癌高发现场（如浙江省嘉善县和海宁市）的防治工作。
近10年来，随着我国结直肠癌负担不断增加，国家和地方开始逐步推进公共卫生服务项目,在更多的地区逐步开展了人群结直肠癌筛查项目，取得了较好的社会效益。
随着人群结直肠癌筛查项目的广泛开展，规范结直肠癌筛查与早诊早治技术和实施方案对保证结直肠癌防控效果至关重要。
若干学术团体已经发布了一系列专家共识意见，但目前我国仍缺乏基于循证医学证据的结直肠癌筛查与早诊早治指南。
因此,国家癌症中心成立了中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组,联合肿瘤学、消化内科学、内镜学、夕卜科学、病理学、临床检验学、流行病学、循证医学、卫生经济学和卫生管理学等多学科专家，基于世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法，制定了本指南，以期为我国结直肠癌筛查与早诊早治的规范开展提供参考，提升我国结直肠癌防控效果。
二、指南形成方法1. 指南发起机构与专家组成员：本指南制定由国家癌症中心发起。
指南制定启动时间为2020年4月9日，定稿时间为2020年12月28日。
ASCO2020直肠癌放疗进展全新辅助治疗
ASCO2020直肠癌放疗进展全新辅助治疗ASCO2020直肠癌放疗进展全新辅助治疗2020ASCO会议在美国芝加哥顺利召开，多项全新辅助治疗（TotalNeoadjuvantTherapy，TNT）模式的研究作为局部进展期直肠癌治疗的亮点在今年的会议中进⾏了报道，包括短程放疗加巩固化疗对⽐长程放化疗的RAPIDO研究（4006），诱导化疗对⽐巩固化疗观察器官保留率的OPRA研究（4008），以及三药化疗联合放化疗的PRODIGE23研究（4007）。
对于局部进展期直肠癌，传统的新辅助治疗模式是在新辅助放化疗之后进⾏全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗，这种治疗模式较辅助放化疗能显著降低局部复发率，但并没有带来⽣存的获益，远处转移是其主要失败模式，这可能和术后辅助化疗开始晚、完成率较低相关。
此外，对于低位局部进展期直肠癌的患者，不能保肛带来的功能损失，影响了患者的⽣活质量。
全新辅助治疗（TNT）模式把辅助化疗前移到术前，提⾼化疗顺应性，理论上能降低远处转移，改善远期⽣存，同时术前治疗模式的叠加，追求最⼤化的肿瘤退缩，可争取更⾼的完全缓解率，提⾼患者器官保留的可能性。
今年ASCO的多项研究，就对TNT的疗效进⾏了报道。
⼀、RAPIDO研究—短程放疗加巩固化疗对⽐长程放化疗该研究是⼀项欧洲多中⼼、III期RCT研究，⼊组的是MRI评估具有⾼危因素的局部进展期直肠癌，⾄少包括下列因素之⼀：cT4a/b,cN2，肠壁外⾎管侵犯（EMVI+）,直肠系膜筋膜侵犯（MRF+）或侧⽅淋巴结增⼤。
研究共⼊组了920例患者，随机分配到两组，试验组是55Gy短程放疗后进⾏6周期CAPOX或9周期FOLFOX4化疗后⾏TME⼿术，对照组是长程放化疗，同期给予卡培他滨单药，6-10周后⼿术，术后⾏辅助化疗。
研究的主要终点为疾病相关的治疗失败率（DrTF）。
在报道的结果中，两组治疗耐受性均较好，⼿术及术后并发症之间没有显著差异，短程放疗加化疗组的3年DrTF和远处转移率降低了7%左右，DrTF为23.9%，明显低于对照组的30.4%（P=0.019），远处转移率也更低（20.0%vs26.8%，P=0.005），病理完全缓解率（pCR）在短程放疗加化疗组较对照组提⾼1倍（28.4%vs14.3%，P<0.001），两组的局部复发率（8.7%vs6.0%，P=0.09）、OS（89.1%vs88.8%，P=0.59）之间⽆显著差异。
从CSCO会议梳理全球胃癌与结直肠癌药物研发进展(2020)
OS:0.62 PFS:0.60
—
—
二线及三线治疗药物研究项目
治疗阶段
试验组
对照组
2L及以上
RC48-ADC静脉滴注治 疗
—
2L 阿帕替尼联合多西他赛
—
2L
阿帕替尼联合S-1
—
3L
最佳支持治疗基础上，予 以榄香烯口服乳口服
最佳支持治疗
临床 阶段 III期
I期
研发公司
mOS 试验 vs 对照
荣昌生物制药 (烟台)股份有限
单药替吉奥
-
008
阿帕替尼联合S-1
-
-
术前化疗(SEEOX)联合
009
动脉灌注表柔比星、依 托泊苷、奥沙利铂
-
-
(EEOX)和口服S-1化疗
研发公司
结论
荣昌生物 BMS BMS 默沙东
基石药业 恒瑞医药 恒瑞医药 恒瑞医药
RC48-ADC 在既往接受过 2 线及以上化疗 的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌患者中显示出良好的治 疗效果，ORR 达到了突破性的 24.4%。整体获益风 险比优异，极大的满足了末线胃癌患者的临床需求。
患者数量
Ⅱ期
二线及以上
CTR20180844
注射用重组人源化抗 HER2 单抗-MMAE 偶联药物 RC48-ADC (注射用纬迪西妥单抗)
局部晚期或转移性胃癌患者
荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
HER2
在一个自主研发的HER2单克隆抗体分子上，连接多个小分子化疗药物，形成被称为“生物导弹”的ADC
IRC 评 效 ： 4.4%[95% CI:17.2%-32.8%]
白细胞计数降低 53.5%；中性粒细胞
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• 转移性结肠直肠癌的风险和受益平衡 （Balancing Risk and Benefit in mCRC）
