手性药物的制备技术培训课件
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手性药物制备技术36页PPT
2.氨基酸类：
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用
手性农药的合成PPT课件
C2H5
H
H2N
COOH
O
O CH2OH
MeOH,SOCl2
C2H5
Cl-H3N
H COOCH3
C2H5
CH2HN
H
CH2=CH(3OH
COOCH3
C2H5
O CH2HN
H
ClCOOCCl3
COO(CH2)3CH=CH2 imidazole
C2H5
O CH2 N
H
COO(CH2)3CH=CH2
16.2 手性农药的发展及特点
手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的烟碱(Ⅰ)是一 种杀虫剂，早在1585年，英国就开始投放使用烟草，1700年， 其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，Mayor在1904年就 确认了烟碱对映异构体毒性的差异。1910年，硫酸烟碱上市 销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的鱼藤酮(Ⅱ)也 是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在1895年分离出鱼藤酮之 前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用来防治 蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有除虫菊 素(Ⅲ)。
1、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反 应制取光学活性农药的方法
由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种方
法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反 应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍 生出来，带来天然的手性结构 。如(S)-α-氨基丁酸为起始原 料合成稻瘟酯的异构体。
手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的 应用。Novartis公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺 和R-甲霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。 用38g[Ir(COD)Cl]2催化剂前体和62g手性二茂铁配体，可在2h 内将10t底物转化成S构型的中间体，e.e.值超过80％，催化效 率大于106，已经超过了生物酶。
《手性药物合成》课件
生物合成
利用生物代谢途径合成手性药 物。这种方法通常比化学合成 节省能量和时间。
纳米技术合成
纳米技术可用于制备更为精确 的手性药物，包括手性纳米药 物、手性碳纳米管和手性金属 纳米粒子的制备。
化学合成
1
不对映选择性的化学反应
不对映选择性的化学反应，通常只能
对映选择性的化学反应
2
得到手性混合物，需要经过分离和纯 化。
手性药物的重要性
活性和副作用
手性药物中，左右两种异 构体的药效和副作用可能 截然相反。
区别
左旋和右旋异构体在结构 上不同，对人体的作用也 不同。
选择性
选择性是药物相对于不同 的目标蛋白具有的特异性。 选择性可能对治疗和副作 用都产生影响。
手性药物的合成方法
化学合成
通过化学反应制备手性药物， 包括转化选用对映体和合成特 定对映体两种方法。
手性药物合成
手性药物被广泛地应用于医学领域，但其合成过程充满挑战。这个课程将介 绍手性药物的基础知识、不同的合成方法和未来的发展方向。
什么是手性药物
手性分子
在手性分子中，左右两侧的结 构是成镜像对称的。
手性中心
手性中心是一个分子中，一个 原子团连接四个不同的基团的 碳原子。
左旋和右旋异构体
左旋和右旋异构体分别是一种 左旋结构和右旋结构，二者的 构型互为镜像对称。
实例
青霉素和龙胆酸是生物合成类手性药物的代表性例子。
纳米技术合成
1
手性纳米药物合成
通过纳米技术合成手性药物，减小颗
手性碳纳米管的应用
2
粒尺寸，提升溶解度。
利用手性碳纳米管对蛋白质和小分子
进行分离和拆分，提高手性分析的方
手性药物制备技术PPT课件
16
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
17
第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
手性药物的生物合成技术研究精品PPT课件
● 不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、
手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
● 外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体
产物，如何将它们进一步分离
2 外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有 旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体 的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地 讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映 体拆分的范畴。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱 和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手 性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。 （为什么？）
晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇，80℃
冷至20℃
D-氨基醇晶体
80℃浓缩 冷至20℃ 母液
L-氨基醇晶体 母液
2.2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨 基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效， 可用于制备旋光性氨基酸。
2.3 化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。
常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数
手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
● 外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体
产物，如何将它们进一步分离
2 外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有 旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体 的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地 讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映 体拆分的范畴。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱 和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手 性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。 （为什么？）
晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇，80℃
冷至20℃
D-氨基醇晶体
80℃浓缩 冷至20℃ 母液
L-氨基醇晶体 母液
2.2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨 基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效， 可用于制备旋光性氨基酸。
2.3 化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。
常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数
《手性药物制备技术》课件
2 反应控制
如何控制反应过程中的温度、pH值、反应时间等因素？
3 手性分离
如何有效分离左旋和右旋异构体，制备旋光性纯的手性药物？
手性分离技术
化学手性分离
利用手性反应、手性识别等方 法区分左旋和右旋异构体，分 离手性药物。
物理手性分离
利用晶态、液液萃取等方法区 分左旋和右旋异构体，分离手 性药物。
机理介绍
手性药物制备技术
手性药物是医学领域研究的热门话题，本课程将带你深入了解手性药物制备 技术。
手性药物概述
概念
手性药物是由手性分子组成 的药物，左旋和右旋异构体 在人体内的性质和作用不同。
特点
手性药物的两个异构体具有 不同的药效和副作用，需要 认真研究并纯化。
应用领域
手性药物广泛应用于治疗抑 郁症、心血管疾病等疾病， 也用于肿瘤治疗等领域。
化学手性分离和物理手性分离 的区别和原理是什么？
手性药物合成案例
手性莫西沙星制备
莫西沙星是一种广谱抗生素，制备时需纯化左旋异 构体。
手性阿莫西林制备
阿莫西林是一种常用的抗生素，制备时需纯化右旋 异构体。
未来发展趋势
新型手性合成方法
利用新型催化剂、反应条件和反应机制，发展高效、环保的手性药物制备方法。
手性药物制备方法
1
化学合成法
通过选择不同的试剂、催化剂、反应条件等，在反应过程中控制反应环境，制备 手性药物。
2
生物法
利用生物学技术，如酶工程、发酵等方法，制备手性药物。
3
分离法
通过手性分离技术，将左旋和右旋异构体分离，制备手性药物。
手性药物制备过程中的技术问题
1 反应选择性
如何实现特定的手性选择性，增大有用产物的比例？
如何控制反应过程中的温度、pH值、反应时间等因素？
3 手性分离
如何有效分离左旋和右旋异构体，制备旋光性纯的手性药物？
手性分离技术
化学手性分离
利用手性反应、手性识别等方 法区分左旋和右旋异构体，分 离手性药物。
物理手性分离
利用晶态、液液萃取等方法区 分左旋和右旋异构体，分离手 性药物。
机理介绍
手性药物制备技术
手性药物是医学领域研究的热门话题，本课程将带你深入了解手性药物制备 技术。
手性药物概述
概念
手性药物是由手性分子组成 的药物，左旋和右旋异构体 在人体内的性质和作用不同。
