GMP指南过滤除菌
10.6 过滤除菌
本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下“，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为表10-7。
表10-7 除菌过滤器的确认与验证
很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.22μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.22μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
10.6.1 除菌级过滤器的验证/细菌截留
【法规要求】
【背景介绍】
除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22μm（或者0.2μm，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在20世纪60年代出现在市场时，0.45μm孔径的膜被认为是“除菌级的液体过滤器”，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45μm过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104~106/㎝2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。
因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。因此，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。
通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CPU的缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta，ATCC 19146）的过滤器。
【技术要求】
2010版GMP相关要求的第一要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
除菌过滤技术及应用指南
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1. 目的 (1)
2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1 除菌过滤验证概述 (4) 5.2 细菌截留试验 (5) 5.3 可提取物和浸出物 (6) 5.4 化学兼容性 (8) 5.5 吸附 (8) 5.6 基于产品完整性试验 (9) 5.7 再验证 (9) 5.8 气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1 使用 (10) 6.2 灭菌 (12) 6.3 完整性测试 (13) 6.4 重复使用 (16) 6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
除菌过滤技术及应用指导原则
除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 第一章 总则 第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。 第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章过滤工艺设计
第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。 第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章过滤系统的设计
除菌过滤系统验证方案
除菌过滤系统验证 方案 1 2020年4月19日
xxxxx制药有限公司GMP文件 2 2020年4月19日
除菌过滤系统验证方案 验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 3 2020年4月19日
5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验 除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 4 2020年4月19日
采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们经过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们经过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 5 2020年4月19日
除菌过滤系统验证方案
除菌过滤系统 验证方案 编制人：编制日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 实施日期：
验证方案目录 1．概述及验证方案说明 (4) 1.1概述 (4) 1.2验证目的 (4) 1.3验证实施条件 (4) 2.预确认 (4) 2.1目的 (5) 2.2项目 (5) 2.3小结 (5) 3.安装确认 (5) 3.1目的 (5) 3.2项目 (5) 3.3小结 (6) 4.性能确认 (6) 4.1目的 (6) 4.2项目 (6) 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6) 4.2.2对药液质量影响的确认 (8) 4.3小结 (8) 5.异常情况处理程序 (8) 6.验证周期的确认 (9) 附表 2.1预确认检查记录 (10) 3.1安装确认检查记录 (11) 4.1最佳泵速确认记录 (12) 4.2过滤能力确认记录 (13) 4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14) 4.4清洗效果确认记录 (15)
4.5过滤效果确认记录 (16) 4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17) 4.7性能确认小结 (18)
