CD22分子的生物学功能研究进展

交通医学 ２００７ 年第 ２１ 卷第 １ 期 Ｍｅｄ Ｊ ｏｆ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００７，Ｖｏｌ．２１．Ｎｏ．１
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通过 ＢＣＲ 中的 Ｉｇα和 Ｉｇβ调节信号传导， 但在 ＭＨＣ Ⅱ类 分 子 在 细 胞 表 面 聚 集 时 并 无 ＣＤ２２ 分 子 参 与 ， 说明 ＣＤ２２ 分子并未参与此信号传导途径［４］。 ２．２ ＣＤ２２ 分子配体结合结构域的重要功能 ＣＤ２２ 能够与其靶细胞（ 如淋巴细胞， 被细胞因子激活的内 皮细胞等） 结合， 这些细胞表面均能高表达 α２－ ６ 连 接的唾液酸残基（ α２－ ６ Ｓｉａ） 。由于唾液酸本身的多 样性以及能与其它糖类结合的特点， 使其具有高度 的 分 子 多 样 性 和 特 异 性 ， ＣＤ２２ 与 α２－ ６ Ｓｉａ 的 亲 和 力是很低的， 它与另外几种唾液酸蛋白， 甚至是带有 α２－ ６ Ｓｉａ 的多聚乙酰胺无明显区别， 这表明不是由 蛋白骨架， 而是由碳水化合物的存在和密度决定了 它的结合力。两种不同的方法阻断 ＣＤ２２ 与其配体 结合试验表明， 在 ＢＣＲ 受到刺激后， ＣＤ２２ 分子胞内 段的 ＩＴＩＭｓ 磷酸化减少， 募集的 ＳＨＰ－ １ 蛋白也下降， 而 Ｃａ２＋的胞内外移动增加。ＣＤ２２ 敲除小鼠（ α２－ ６ Ｓｉａ 结合结构域突变或缺失的小鼠） 实验也证明了 ＣＤ２２ 与配体结合作为辅助信号的重要作用。这种小鼠表 现 出 ＭＨＣⅡ类 分 子 表 达 上 调 ， Ｂ 细 胞 更 新 率 增 高 ， 骨髓中边缘带的循环 Ｂ 细胞减少的特点， 这与 ＣＤ２２ 分 子 缺 失 的 小 鼠 ［５］特 点 相 似 。 ２．３ ＣＤ２２ 分子对 Ｂ 细胞信号传导的抑制性调节功 能 ＣＤ２２ 缺陷小鼠 Ｂ 细胞表现出轻微的活化状态， ｈｉｇｈＩｇＤ， ｌｏｗＩｇＭ 的成熟 Ｂ 细胞比例增高， ＭＨＣⅡ类分子 表达是正常的两倍， 同样 ＩｇＭ 的分泌也增加了一倍， 此外这类 Ｂ 细胞对 ＬＰＳ 反应性增高， 这类小鼠在年 老时与正常小鼠相比易产生自身抗体， 表明免疫应 答功能上调。ＣＤ２２ 分子对于控制 Ｂ 细胞的信号传导 阈值特别是对 Ｂ 细胞早期发育起重要调节作用， 对 控制其凋亡的诱导及阴性选择尤为重要。Ｔｏｏｚｅ 等证 明 了 Ｂ 细 胞 的 ３ 种 不 同 状 态 会 导 致 ＭＡＰ 激 酶 （ ＭＡＰＫ） 活性水平不同： 把 ＣＤ２２ 强行与 ＢＣＲ 结合， ＭＡＰＫ 信 号 活 性 最 低 ； 而 单 独 刺 激 ＢＣＲ 可 以 使 ＭＡＰＫ 活性处于中间水平； 抗 ＣＤ２２ 抗体包被磁珠的 预处理使 ＣＤ２２ 与 ＢＣＲ 复合体 隔 离 ， ＭＡＰＫ 活 性 最 高， 这项实验结果表明了 ＣＤ２２ 与 ＢＣＲ 的重要性。 ＣＤ２２ 可能通过与组成 ＢＣＲ 的 ｍＩｇ 上的 α２－ ６ Ｓｉａ 结 合而调节 ＢＣＲ 信号传导。虽然 ＣＤ２２ 缺陷小鼠主要 表现信号抑制的功能， 但同时表现出对于非胸腺依 赖抗原Ⅱ（ＴＩ－ ２）应答的受损， 刺激 ｍＩｇＭ 后引 起的 Ｂ 细胞增殖也受损。这项实验结果表明 ＣＤ２２ 分子同
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·综 述·
［ 文章编号］ １００６－ ２４４０（ ２００７） ０１－ ０００１－ ０３
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ＣＤ２２ 分子的生物学功能研究进展
葛新顺综述 廖晓龙审校
ห้องสมุดไป่ตู้