晚期疾病常规治疗： • #4015 FOLFOXIRI+Bev对比两药化疗+Bev初始治疗不可切除mCRC：5个RCT的患者个体资料的Meta分析
– #4007 PRODIGE 23：局部进展期直肠癌mFOLLAFIRRICNO围X术对比期术治前C疗RT：进行3全个程阳新性辅助研治究疗（，TTNTN）T
– #4008 OPRA研究：直肠腺癌器官保留的初步结果
2020 ASCO 结直肠癌
• 壁报讨论（Poster Discussion）
• 利用生物标志物和临床特征指导辅助治疗（Leveraging Biomarkers and Clinical Characteristics to
– PD#3010 PICCASSO: Pembrolizumab联合CCR5抑制(Maraviroc)治疗难治性MSS型mCRC 的 I期试验
2020 ASCO 结直肠癌进展
• 早期疾病篇
– 局部晚期直肠癌（LARC）的术前治疗
• #4006 RAPIDO • #4007 PRODIGE 23 • #4008 OPRA • #4014 GRECCAR4
– #4001 BEACON 结果更新：Encorafenib联合西妥晚昔期单抗疾±病bin姑im息etin治ib疗治疗：BR3A个F V阳60性0E研m究CRC
– #4002 PANDA研究：帕尼单抗联合FOLFOX或5FU一线治疗RAS-BRAF野生型mCRC老年患者
– #4003 CALGB/SWOG 80702研究: 塞来昔布在Ⅲ期结肠癌FOLFOX标准辅助治疗中的作用
– #4004 IDEA最终结果： Ⅲ期结肠癌奥沙利铂+氟早化期嘧啶/R辅0助术治疗后3辅个月助对治比6疗个：月的3O个S和阴长性期D研FS究
– #4005 JCOG0603研究：mCRC肝转移单纯肝切除对比术后mFOLFOX6辅助化疗的随机Ⅱ/Ⅲ期试验
– #4006 RAPIDO研究：局部进展期直肠癌短程放疗后在TME手术前给予化疗
• #4016 TRIBE2研究中CMS和CRCassigner分类的预后及预测价值 • #4017 一线化疗+生物靶向药物治疗老年性mCRC：回顾性荟萃分析
标志物、临床优化
• 转移性疾病治疗的重大变化? （Big Changes in the Care of Metastatic Disease?）
– III期结肠癌辅助化疗
• #4004 IDEA
– 分子标志物在辅助化疗决策中的价值
• #4010 Model • #4012 TD • #4009 ctDNA
对临床实践有 意义或带来改
变的研究
2020 ASCO 结直肠癌进展
• 早期疾病篇
– 局部晚期直肠癌（LARC）的术前治疗
• #4006 RAPIDO • #4007 PRODIGE 23 • #4008 OPRA • #4014 GRECCAR4
晚期疾病末线治疗： • #4018 CodeBreak 100: AMG 510, KRAS G12C的新型小分子抑制剂，在mCRC患者的抗瘤活性
新型治疗方法 • #4019 REGOMUNE: 瑞戈非尼+Avelumab治疗晚期实体瘤-非MSI-H mCRC队列
• #4020 帕博利珠单抗单抗末线治疗晚期肛管鳞癌：KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究荟萃分析
Guide Adjuvant Therapy）
早期疾病辅助治疗决策：
新型标志物、决策工具 • #4009 ctDNA检测微小残留病灶，反映辅助治疗效果，并鉴别I-III期CRC患者的高复发风险
• #4010 优化III期结肠癌决策制定的新型预后和预测工具
• #4011 IDEA协作组ACHIEVE-2试验中高危因素对II期结肠高危肠癌患者DFS的影响
• #4012 改善结直肠癌AJCC/TNM分期分类: 肿瘤沉积（癌结节，TD）的预后影响
• 定制结直肠癌新辅助治疗策略（Tailoring Neoadjuvant Treatmen早t f期or 疾Co病lon新an辅d R助ec治tal疗Ca：ncer） 临床优化？ • #4013 FOxTROT研究： FOLFOX +/- 帕尼单抗新辅助治疗局部晚期结肠癌
术后 辅助化疗
• 依从性差 • 生存获益有争议
延长等候间期、 增加巩固化疗、
→增加cCR
局部复发率
远处转移率
Sauer R，et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1926-33
2020 ASCO 结直肠癌治疗进展
（早期疾病篇）
2020 ASCO 结直肠癌
• 全体大会（Plenary Session ）
– LBA4 KEYNOTE 177： MSI-H型mCRC一线帕博利珠单抗对比标准治疗（化疗/靶向）
• 口头报告（Oral Session）
– #4000 DESTINY-CRC01: 曲妥珠单抗-deruxtecan(T-DXd)治疗HER2过表达 mCRC
– III期结肠癌辅助化疗
• #4004 IDEA
– 分子标志物在辅助化疗决策中的价值
• #4010 Model • #4012 TD • #4009 ctDNA
对临床实践有 意义或带来改
变的研究
传统 模式
LARC的现状及问题
术前 CRT/SCRT
• 显著降低LR • 未改善OS
TME手术
• 功能损失（APR） • 并发症（LARS）
2020 ASCO 结直肠癌
• 免疫治疗专场(Developmental Therapeutics—Immunotherapy )
– ORAL#3006 MEDETREME试验: Durvalumab和tremelimumab联合FOLFOX治疗ras突变、
– 微 OR卫A星L#稳3定00、8:未致经病治性疗P的OLmEC突R变C的与免Ib疫/II检期查研点究抑制剂临床获M益的SS相关m性C研R究C免疫治疗