药物化学局部麻醉药
药物化学
1、药物的名称有国际非专利药品名称（INN）、通用名、化学名、商品名四大类型。
二、麻醉药一、全身麻醉药异氟烷、盐酸氯胺酮. 盐酸氯胺酮*：①含氯苯、甲氨基、环己酮②1个手性碳原子，具旋光性，右旋体的活性强，用外消旋体。
③代谢：氮上脱去甲基，生成去甲氯胺酮，有镇痛作用。
氟烷：本品为无色澄明易流动的液体，不易燃、易爆，遇光、热和湿空气能缓缓分解。
本品用于全身麻醉和诱导麻醉，但对肝脏有一定损害。
二、局部麻醉药1.分类：①芳酸酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因）②酰胺类（盐酸利多卡因）③氨基醚类④氨基酮类⑤其他类2.盐酸普鲁卡因** ：①属于芳酸酯类，含有酯键，易被水解。
②有芳伯氨基，易被氧化变色，具重氮化-偶合反应。
3.盐酸丁卡因：①酯的结构易水解。
②无芳伯氨基，氮原子上连有正丁基，较稳定，一般不易氧化变色。
4.盐酸利多卡因** ：①酰胺键，但邻位有两个甲基，空间位阻，对酸和碱较稳定。
②叔胺结构，有生物碱样性质。
药物化学（三）镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药一、镇静催眠药分类：巴比妥类（苯巴比妥）、苯二氮卓类（地西泮）、氨基甲酸酯类（甲丙胺酯—安宁）及其他类。
1、苯巴比妥*：5-乙基，5-苯基，丙二酰脲性质：①加热能升华，不溶于水，含硫巴比妥类药物有不适之臭。
一般较稳定，在通常情况下其环不会破裂。
②弱酸性，为丙二酰脲的衍生物。
比碳酸的酸性弱，钠盐遇CO2不稳定。
注射液（其在60％丙二醇水溶液中有一定的稳定性）不与酸性药物配伍使用。
③水解性，具有酰亚胺结构，易发生水解开环，所以其钠盐注射剂要配成粉针剂。
④成盐反应，水溶性钠盐可与某些重金属离子形成难溶性盐类，用于鉴别巴比妥类药物。
2、.硫喷妥钠的作用特点*系异戊巴比妥2-位氧原子被取代得到的药物，3、.巴比妥类药物构效关系*：1位的氧原子被硫取代起效快。
R2以甲基取代起效快。
若R（R1）为H原子则无活性，应有2～5碳链取代，或一为苯环取代，R和R1的总碳数为4～8最好。
局部麻醉药(药理学课件)
作 1.局麻作用 用 2.吸收作用
方 法
1.表面麻醉 2.浸润麻醉 3.传导麻醉 4.蛛网膜下腔麻醉 5.硬膜外麻醉
课堂活动
➢临床在使用局部麻醉药作浸润麻醉时，常加入 适量肾上腺素，其目的何在？ ➢手指、脚趾、耳部等身体末梢部位需局麻做手 术时，应禁止加入肾上腺素，又是什么原因？
分析：该处方Biblioteka 合理。 普鲁卡因注射液中加入少量肾上腺素，利用肾上 腺素收缩血管的作用延长其作用时间，减少其不良 反应，但阴茎部位属身体末梢，血液循环相对较差 ，加入肾上腺素容易引起组织缺血坏死。普鲁卡因 肾上腺素注射液不能用于肢体远端手术
典型药物合成实例
路线1
路线2
氧化
还原
溴代
缩合
缩合
缩合
氨解
一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
*
*
2．马来酸氯苯那敏(扑尔敏）
马来酸氯苯那敏制剂有片剂、注射剂，又名扑尔敏，抗组胺类药，本品通 过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解 流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。
2-甲基吡啶
侧链氯化
与苯胺缩合
苯并呋喃
丁酸酐反应
还原羰基
付克酰基化
碘代
缩合
付克酰基化
三、抗心绞痛药物 3、硝酸异山梨酯
硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是 使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
环合
硝酸酯化
二硝酸酯
单硝酸酯
*
*
四、血脂调节剂 1．氯贝丁酯
氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素 导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小 板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人
*
*
我长大啦！
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第 4 章 典型药物合成实例
4.1 麻醉药
一、全身麻醉药 依托咪酯（作于中枢神经）
仅右旋体具有麻醉作用
手性碳
缩合
环化，引入SH
去-SH
二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢） 1．盐酸普鲁卡因
我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位。
10月10号“世界精神健康日”：
03
04年主题是“关注青少年精神健康”。
药物化学名词解释
1. 药物（drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。
2. 药物化学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。
3. 国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。
该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。
在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。