（ 中国医学科学院， 中国协和医科大学， 血液学研究所， 血液病医院， 天津 ３０００２０）
细胞， ＣＤ２２ 对于 α２－ ６ Ｓｉａ 的结合力都很低， 只有在 人 Ｂ 细 胞 活 化 后 ， ＣＤ２２ 对 于 α２－ ６ Ｓｉａ 配 体 的 结 合 力才能显现出来， 也就是说与 ＣＤ２２ 处于同一细胞 表面的唾液酸对于 ＣＤ２２ 有遮蔽作用， 也称之为 ｃｉｓ－ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ 邻近抑制） 作用。而去遮蔽作用很可能是 由于唾液酸酶活性增高或是唾液酸转移酶（ ＳＴ６Ｇａｌ－ Ｉ） 表达下降导致的细胞表面临近的 α２－ ６ Ｓｉａ 减少造 成的。
摘要 ＣＤ２２ 分子普遍存在于正常 Ｂ 细胞及 Ｂ 细胞恶性肿瘤， 其对 ＢＣＲ 细胞信号传导的抑制作用已被 广泛
认可。近些年来对 ＣＤ２２ 分子的研究主要集中在胞内信号传导通路、生物学功能、抗体靶向治 疗上 ， 并且取得了许
多突破性的进展。虽然 ＣＤ２２ 分子的胞内信号传导尤其是核内信号的传导通路至今还不是 很明确 ， 但在血液系统
恶性肿瘤的靶向治疗方面有广阔的应用前景。
关键字 ＣＤ２２； α２－ ６ Ｓｉａ； 信号传导； 靶向治疗； ＮＨＬ
中图分类号 Ｑ７３
１ ＣＤ２２ 分子及配体的重要结构
１．１ ＣＤ２２ 分 子 的 结 构 ＣＤ２２ 分 子 是 一 种 Ｂ 细 胞 的Ⅱ型跨膜蛋白， 从功能角度讲不仅是 Ｂ 细胞抑制 性受体家族的一员， 而且 是 Ｓｉｇｌｅｃｓ（ ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ－ ｂｉｎｄ－ ｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ ｌｉｋｅ ｌｅｃｔｉｎｓ） 家 族 的 重 要 成 员 。 ＣＤ２２ 有 两 种 类 型 ： ＣＤ２２ － α和 ＣＤ２２ － β， 分 别 为 １１０ｋｄ 和 １４０ｋｄ。ＣＤ２２－ β胞膜外部分有七个 Ｉｇ 样结 构域， 紧接着是一段很短的跨膜区和一个含有六个 Ｔｙｒ 的胞内段， 其中三个 Ｔｙｒ 是 ＩＴＩＭｓ（ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐ－ ｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｍｏｔｉｆｓ） 序列。ＣＤ２２－ α与 ＣＤ２２－ β相 比 ， 胞 膜 外 区 缺 少 两 个 Ｉｇ 样 结 构 域 。 ＣＤ２２ 胞外段的第一个 Ｖ－ Ａｅｔ Ｉｇ 样结构域能与 α２－ ６ Ｓｉａ 结合。 １．２ ＣＤ２２ 分子的两种重要状态 遮蔽态和去遮蔽 态由于唾液酸广泛存在于很多细胞表面， 似乎 Ｓｉｇｌｅｃｓ 应与许多种类细胞发生反应， 但事实并非如 此， 基本上所有的 Ｓｉｇｌｅｃｓ 家族成员， 如 ＣＤ２２ 都能以 纯化后的形式与其它细胞发生唾液酸依赖的结合， 这与它们本身自然表达于细胞表面的结合能力大相 径庭 。 这 个 现 象 首 次 发 现 于 表 达 在 ＣＯＳ－ １ 细 胞 的 ＣＤ３３ 分子（ Ｓｉｇｌｅｃｓ 家族成员之一） 上， 这种细胞需要 用唾液酸酶处理后才能提高与表达唾液酸细胞的结 合能力。表达于 ＣＯＳ－ １ 和 ＣＨＯ 细胞的 ＣＤ２２ 分子， 由 于 细 胞 缺 乏 唾 液 酸 转 移 酶 ， ＳＴ６ＧａｌＩ （ 能 产 生 Ｓｉｇｌｅｃｓ 家族成员结合配体） 显示出对 α２－ ６ Ｓｉａ 的高 亲和力， 当 ＳＴ６ＧａｌＩ 与 ＣＤ２２ 共表达于 ＣＨＯ 及 ＣＯＳ 细胞时， 所有 ＣＤ２２ 依赖的结合活性全部丧失， 而这 种结合活性用唾液酸酶处理后又能重新获得。由于 这 些 细 胞 表 面 高 表 达 ＳＴ６ＧａｌＩ， 在 未 被 活 化 的 情 况 下， 无论是人外周血中还是小鼠外周淋巴器官的 Ｂ