1．概述及验证方案说明 1.1概述 ****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。 1.2验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证实施条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 验证相关文件 2.预确认 2.1目的 2.1.1确认验证实施条件符合验证方案要求
除菌过滤器
除菌过滤器 编辑 除菌过滤器主要是采用大比表面积，过滤精度为0.22μm以上的微滤滤芯，主要用于防止空气中的杂质和有害细菌、微生物等进入罐体、生产线、无菌室等，引起水质、产品和无菌室环境的变化，满足食品、生化、饮料、啤酒、医药、电子等行业的工艺需要。 1简介 用于水处理的罐体的罐内环境保护，防止罐体内水体受到来自空气的污染的过滤器，也叫呼吸器。 2滤芯材料概述 用于过滤器常用的主要过滤材料大致有以下几种： 混合纤维素酯 常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； 聚丙烯(PP) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料；聚偏二氟乙烯(PVDF) 属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； 聚醚砜(PES) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤；
尼龙 做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； 聚四氟乙烯(PTFE) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。 亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 3除菌过滤器的特点 （1）除菌过滤器一般采用十字悬挂式，水平进出。多芯过滤器可设计成落地式。 （2）有些使用场合根据实际需要分成预过滤器、精过滤器两种。 （3）空气流向：从外向内穿过滤芯。 （4）进入除菌过滤器的压缩空气必须先经过至少三级的精密过滤器及干燥机。除油、除水、除尘，油雾浓度应≤0.01PPM，否则将影响除菌滤芯的寿命，达不到预期的除菌效果。 （5）定期杀菌，根据实际使用情况每周或每月1~2次，每次30分钟，采用经过1μ过滤精度的洁净饱和蒸汽杀菌。蒸汽温度<140℃，蒸汽压力<0.3MPa。阀门缓慢开关。 （6）作为罐体、设备的呼吸器使用时，其作用主要在于连通大气防止设备内部负压和隔离开空气中的污染源，过滤方面的功能不大，因此在过滤上基本无要求。 4过滤器的完整性测试 为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效。主要的完整性测试方法有前进流、气泡点和水侵入等测试方法，其主流测试仪有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest两款. 随着98版GMP推行的日渐深入及新的药品GMP认证检查评定标准的实施，过滤器的完整性测试越来越受到企业和药监检查官员的重视，几乎是逢检必查，特别是关键工艺和关键控制步骤的过滤器的完整性测试已经首当其冲成为每次各种类型的检查重点。 在上述材料的过滤器中，混合纤维素酯和聚丙烯(PP)的完整性较难检测，一般视作无法检测，故其无法成为较好的终端除菌过滤器，存在较大的无菌质量风险。
(仅供参考)除菌过滤工艺验证顿昕
除菌过滤工艺验证
2010年1月 黄山
顿 昕 010********-626 密理博公司市场部高级验证专员 Bill_dun@https://www.360docs.net/doc/7e7851465.html,
欣弗事件的启示
欣弗事件的总结 事情发展过程：结论，处理，后果， 分析原因及解决方案。 反思
–流通蒸汽法安全吗? –您的产品存在热源问题吗？
您的过滤工艺安全吗？
dun
工艺验证
dun
微生物方法验证
取样设备 IQ OQ
生物负荷的确认 预过滤
Filter integrity test
air
operator certification
滤器操作者资格证书
Steritest school 无菌培训
灭菌过程设计,标准操 作程序的培训,
Training Education培训
surfaces
fluids
Extractables 析出物
Compatibility
Bioburden
兼容性
Sterility
生物负荷的降低 Regulatory
Filter performance过
滤器性能
Physical characteristic 物理性质
Compliance法规
Sterility Assurance 无菌保证
Adsorption吸附性
Filterability studies
过滤线的设计
Process design
过滤设计
Engineering 施工,
Filter Sterilisation 过滤器的灭菌
灭菌过程设计,标准操作程 序的制定,灭菌验证
Bacteria retention细菌截留
Filter
integrity
Test过滤器的完
整性检测
Product
specific
产品完整性测
试,标准及 方
法 Tester
IQ OQ检测仪的安
装运行确认
Agenda 目录
1 Filter selection 过滤器的应用与选择
上半部分：基础部分
----生产管理者，工程人员，采购人员
2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证 ----生产管理者，质量管理者 下半部分：提高部分
dun
除菌过滤 在无菌药品生产中的应用
灭菌设备
清洗 设备
干热 灭菌
蒸汽 灭菌
消毒剂
高风险操作区域 混合 灌装 其他
VHP,EO 发生器
冻干机
最终 灭菌
水预 处理
纯蒸汽 发生器
压缩空气
无菌检测
5
认识我们使用的过滤器
dun
除菌过滤技术及应用指南
附件1 除菌过滤技术及应用指南 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米（更小孔径
