最新伊班膦酸钠的临床应用

➢ 未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。 ➢ 溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：
溶骨速率减至0.03mm2/4天。 ➢ 当溶骨病灶<6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33 to -
0.81 mm2/4 天)。 ➢ 如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至
Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3): 840 – 847
双膦酸盐作用机制
双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构
➢ 不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢 成ATP类似物，从而抑制破骨细胞功能。 ➢ 含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶， 可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。 故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。
Cancer. 2003, 97(3 Suppl):840-7. Bone. 1999, 25(1):97-106.
药代动力学
口服吸收吸收率一般<1%。
静脉应用40-50%分布于血液，半衰期 10-60小时；其余50-60%分布于骨，半 衰期明显延长。 双膦酸盐不能被代谢，只能以原型 从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除 率有关，并存在肾脏主动排泌。
17%。
Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):468-77.
伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞 和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用
*P < 0.05 *P < 0.05
J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.
诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞MCF-7凋亡
伊班膦酸钠的临床应用
双膦酸盐分类
一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠 二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠
三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸
焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较
焦磷酸盐
双膦酸盐
O
O
OPOPO
O
O
O R1 O OPCPO
O R2 O
双膦酸盐药物化学结构
双膦酸盐类药物作用强度比较
抗骨吸收最低有效剂量（LED）比较（大鼠体内）
Int J Cancer.1999,83(10):263-269
伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用
伊班膦酸钠治疗高钙血症
多中心、开放、随机对照临床试验: 72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组 ➢ 伊班膦酸钠组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴 ➢ 帕米膦酸钠组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴。
禁忌与合并用药
➢ 禁忌 对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血 钙者禁用 。
➢ 合并用药 • 本品不应与含钙溶液混合使用。 • 同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。 • 与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有
发现明显相互作用。
伊班膦酸钠临床前研究
伊班膦酸钠实验室资料
➢ 伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑 制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMP3、 MMP12、MMP13和MMP20等的活性。
J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.
双膦酸盐的适应症
主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病 ➢ 预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高
钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症） ➢ 预防和治疗骨质疏松症 ➢ 治疗变形性骨炎(paget’s病） ➢ 良性高钙血症 ➢ 小儿成骨不全
Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254
➢ 伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明 伊班膦酸钠可以抑制PTHrP 、VEGF的分泌及其活性。
Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476
➢ Dr Dumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡 等 机制（Mevalonate pathway、Caspase-3 enzyme） 能显 著抑制PC-3癌细胞生长。
双膦酸盐
依替膦酸 Etidronate 氯屈膦酸Clodronate 帕米膦酸 Pamidronate 阿仑膦酸 Alendronate 利塞膦酸 Risedronate 伊班膦酸 Ibandronate 唑来膦酸 Zoledronate
剂量（mg/kg）
作用太弱，未比较 作用太弱，未比较
0.03 0.001 0.0003 0.0001 0.0001
J Pharmacol Exp Ther. 2001 Feb;296(2):235-42.
双膦酸盐作用的靶细胞
➢ 破骨细胞 ➢ 成骨细胞 ➢ 巨噬细胞 ➢ 肿瘤细胞 ➢ 内皮细胞
双膦酸盐的生物学作用
双膦酸盐
抑制破骨细胞活性 抑制肿瘤细胞的自分泌活动 抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭 促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶
*P < 0.05 *P < 0.05
J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.
伊班膦酸钠对半胱天冬酶 3/7活来自的作用*P < 0.05
J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.
伊班膦酸钠+化疗药物
伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类） 的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。
➢ 伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘 附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。
Cancer Res. 2000,60(11):2949-2954
诱导细胞凋亡
Neader M 等
➢ 动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与 胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的 病损。
Eur Urol 2004,45(4):521-528
➢ Hiraga T等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231 乳腺癌细胞凋亡。
Cancer Res.2001,61(11):4418-4424
➢ Fournier P等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形 成。
Cancer Res.2002.62(22):6538-6544