特点
手性药物的两个异构体具有 不同的药效和副作用，需要 认真研究并纯化。
应用领域
手性药物广泛应用于治疗抑 郁症、心血管疾病等疾病， 也用于肿瘤治疗等领域。
化学手性分离和物理手性分离 的区别和原理是什么？
手性药物合成案例
手性莫西沙星制备
莫西沙星是一种广谱抗生素，制备时需纯化左旋异 构体。
手性阿莫西林制备
阿莫西林是一种常用的抗生素，制备时需纯化右旋 异构体。
未来发展趋势
新型手性合成方法
利用新型催化剂、反应条件和反应机制，发展高效、环保的手性药物制备方法。
手性药物制备方法
1
化学合成法
通过选择不同的试剂、催化剂、反应条件等，在反应过程中控制反应环境，制备 手性药物。
2
生物法
利用生物学技术，如酶工程、发酵等方法，制备手性药物。
3
分离法
通过手性分离技术，将左旋和右旋异构体分离，制备手性药物。
手性药物制备过程中的技术问题
1 反应选择性
如何实现特定的手性选择性，增大有用产物的比例？
第四章手性药物的制备技术
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
p111
三、色谱拆分法
色谱拆分法
气相色谱法 液相色谱法
手性试剂衍生法 直接色谱拆分法
超临界色谱法 毛细管电泳法
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃 余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次 同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色 谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作 连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并 未移动。
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
手性药物现代分析方法与技术培训课件
手性药物现代分析方法与技术
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蛋白质手性固定相：
以离子键（或共价键）和蛋白交联作用将蛋白质固定于硅胶上， 利用蛋白质分子与手性化合物分子间的立体选择性作用，进行药物 对映体分离，其机理一般有氢键、静电作用、疏水作用、离子对和 离子交换等作用。
人α-酸性糖蛋白（ α-AGP）：多种类型药物 人血清白蛋白（HSA）：多种类型药物 牛血清白蛋白（BSA）：适于阴离子型手性化合物，如氨基酸及 其衍生物、芳香亚砜和香豆素类等 卵黏蛋白（OVM）：用于胺类和羧酸化合物的手性拆分 纤维素二糖水解酶（CBH）：适于分离多种类型的碱性药物。
连接在固定相上的手性识别剂，与药物对映体反应形成非对映体复 合物，然后作分离测定。分离的程度和洗脱顺序取决于复合物的相对强 度。
2.手性流动相法（CMP）
向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离 子的配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。
3.手性检测器法（CD）
手性药物现代分析方法与技术
优点：容易制备，拆分选择性好，柱载量高，已有多种商品化柱 缺点：只适用于含有芳香基团的手性化合物的分离。
手性药物现代分析方法与技术
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手性聚合物固定相
包括纤维素衍生物型、合成聚合物型，主要通过吸引和包合 作用实现对映异构体的拆分。可分离烃、酯、醇、酸、酮、酰 胺及含磷和硫化合物等。
流动相：烷烃-醇混合体系（正己烷-异丙醇）
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常用的手性添加剂：
手性离子对试剂
在HPLC流动相中加入反离子，使之与流动相中对映体生成 非对映的离子对复合物，由于这些离子对复合物具有不同的稳 定性和分配性质，在与固定相发生静电、疏水或氢键作用后， 产生差速迁移而得以分离。
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两者合用有利。进一步的研究表明，
S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好
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手性药物的制备技术
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（五）两个对映体具有完全相同的药理作用
FF F
O O
NH HN
O
F
FF
氟卡胺 抗心率失常
N
N
O
丁哌卡因 局部麻醉剂
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1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
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1
第一节 概 述
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对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力1/大19/2于021不同构型的分子间作用手性力药物，的故制备结技术晶可得到某种纯的对映体。42
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手性药物的制备技术
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❖ 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
❖ 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
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手性药物的制备技术
1
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
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六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
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以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
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手性药物的制备技术
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❖ 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
❖ 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
❖ 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各 对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映 体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消 旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
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由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，
且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
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2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
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β受体拮抗剂
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
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具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
TS M M’R外消旋化合物SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
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（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
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（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
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对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
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第二节 手性药物的拆分方法
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外消旋体混合物
外消旋体化合物
外销旋固溶体
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（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药
镇疼药
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镇咳药
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（五）两个异构体活性不同，合并用药有利
茚达立酮
茚达立酮：抗高血压药物，R异构体具有利尿作用，
但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进
尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，