或相同过滤效力）的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。 选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。 选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
12除菌过滤系统验证方案
22页第1页共 除菌过滤系统验证方案 人：编制编制日期： 审核日期：审核人： 准批人：批准日期：
实施日期： 22页第2页共 验证方案目录4 ..................................................................1．概述及验证方案说明......4 ...............................................................1.1概述..............................4 ............................................................1.2验证目的...........................4 .........................................................1.3验证实施条件 (4) ………………………………………………2.预确认……………………………… 5 ……………………………………………2.1目的…………………………………… 5 …………………………………………2.2项目……………………………………… 5 …………………………………………………………………………………小结2.3 5 ……………………………………………………………………………3.安装确认 5 ………………………………………………………………………3.1目的………… 5 …………………………………………………………………3.2项目……………… 6 ..................................................................3.3小结 (6) ……………………………………………………4.性能确认………………………… 6 ………………………………………………4.1目的…………………………………
除菌过滤器的选择 除菌过滤器概述及特点介绍 GMP相关培训
正确选择除菌过滤器 除菌过滤器概述 随着药品（特别是无菌制剂）的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析,降低小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前,用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： （1）混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜,用于液体和气体的精过滤； （2）聚丙烯（PP）,做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属
粗过滤材料； （3）聚偏二氟乙烯（PVDF）,属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； （4）聚酸碉（PES）,做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤； （5）尼龙,做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； （6）聚四氟乙烯（PTFE）,做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外,过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤; 疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶
剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器，工艺用气，发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤釆用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常釆用不同孔径的滤器对药液分级过滤,最后通过一个孔径为0.22 jim的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一
除菌过滤系统验证简述
除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌
的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 5采用的文件 5.1《中国药典》2005年版二部68页 5.2药品生产质量管理规范（1998年修订） 5.3药品生产验证指南（2003） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6取样标准工作程序 5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件
6.1硬件 6.1.1过滤系统设备及组件 过滤系统组件及设备的构成： 6.2.1 工艺验证内容及可接受标准 7.验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的过滤验证。
有效运用膜除菌过滤技术
---真理惟一可靠的标准就是永远自相符合 有效运用膜除菌过滤技术 随着国家对保健食品广告宣传监测力度的加大，不法分子的违法成本越来越高。近期，一些不法分子改变了过去单以电视、报纸等公共媒体进行宣传方式，转向以组织公益活动或义诊为名进行集会，实施与消费者面对面的宣传，进而采用以保健食品冒充药品的方式到处销售。事实上，举办公益活动和义诊是假，高价推销所谓的“药品”才是真。