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３ ＣＤ２２ 分子与免疫靶向治疗
ＣＤ２２ 分 子 与 配 体 结 合 后 能 迅 速 内 化 ， 而 且 ＣＤ２２ 的表达仅限于成熟 Ｂ 细胞。在大多数情况下， 正常 Ｂ 细胞向肿瘤细胞转化过程中 ＣＤ２２ 分子依然 表达。约 ７０％的 Ｂ 细胞系淋巴瘤及白血病细胞表达 ＣＤ２２ 分子， 所以为 ＮＨＬ 的免疫治疗性抗体提供了 有 效 的 靶 点 ［１０］。 ３．１ ＬＬ２ （ ＥＰＢ／２） 是能与 Ｂｕｒｋｉｔ 淋巴瘤 Ｒａｊｉ 细胞 系 细 胞 表 面 ＣＤ２２ 分 子 相 互 作 用 的 一 种 单 克 隆 抗 体， 虽然与 Ｂ 细胞系肿瘤有结合特异性， 但对于何杰 金病及其它实体瘤无反应性。Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ（ＬＬ２ 的人 源化单抗） 与 ＬＬ２ 相比， 对人体的免疫原性大大减 少， 在诊断学及免疫治疗方面的作用更强。与 Ｂ 细胞 其它免疫治疗靶分子（ 如 ＣＤ２０） 不同， 当 ＣＤ２２ 分子 与配体特异性结合后， 抗原抗体复合物迅速内化， 从 而使 ＣＤ２２ 抗体偶联毒素或核素成为治疗 Ｂ 细胞系 肿 瘤 很 有 前 景 的 方 法 。 此 外 ， Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ 与 ＣＤ２２ 分 子 的 结 合 还 能 引 起 ＣＤ２２ 胞 内 段 的 磷 酸 化 ［１０］。 Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ 对 ＣＤ２２ 缺陷小鼠平均寿命缩 短、成熟 Ｂ 细胞数量下降、抗体对抗原反应增强、自身抗体水 平 增 高［６］等 均 有 一 定 的 调 节 对 抗 作 用 。未 标 记 及 核 素 标记的 Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ［７， ８］都显 示一定的抗 瘤效果 。 未 标记的 Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ 对复发 ＮＨＬ 有效， 对滤泡型和 弥 散 型 大 Ｂ 细 胞 ＮＨＬ 有 完 全 有 效 。 Ｌｅｏｎａｒｄ 等 以 Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ １２０￣１ ０００ｍｇ／ｍ２·ｗ， 连续 ４ 周治疗 ＮＨＬ， 结果表明无剂量限制的副作用而且有治疗效果。滤泡 型 ＮＨＬ 患者接受 ３６０ｍｇ／ｍ２·ｗ 的Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ， 疗效
样具有正向调节免疫应答的功能。 ２．４ ＣＤ２２ 分 子 直 接 参 与 Ｂ 细 胞 向 骨 髓 的 归 巢 ＣＤ２２ 缺陷小鼠骨髓中成熟 Ｂ 细胞会特异性减少， 尽 管外周血中的这类细胞水平是正常的。ｈｉｇｈＩｇＤ 的成熟 Ｂ 细胞是 Ｂ 细胞在脾内成熟过程最后产物， 这类细胞 通过再循环从血液迁移回组织特别是骨髓。Ｎｉｔｓｃｈｋｅ 等用重组 ＣＤ２２－ Ｆｃ 蛋白对骨髓预处理， 证明 ＣＤ２２ 的唾液酸配体的确表达于骨髓内皮细胞表面， 而其 它组织的内皮细胞未能检出。单独注射 ＣＤ２２－ Ｆｃ 蛋 白也能使成熟 Ｂ 细胞对骨髓归巢减少一半， 而不影 响脾中的 Ｂ 细胞数量。这些实验表明， Ｂ 细胞表面的 ＣＤ２２ 与 内 皮 细 胞 表 达 的 ＣＤ２２ 配 体 结 合 ， ＣＤ２２ 充 当了 Ｂ 细胞向骨髓迁移过程的归巢受体。