目前，INN名称已被世界各国采用。
4. 中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依据INN的原则，中华人民共和国的药政部门组织编写了《中国药品通用名称》（CADN），制定了药品的通用名。
通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。
CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。
5. 巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。
20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。
因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。
6. 内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam- lactim tautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。
即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。
药物化学结构式
顺铂(金属抗肿瘤药)
临床应用:骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌
临床应用:脑瘤、转移性脑瘤及其她中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤
临床应用:膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌与白血病
二、抗代谢药物
三、抗肿瘤得植物药有效成分及其衍生物
嘧啶拮抗物
长春碱类
循环系统药物
一、β受体阻断药
非选择性β受体阻断药
选择性β1受体阻断药
普萘洛尔
美托洛尔、阿替洛尔
临床应用:心律失常、心绞痛、抗高血压
临床应用:高血压、心绞痛、心律失常
二、钙通道阻滞剂
1,4-二氢吡啶类
硝苯地平
尼群地平
尼莫地平
氨氯地平
临床应用:扩血管作用强,不抑制心脏
适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛),也用于重症高血压、心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等,可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。本品无抗心律失常作用。
临床应用:用于冠心病及高血压
临床应用:能透过血脑屏障,作用于脑血管平滑肌,治疗缺血性脑血管疾病
临床应用:主要用于治疗高血压与缺血性心脏病
苯并硫氮卓类
苯烷基胺类
盐酸地尔硫卓
维拉帕米
临床应用:扩血管、用于治疗变异型心绞痛在内得缺血性心脏病,减缓心律
临床应用:用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起得心绞痛,预防心梗,阵发性心动过速,早搏
三、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂
血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素II受体拮抗剂
卡托普利
氯沙坦
临床应用:用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后得心功能不全等
临床应用:用于原发性高血压,不引起干咳,代谢物也有抗高血压活性
大学药学-药物化学-局麻药-试题与答案(附详解)
药物化学-局麻药一、A11、关于盐酸利多卡因性质表述正确的是A、本品对酸不稳定B、本品对碱不稳定C、本品易水解D、本品对热不稳定E、本品比盐酸普鲁卡因稳定2、关于盐酸普鲁卡因的性质正确的是A、结构中有芳伯氨基，易氧化变色B、不易水解C、本品最稳定的pH是7.0D、对紫外线和重金属稳定E、为达到最好灭菌效果，可延长灭菌时间3、关于普鲁卡因作用表述正确的是A、为全身麻醉药B、可用于表面麻醉C、穿透力较强D、主要用于浸润麻醉E、不用于传导麻醉4、下列药物中化学稳定性最差的麻醉药是A、盐酸利多卡因B、地塞米松二甲亚砜液(氟万)C、盐酸氯胺酮D、盐酸普鲁卡因E、羟丁酸钠5、属于酰胺类的麻醉药是A、利多卡因B、盐酸氯胺酮C、普鲁卡因D、羟丁酸钠E、乙醚6、以下关于丁卡因的叙述正确的是A、结构中含芳伯氨基B、一般易氧化变色C、可采用重氮化偶合反应鉴别D、结构中存在酯基E、临床常用的全身麻醉7、盐酸普鲁卡因容易氧化变色的原因是含有A、酯键B、羧基C、芳伯氨基D、对氨基E、苯环8、以下关于丁卡因的叙述不正确的是A、一般不易氧化变色B、结构中存在酯基C、结构中存在季铵结构D、临床常用的局麻药E、不可采用重氮化偶合反应鉴别9、关于盐酸利多卡因性质表述错误的是A、本品较难水解B、本品对酸稳定C、本品对碱稳定D、本品对酸碱均不稳定E、本品比盐酸普鲁卡因稳定10、含芳伯氨基药物的鉴别反应是A、与硝酸银反应B、重氮化偶合反应C、与三氯化铁反应D、铜吡啶反应E、Vitali反应11、下列叙述中与普鲁卡因不符的是A、分子中同时存在酯键和芳伯氨基B、分子中同时存在酰胺键和芳伯氨基C、分子易发生水解和氧化D、可发生重氮化-耦合反应E、局麻药，穿透性较差，不做表面麻醉12、普鲁卡因青霉素发生重氮化偶合反应分子中含有A、酚羟基B、羧基C、芳伯氨基D、酯键E、仲胺基13、局部麻醉药的亲水氨基部分，最为常见的是A、伯胺B、叔胺C、季胺D、仲胺E、伯胺与仲胺14、以下关于氟烷叙述不正确的是A、为黄色澄明易流动的液体B、不易燃、易爆C、对肝脏有一定损害D、遇光、热和湿空气能缓缓分解E、用于全身麻醉和诱导麻醉15、以下属于全身麻醉药的是A、盐酸普鲁卡因B、氯胺酮C、盐酸丁卡因D、盐酸利多卡因E、苯妥英钠16、关于γ-羟基丁酸钠的叙述错误的是A、又名羟丁酸钠B、为白色结晶性粉末，有引湿性C、不易溶于水D、无镇痛和肌松作用E、可与安定配合使用答案部分一、A11、【正确答案】 E【答案解析】盐酸利多卡因分子中含有酰胺键，其邻位有两个甲基，产生空间位阻作用而阻碍其水解，故本品对酸和碱稳定，一般条件下难水解。