种推销方式不仅使消费者蒙受经济损失，还可能耽误接受正规治疗，加重病情，而且，造成了极坏的社会影响。这种新的动向应引起我们药监部门的高度重视和警惕。■销售者打出的“新牌” 从监管工作中总结出了保健食品销售中出现的一些新特征： 小恩小惠巧宣传。不法分子在较小的人群范围内以赠送食品、保健食品为诱饵，吸引老年人和急于治病的患者，进行治疗功效宣传。 打着“合法”旗号。不法分子利用医托或勾结药店定点拉客，诱骗消费者稀里糊涂地将他们推销的保健食品当作药品买下。据了解，他们骗的往往是有病乱投医的患者或老年人。有的不法分子为了躲避监管部门的打击，打“擦边球”，钻政策不完善的空子。他们事先以宣传保健食品的名义到工商部门备案，交上所谓的手续费，当食品药品监督管理部门接到群众举报前往查处时，他们则拿出交费清单以示行为“合法”，并强调宣传的就是保健食品而非药品。由于他们多以口头宣传为主，不易现场取证，使监管部门常感无可奈何。
1 ---真理惟一可靠的标准就是永远自相符合 行动隐蔽。活动地点由室外的广场、公园等公共场所，改变为小街小巷、小房间小会议室等便于隐蔽的地方。 活动时间短。不法分子从落脚到离开的时间仅个把小时，甚至只有几十分钟，而且多在清晨六七点钟，骗几个人就走。 低成本售出天价。例如将几十元的保健品当作治疗癌症药品卖到两千多元。■监督者的杀手锏 常言道：狐狸再狡猾也斗不过好猎手。只要监管人员多动脑筋，不怕
除菌级过滤器操作的建议
Pall过滤器使用指南文件 ------安装、清洗、保存操作 导读目录 安装 (2) 清洗 (6) 保存 (9) Page 1 of 9
安装 1）拆外包装盒。包装盒平放在桌面，从包装盒侧壁揭开并卷动纸盒，使滤芯敞露 请注意以下细节： ●运输时须有保护 ●包 ●装 ●贮存时须有 ●保护
●包装 ●保存在干净和干燥环境 ●外包装盒无明显的外观损伤 2）检查包装内容、滤芯外观 请注意以下细节： ●滤芯外观完整 ●滤芯塑料袋完整，标签内容清晰 ●附件完整，应包含说明书、证书，以及CD光盘说明书（可能） ●附件附件完整王府 3）剪开滤芯包装袋近滤芯接口端，露出滤芯接口。隔着塑料袋双手紧握滤芯近端口部位，用纯化水（或注射用水）沾湿双O型圈、接口 请注意以下细节： ●按滤芯操作说明操作 ●确认正确的滤芯型号 ●从滤芯开口端打开包装袋 ●不要用尾翼顶或刺开包装袋 ●安装时连同包装袋操作 ●滤芯安装到滤壳中后，再取下包装袋
4）检查滤壳花盘O型圈是否完整，建议用纯化水（或注射用水）润湿花盘接槽内壁 请注意以下细节： ●确保滤壳没有带压 ●排尽滤壳中残留液体 ●按滤壳操作说明操作 ●检查滤壳花盘 ●检查 O 型圈和垫片 5）双手握紧滤芯近接口端，对准花盘的插口和卡槽用力下压并旋转1/4周4）双手紧握滤芯近接口端，将接口和卡翅对准花盘口槽，垂直插入，顺时针旋转1/4周 请注意以下细节： ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液，如水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液，如酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损 安装完毕 ●
● ● ● ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液 ● e.g. 水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液 ● e.g. 不要使用酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损
除菌过滤器选择
随着药品(特别是无菌制剂)的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。笔者所在单位有一条小容量注射剂流水线，生产产品为非最终灭菌无菌制剂，主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终100 ℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析，做出了较大的技术和管理改进，降低了小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前，用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： (1)混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； (2)聚丙烯(PP)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料； (3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性 滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； (4)聚醚砜(PES)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高 的溶液的精过滤； (5)尼龙，做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； (6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材 料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1 除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后通过一个孔径为0.22 μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一边灌装时，这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不致影响滤液的无菌性。 2.2 过滤材料 除菌过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。对小容量注射剂除菌过滤应选材亲水性，且能高精度过滤。 2.3 0.22μm除菌过滤器的特殊要求 （1）过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性；（2）过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性；(3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC 19146，缺陷性假单胞菌的尺寸：0.68 μm×0.31 μm）验证对微生物截留性能（Brevundimonas diminuta）；(4)滤材应能够耐受121 ℃的蒸汽灭菌。 2.4 过滤效率 过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV有关。LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对0.22 μm的过滤器而言，要求每1 cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV
