手性药物的制备技术培训课件

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（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
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（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
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手Baidu Nhomakorabea药物的制备技术
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❖ 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
❖ 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
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六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
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具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
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第一节 概 述
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（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药
镇疼药
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镇咳药
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（五）两个异构体活性不同，合并用药有利
茚达立酮
茚达立酮：抗高血压药物，R异构体具有利尿作用，
但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进
尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，
1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
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临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
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第二节 手性药物的拆分方法
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外消旋体混合物
外消旋体化合物
外销旋固溶体
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2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
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β受体拮抗剂
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
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由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，
且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
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对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。
以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
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❖ 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
❖ 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
❖ 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各 对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映 体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消 旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
两者合用有利。进一步的研究表明，
S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好
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（五）两个对映体具有完全相同的药理作用
FF F
O O
NH HN
O
F
FF
氟卡胺 抗心率失常
N
N
O
丁哌卡因 局部麻醉剂
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1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力1/大19/2于021不同构型的分子间作用手性力药物，的故制备结技术晶可得到某种纯的对映体。42