药物化学局部麻醉药
3
毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导致 死亡。
5
不稳定性，水溶液易水解失活。
2
Cocaine的缺点：
4
不良反应多，如成瘾性（毒品）。
6
天然产物，来源有限
H3C N
O O CH3
CH3
O
C2H5
NHCCHN
C2H5 C3H7 CH3 依替卡因
H3C H N
O
C3H7
NH. HCl
S CO2CH3 盐酸阿替卡因
3.氨基酮类
以电子等排体-CH2-代替酯基中-O-成为酮类化合物。
C如4H何9制O备？
COCH2CH2 N
达克罗宁（Dyclonine）
表面麻醉作用很强，显效快，临床上用作表面麻醉
1.对可卡因的认识和分析阶段
在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼 古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种 生物碱，并命名为可卡因（Cocaine). 1884年 Cocaine作为局麻药正式应用 于临床。
E ry th ro x y lo n c o c aL a m
1
性 状 ： 本 品 为 白 色 结 晶 性 粉 末 ， 无 臭 ， Li味 do苦 ca， ine继 hy有 drochloride 麻 木 感 。 m p .7 5 ~ 7 9 ℃ 。 无 水 物 m p .1 2 7 ~ 1 2 9 ℃ .易 溶 于 水 和 乙 醇 ， 可 溶 于 氯 仿 ， 不 溶 于 乙 醚 。 p K a 为 7 .8 。
可用于鉴别。
猩红色
麻 醉 药--药物化学
氟烷
F 1 FC
F
Cl
2 C
H
Br
化学名：1，1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷
氟烷
F Cl
1 FC
2 C
H
F Br
性质：①无色、易流动的重质液体，沸 点：49-51℃。 ②性质稳定，遇光、热
和湿的空气能缓缓分解，生成氢卤酸。 加入0.01%麝香草酚为稳定剂。③不溶
于硫酸，加入等体积硫酸后沉于底部， 形成两层。
N CH3 HCl H2O
CH3
H2N
O
C2H5
C OCH2CH2N
C2H5
.HCl
四、构效关系
1.亲脂性部分
>
>
>
可为芳烃或芳杂环
N H
吡咯
S
噻吩
O
呋喃
2. COX与作用强度: -COS->- COO->-COCH2->CONH-
O
R Ar-----C------X-------(CH2)n-----N
6、局部麻醉药的构效关系。
O (C2H5)2 NCH2CH2OC
O O
C OCH2CH2N(C2H5)2
O
NN
C OCH2CH2N(C2H5)2
O O
(C2H5)2 NCH2CH2OC
NN O
O C OCH2CH2N(C2H5)2
该药品是否应该避光密封保存呢？
思考题
➢ 1．局部麻醉药根据化学结构分为哪几类？各类 代表药？
➢ 2．比较普鲁卡因、利多卡因在结构与稳定性之 间的关系。
氟烷
3.鉴别：氧瓶燃烧法有机破坏→氟化钠+茜素氟 蓝+醋酸－醋酸钠缓冲液+硝酸亚铈试液→显蓝紫 色。（有机氟化合物的一般鉴别方法） 4.药理作用：麻醉诱导时间短，停药后恢复快， 可用于全身麻醉和麻醉诱导。 5.代谢：80%以原药从肺部排出，20%排出前在 肝内转化，具肝脏毒性。
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2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段
人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯 佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。
H2N
COOC2H5
Benzocaine
H2N
COOCH3
HO
COOC2H5
HO Orthocaine
H2N New Orthoform
奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐， 则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。
R1 = n-C4H9-, R2 = CH3 丁卡因（Tetracaine）
局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，但副作用也强， 无血管收缩作用，起效慢（10~20 min），持续时间可达 3 h。临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。
碳链的变化
O
O
C4H9
N O
O
N
C4H9
H2N
H2N 布他卡因（Butacaine）
NHU
A
I
TCM
局部麻醉药
Local Anesthetics
局部使用时能够阻断神经冲动从局部向
大脑传递的药物.