微孔滤膜除菌过滤器验证报告
微孔滤膜除菌过滤器验证报告 该微孔滤膜除菌过滤器验证工作由质量管理部负责组织，工程部、生产部、中心检验室及生产车间有关人员参与实施。 验证小组成员
目录 1．基本情况 (3) 2．概述 (3) 3．验证项目和验证方法 (4) 3.1 起泡点试验 (4) 3.2 过滤器溶出物检查实验 (5) 3.3 过滤器清洁度检查实验 (6) 3.4 药液适应性实验 (6) 3.5 微生物挑战性实验 (7) 4. 异常情况处理程序 (8) 5. 再验证周期 (8) 6. 验证结果评定与结论 (9) 7. 附件一：预确认记录 (10) 7. 附件二：验证证书 (11)
1.基本情况 设备器具名称：微孔滤膜除菌滤器 设备器具型号： 设备器具用途：中间产品的除菌过滤 生产商： 安装地点及使用单位：车间岗位。 主要技术参数： 2.概述 本滤器是微孔滤膜滤器，滤器材质为优质不锈钢（316L），滤膜材质是聚丙酰胺（或醋酸纤维素）。本滤器用于本公司无菌原料药的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“工器具清洁操作操作规程”进行用前或用后清洗，洗好的滤器在存放间晾干后装上滤膜，按照本滤器要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。由于滤
器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。 3. 验证项目和判断标准 3.1 起泡点试验 3.1.1 目的 确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。 3.1.2 实验用材料、介质和器具 无油无菌压缩空气、压力表、注射用水、 3.1.3 方法 将已清洁和灭菌的除菌滤器装上待测滤膜，按照滤器的使用说明固紧罗栓，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤膜的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤膜的实际孔径。 3.1.4 判断标准 待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值： 表1.过滤器滤膜孔径与起泡点压力对照表 3.1.5.实验结果 表2.滤器的起泡点实验结果
除菌过滤技术及应用指南
除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二?一六年^一月 目录 1. 目的 (1) 2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1除菌过滤验证概述 (4) 5.2细菌截留试验 (5) 5.3可提取物和浸出物 (6) 5.4化学兼容性 (8) 5.5吸附 (8) 5.6基于产品完整性试验 (9) 5.7再验证 (9) 5.8气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1使用 (10) 6.2灭菌 (12)
6.3完整性测试 (13) 6.4重复使用 (16) 6.5气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的， 选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米或更小孔径的除 菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原 体的去除 对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终
除菌过滤器测试方法和原理
除菌过滤器测试方法和原理对于关键的除菌级过滤工艺而言，完整性测试是一种必要的手段，以确保过滤工艺的安全性。通过完整性测试，可以确定过滤器自身的完整性及正确安装，可以确保工艺中安装了正确的过滤器，可以确定所安装的过滤器符合制造商提供的标准，还可以确保过滤系统的密闭性等等。同时，进行完整性测试也是各国法规和审计的要求。 总体而言，完整性测试方法分为两大类，破坏性的和非破坏性的，下面将分别进行介绍。破坏性测试 对除菌级过滤器而言，破坏性测试是指细菌挑战测试，该测试方法是证明过滤器能够满足苛刻的除菌级过滤器标准的根本方法。在细菌挑战测试中，需根据统计学原理从每批产品中抽取一定数量的样品，按照标准测试方法（如：ASTM F838-83），利用缺陷性假单胞菌溶液（Brevundimonas diminuta ATCC 19146）进行细菌挑战测试，过滤器需要达到至少107 CFU/cm2滤膜的细菌截留，才可认为该滤器为除菌级过滤器。 Millipore将破坏性完整性测试结果作为每批产品放行的放行标准。而对于客户而言，则需要在除菌过滤器验证时进行细菌挑战测试，测试中采用实际工艺料液并在最差工艺条件下进行。 分类测试名称测试实施者 破坏性细菌挑战测试 制造商以及客户进 行验证时进行 非破坏性 起泡点测试，扩散测试， HydroCorr 制造商出厂时及使用者现场进行 非破坏性测试 非破坏性完整性测试方法主要包括基于毛细管原理的起泡点和HydroCorr（挤水法）测试，以及基于扩散原理的扩散流和保压测试。下面分别做一下简单介绍：
