地中海贫血的分子基础及产前诊断徐湘民

α地贫疾病严重程度的单倍型顺序 2 1T 2 – – 1 2T1 – 1T – –
Hematological data of the proposituse and her family members.
Ι1
Sex/age(Y) F/49
Hb(g/L)
118
RBC(×1012) 5.63
2.50
0
Αα /αα
3.27 2.98
3.62 0
Αα
--11.1
/αα /αα
Biblioteka Baidu
3.37
0
Αα /αα
3. 28
0
Αα /αα
3.12
0
--11.1 /αα
2.18
7.79
-- 11.1 /αα
2. 65
0
Αα /αα
Jia SQ, et al. J Clin Pathol, 2004; 57:164-7.
+
1. 正常人HB 2. 轻型地贫 3. 异常HB E 杂合子 4. 新生儿HB Bart’s (地贫标准型） 5. HB H
-
1
2
3
500V, 25min
4
5
地贫发生的分子病理学经典机制
• α地贫: 基因缺失使基因功能丢失 • 地贫: 结构基因变异使转录异常
-50kb -10kb
0kb
10kb
MCV(fL)
64.5
MCH(pg)
21.0
HbA(%)
97.8
Ι2
M/54 150 4.96 85.7 30.2 97.5
Ⅱ1 Ⅱ2
M/33 F/27 173 126 5.70 6.23 88. 1 62.1 30.4 20.2 93.1 97.0
Ⅱ3
F/25 135 4.51 87.8 29.9 96.6
Different point mutations reducing globin gene expression
EXON 1 IVS 1
EXON 2
Rund. & Rachmilewitz. N. Engl. J. Med. 2005, 353:1135-46.
• 地中海贫血 (地贫)
Thalassemias -thalassemia -thalassemia
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白
Hereditary persistence of fetal hemoglobin(HPFH)
研究背景
Thalassemia
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 ~ 23%
和地中海贫血的分子基础 及产前诊断
Zhongshan 2007, November 30
徐湘民
南方医科大学，医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心
遗传性血红蛋白病
Genetic disorders of human hemoglobin • 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin, Structural variants
地贫是严重致死、致残性遗传性血液病
• 常染色体隐性遗传病 • 受累基因： 地贫 - 珠蛋白基因（16p13.3）
β地贫 - β珠蛋白基因（11p15.3） • 突变纯合子：重型地贫 - 致死
中间型地贫 - 致残 • 病理学基础： /β链比例失衡
重型地贫:胎儿水肿综合征 • 早产死胎或出生前后死亡 • 可导致严重产科并发症 • 无理想治疗方法
地贫纯合子：致死性出生缺陷
重型地贫 • 出生后1年内发病 • 多于未成年前因严重贫血而夭折 • 输血和去铁治疗可维持,代价昂贵
中间型地贫是严重致残性遗传病
家系样品采集现场
研究地中海贫血的意义
研究背景
• 重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题 • 通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施 • WHO优先推荐在发展中国家实施预防的遗传性疾病 • 预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求
中国需要解决的研究主题
• 发展用于临床和预防的分子诊断技术 • 高发地区人群中的遗传流行病学调查 • 开展人群水平的地中海贫血预防
地中海贫血的研究策略
建立一系列诊断标准和诊断技术
研究背景
遗传流行病学调查
大人群监控和预防
指导制定计划
诊断 筛查 预防
地中海贫血的临床特征
小细胞低色素性溶血型贫血(中、重度) 黄疸 肝脾肿大 (脾大明显) 骨髓扩增 发育迟缓 合并感染 Bart’s 水肿胎 (α地贫,宫内或出生后半小时内死亡)
广州市主要出生缺陷的发生率 (1998-2001)
排序 出生缺陷分析
1 先天性心脏病 2 重型地贫 3 多指 4 肢体短缩 5 唇裂 / 腭裂
例数
260
发生频率 (/万)
19.66
208 15.73
200 15.12 111 8.39
109 8.24
地中海贫血: 常染色体隐性遗传病
Pedigree for -thalassemia in a typical family.
20kb
30kb
2 1
(--SEA) Deletion (- 4.2) Deletion (- 3.7) Deletion
导致α地贫的不同类型的基因缺失
Normal
Silent carrier
Thalassemia trait
Hb H disease
Hydrops fetalis
α Globin genes affected by thalassemia deletion
Ⅱ4
M/22 13 5 4.57 82.3 29.5 95.7
Ⅱ5
F/35 118 5.87 63.0 20.1 96.9
Ⅲ1
F/1 112 6.09 56.2 18.4 90.0
Ⅲ2
M/5 141 5.02 78.5 28.1 97.4
HbA2(%) HbF(%) Genotype
2.20
0
--11.1 /αα
地中海贫血的血液学表型特征
• RBC 参数 MCV MCH 细胞形态变化
• Hb电泳分析 Hb A2 () 或 () Hb Bart’s Hb H () Hb E ()
地贫血象：红细胞着色不足、异形红细胞和骨髓成红血细胞增多症
血红蛋白电泳图谱
Normal AA2
AE Bart’s AF HA
地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一
全球血红蛋白病人群负荷
WHO地区
非洲 美洲 亚洲 欧洲 大洋洲 合计
人口
(百万)
650 730 3150 780 30 5340
出生
(百万)
30.0 17.5 84.0 11.0 0.5 143.0
纯合子出生
(千)
230 5.0 120.0 1.6 0.2 356.8