在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂 时解除疼痛.
NHU
A
I
TCM
第一节、局部麻醉药的发展
Development of local anesthetics
1.对可卡因的认识和分析阶段 2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 3.普鲁卡因的合成和研究阶段 4.局部麻醉药的新药研究和发展
托哌可卡因
PhCOCl OH H
从爪哇古柯树叶中提取
b.母环的研究
甲基去除，生理作用无显著影响
H3C N
氮原子季铵化，活性消失 HNH3C
O O CH3
H3C
O
设计并合成
CH3 CH3
O
COOCH3
四氢吡咯环对
O
α-Eucaine α-优卡因
活性的影响
HO
六氢吡啶环对 活性影响
HNH3C
H3C
O
β-EuCcaHi3ne
1.对氨基苯甲酸酯类
Procaine的结构改造
水解后失效
酯类局部麻醉作用持续时间短
苯环
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
易水解
O N
O
氨基侧链
H2N 碳链
苯环上的变化
苯环
位阻 —酯基的水解减慢
R1 O
R2
N
O
—局部麻醉作用增强 H2N
R1 = -Cl, R2 = H 氯普鲁卡因（Chloroprocaine）
局麻作用为普鲁卡因的2倍，毒性小1/3，作用强而持久。
1.对可卡因的认识和分析阶段
在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼 古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种 生物碱，并命名为可卡因（Cocaine). 1884年 Cocaine作为局麻药正式应用 于临床。
Erythroxylon coca Lam
1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的 麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上 第一个局部麻醉药。
麻醉药发明之前的外科手术
第一次公开麻醉手术（1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson）
麻醉药的作用和分类
麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻 醉作用的药物
麻醉药
全身麻醉药
局部麻醉药
全身麻醉药（General Anesthetics）： 作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特 是痛觉和反射消失，便于进行外科手术 局部麻醉药（Local Anesthetics）：作 用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神 经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不 影响意识，便于进行局部的手术和治疗。
Cocaine的缺点：
毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导 致死亡。
不良反应多，如成瘾性（毒品）。
不稳定性，水溶液易水解失活。
天然产物，来源有限
Willstatter确定了Cocaine化学结构
H3C
NO
1915年Nobel prize
O CH3
结构改造： a. 侧链的研究
O β-优卡因
α-Eucaine和β-Eucaine均有类似可卡因的麻醉作用，水溶液性质稳定，不因加 热煮沸而水解，毒性较低。结论：莨菪烷双环结构并非局麻作用所必需的。
综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结 构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，
为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。
—因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶 段。
H2N
H2N
硫卡因（Thiocaine）
普鲁卡因胺（Procainaminde）
碳链
局麻作用比普鲁卡因强3倍，
可用于浸润麻醉和表面麻醉
O CH3
CH3
O CH3 C2H5
O
N
O
N
H2N
CH3
CH3 H2N
徒托卡因（Tutocaine）
麻醉作用比普鲁卡因强。
CH3 C2H5
二甲卡因（Dimethocaine） 作用与徒托卡因相似。
O N
O
H2N
生物电子等排体替换
O
O
N S
N N H
3.普鲁卡因的合成及研究阶段
1904年Enzhorm合成了Procaine，Braun阐
明了其药理作用。
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
Procaine
普鲁卡因现在仍是常用的局麻药物，作用强，
毒性低，但穿透性弱，不能作为表面麻醉药。
从Cocaine到Procaine的发展过程，对从天然
O HO
无麻醉作用
H3C N
O O CH3
O
HO
水解
H3C N
COOH +
OH
H
(-)Ecgonine (-)爱康宁
COOH + CH3OH
H3C N
O O CH3
O
HO
H3C N
H3C N
Reduction
O
药效研究表明，与Cocaine 具有同样的局麻作用
H3C N
O
HO Tropacocaine
物结构来开发新药具有 重要意义。
4. 局麻药的新药研究阶段
从Procaine开始，局麻药的新药研究受到了高度重视， 先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、 氨基醚类等结构类型。
第二节、局部麻醉药的结构类型
Chemical structures of local anesthetics
对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类
R1 = -OH, R2 = H 羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine） 局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。
R1 = H, R2 = n-C4H9O- 奥布卡因（Oxybuprocaine） 局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。
氨基侧链的变化
R1 N H
氨基侧链
O O
R2 N
R2
氨基侧链