起泡点测试 起泡点测试基于毛细管模型。滤膜的结构中充满了微孔流道，这些微孔流道就形成了很多“毛细管”，当滤膜被润湿液体完全润湿后，液体受到表面张力的作用而保留于滤膜内部，如果要想将液体挤出膜孔就需要外加一个气体压力。能够克服表面张力将膜孔内的液体完全挤出时所需要的最小压力，就是滤膜的泡点值压力，也就是我们常说的起泡点，基于这种原理的测试方法，就是起泡点测试法。这也是应用最为广泛的一种非破坏性完整性测试方法。以下为泡点值计算公式： P = 泡点压力 d = 孔径 k = 形状矫正因子 =液固接触角 =表面张力 泡点值直接与过滤器孔径相关联。对滤膜而言，有很多微孔存在，每个孔的泡点值不一定完全一样，所以滤膜的泡点值指的是该滤膜可能的最大膜孔的泡点值，也即最大直径膜孔的泡点。当达到泡点后，滤膜至少有一个孔会被吹干，气体会迅速通过该干燥的孔吹至膜下游，从下游气体流量的突变可以判断达到泡点了。对大面积过滤器而言，由于扩散流较大，手工完整性测试中可能会影响人为泡点的判断，所以对于大面积滤器手工测试推荐采用扩散流测试；而对小面积过滤器，由于泡点与滤器孔径可以直接关联，推荐采用泡点测试。 HydroCorr测试 HydroCorr测试又称为“挤水法”，“水浸入法”。该测试方法是基于水在疏水性滤膜表面存在表面张力和毛细管现象发展出来的。把水压进最大的膜孔所需要的最小压力称为水侵入压力。进行HydroCorr测试时的压力要低于水侵入压力，而对于一个完整的过滤器，将不会有水真正通过过滤膜进入下游。Hydrocorr测试过程当中测定的是折叠过滤器结构尺寸上被挤压而产生的液面下降，形成的“表观”水流量。
除菌级过滤器操作的建议
. Pall过滤器使用指南文件 ------安装、清洗、保存操作 导读目录 安装 (3) 清洗 (5) 保存 (8)
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安装 1）拆外包装盒。包装盒平放在桌面，从包装盒侧壁揭开并卷动纸盒，使滤芯敞露 请注意以下细节： ●运输时须有保护 ●包装贮存时须有保护 ●包装保存在干净和干燥环境 ●外包装盒无明显的外观损伤 2）检查包装内容、滤芯外观 请注意以下细节： ●滤芯外观完整 ●滤芯塑料袋完整，标签内容清晰 ●附件完整，应包含说明书、证书，以及CD光盘说明书（可能） 3）剪开滤芯包装袋近滤芯接口端，露出滤芯接口。隔着塑料袋双手紧握滤芯近端口部位，用纯化水（或注射用水）沾湿双O型圈、接口 请注意以下细节： ●按滤芯操作说明操作 ●确认正确的滤芯型号 ●从滤芯开口端打开包装袋 ●不要用尾翼顶或刺开包装袋 ●安装时连同包装袋操作 ●滤芯安装到滤壳中后，再取下包装袋
4）检查滤壳花盘O型圈是否完整，建议用纯化水（或注射用水）润湿花盘接槽内壁 请注意以下细节： ●确保滤壳没有带压 ●排尽滤壳中残留液体 ●按滤壳操作说明操作 ●检查滤壳花盘 ●检查 O 型圈和垫片 5）双手握紧滤芯近接口端，对准花盘的插口和卡槽用力下压并旋转1/4周 请注意以下细节： ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液，如水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液，如酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损 安装完毕
清洗 Pall技术服务部不推荐对终端除菌过滤器重复使用。 本清洗建议，是过滤后料液干扰完整性数据，而又必须用水润湿进行完整性检测的情况下，对过滤器进行常规清洗而设定。 本操作分为水清洗、化学清洗两种方案。 1）水清洗 本操作，仅建议在如下情况发生时采用： 1．新滤芯投入使用前的清洗； 2．因完整性检测需要，需对滤芯内水溶性物料进行清洗时； 3．滤芯污染物适合用水，或高温水进行清洗时 ●连接常温纯化水（或注射用水），打开过滤器排气阀进行排气操作 ●正向过滤，推荐过滤速度为工艺滤速的1.5倍以上。或，设定上游压力 1.5bar，下游压力1bar进行冲洗 ●运行10min，或直至滤出液基本干净（例如无泡沫、无浑浊、无色度） ●缓慢提高水温（建议不超过80℃），运行10min ●缓慢通入常温水，继续冲洗至滤出液水温达到室温 ●结束 注意： 仅对PVDF（聚偏二氟乙烯）滤膜材质滤芯，可适用温度高于80℃热水清洗。出于延长滤芯化学耐受性的考虑，对PES（聚醚砜）材质滤芯、N66（尼龙）材质滤芯的热水清洗温度控制在60℃为佳。 2）化学清洗 本操作，仅建议在如下情况发生时采用： 1．当水清洗不能去除污染物时； 2．因完整性检测需要，需对滤芯进行严格清洗时； 3．滤芯污染物适合特定的化学清洗剂清洗时 本操作是一般性推荐。因过滤工艺、物料的差别，不能保证对所有工况下的所有类型过滤器均完全适用。具体的清洗剂配方，和清洗工艺及其清洗效果，需要客户自行验证。
GMP指南过滤除菌
10.6 过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下“，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为表10-7。 表10-7 除菌过滤器的确认与验证 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.22μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.22μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。 10.6.1 除菌级过滤器的验证/细菌截留
【法规要求】 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22μm（或者0.2μm，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在20世纪60年代出现在市场时，0.45μm孔径的膜被认为是“除菌级的液体过滤器”，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45μm过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104~106/㎝2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。 因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。因此，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。 通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CPU的缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta，ATCC 19146）的过滤器。 【技术要求】 2010版GMP相关要求的第一要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。