血流动力学对主动脉瓣钙化的影响

血流动力学对主动脉瓣钙化的影响退行性主动瓣疾病(degenerative aortic valve disease，DA VD)是老年退行性心脏瓣膜病的最常见类型，表现为瓣膜弹性减低、瓣膜增厚及钙化斑块形成引起瓣膜关闭不全甚至狭窄。

其发病率呈增长趋势，已成为老年人心力衰竭、心律失常、晕厥及猝死的主要原因之一[1]。

病理学研究显示:早期DA VD的病变机制与动脉粥样硬化相类似，即主动脉瓣叶表面的内皮细胞层遭到破坏之后，淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润，导致瓣膜内脂质的沉积及炎性细胞因子释放，造成瓣膜间质细胞增生、活化和细胞外基质的重构，导致瓣膜钙化受损[2]，长期的瓣膜受损可引起主动脉瓣的关闭不全和狭窄。

而主动脉瓣狭窄易引起局部血流速度的增加形成湍流，这种血流的紊乱又可加重该疾病发展。

近年来研究表明，主动脉瓣及其支架长期受血流冲击、磨损、机械力作用是促进其钙化的重要因素。

因此了解血流动力学对主动脉瓣的影响能使我们更好的理解退行性主动脉瓣疾病的发展，并对如何干预其过程提供更多依据。

1主动脉瓣的结构及功能主动脉瓣由三个半月瓣（左冠瓣、右冠瓣、无冠瓣）构成，相邻瓣膜基底部的两端互相交织处, 形成主动脉瓣联合。

主动脉瓣环位于主动脉瓣的基底部的附着处, 由三个弧形环连接而成。

瓣膜相对的动脉壁向外膨出, 瓣膜与动脉壁之间的空腔称主动脉窦。

每个主动脉瓣叶包含了三层结构，从主动脉方向往心室方向依次被命名为纤维层，松质层和心室层。

纤维层主要由环向排列的胶原蛋白纤维束组成，使瓣叶最外层呈波纹状，在心脏舒张时能得到最大的舒展；松质层主要成分为氨基葡聚糖，这种成分可以吸收水分，对瓣叶运动产生的冲击力起到了很好的缓冲作用。

心室层主要由径向排列的弹性蛋白纤维组成，使瓣叶能重复地开启关闭，同时也为纤维层提供反冲张力，使纤维层在伸展后能恢复波纹形状[3]。

主动脉瓣瓣叶细胞成分有两种：内皮细胞和间质细胞。

内皮细胞位于瓣叶表面，环向排列并垂直于血流方向，可合成ET-1和NO等血管活性物质。

间质细胞是瓣膜的主要细胞，对瓣膜的正常功能和瓣膜病的发生、发展起着重要作用，可以合成胶原蛋白、葡聚糖和弹性蛋白三种细胞外基质。

间质细胞有三种表型：平滑肌细胞型、成肌纤维细胞型和成纤维细胞型。

间质细胞表型的变化受到其周围血流动力学的影响。

正常瓣膜间质细胞呈梭形，表达波形蛋白和少量的α-平滑肌肌动蛋白，不表达成骨标志物碱性磷酸酶。

瓣叶的力学性能主要由弹性蛋白纤维和胶原蛋白纤维表现，通过两者协调的生物机械运动，使瓣叶在其运动循环周期内得到最大的形变。

瓣叶开启时，弹性蛋白纤维被拉伸，胶原蛋白纤维处于被压缩状态；瓣叶闭合时，胶原蛋白伸展，应力负荷从弹性蛋白纤维转移到胶原蛋白纤维[4]。

2主动脉的血流动力学主动脉瓣是位于左心室和主动脉之间的半月瓣，它调整着左心室与主动脉之间的血液的单向流动，同时最大限度地提高流量和减少流动的阻力。

在健康个体中，血液通过主动脉瓣的流速峰值可达1.35m/s[5]。

收缩末期瓣膜关闭伴有很少的血流通过主动脉瓣返流回左心室。

在收缩期，血流在主动脉窦里形成涡流，涡流的形成使主动脉瓣得到一个有效的快速关闭。

主动脉瓣经历的力学环境比较复杂，包括血流剪切应力、压力、拉伸力和弯曲力。

这些力学变化引起了大量的生物反应，包括基因的表达，蛋白质的活化和瓣膜间质细胞表型的变化，从而调节着主动脉瓣的组织结构。

2.1流体剪切力的影响血流剪切力是指血液作用于单位面积血管内壁产生的摩擦力,其大小与管壁的顺应性、管径、流速和黏滞度相关。

管径越大，流速越低，剪切力越小, 反之则相反。

主动脉瓣上的剪切力取决于血液经过瓣膜时的血流状况以及瓣叶的循环运动。

心室收缩时血液流经主动脉瓣叶心室面，此时剪切力作用于心室层面，心室舒张期，血液汇聚于主动脉窦，剪切力作用于瓣叶的纤维层面。

剪切力由内皮细胞感知，并将此信号传递到细胞外基质及间质细胞，不同的剪切力模式可引起内皮细胞不同的反应[6]。

瓣叶不同层面的剪切力大小和性质有很大的差别。

Yap等[7]通过使用激光多普勒流速计对主动脉瓣的纤维层和心室层进行剪切力测定发现，瓣膜纤维层所受剪切力水平远远低于心室层面，其本质为震荡剪切力，瓣叶心室层面所受剪切力为高水平层切力。

由于纤维层与心室层所受剪切力的性质和大小不同，从而影响了这两层间细胞基因表达的不同[8]，瓣叶纤维层面的保护性标志物如骨保护素、甲状旁腺素、C型利钠肽、骨形态形成蛋白拮抗剂等的表达相对较少，因此主动脉瓣的纤维层更易发生病变。

研究表明，当剪切力变化时，瓣叶纤维层炎症标志物如：血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子、转化生子因子-β1、BMP-2的表达比心室层明显上升[9]。

这些标志物在瓣叶纤维层的特定表达表明了瓣膜的钙化往往优先发生于瓣叶的纤维层。

剪切力可导致瓣膜间质细胞表型的变化，Butcher JT等[10]将猪主动脉瓣膜间质细胞在稳定剪切力下进行培养发现，瓣膜间质细胞呈现相对激活状态, 高表达α-平滑肌肌动蛋白（SMA）和成骨标志物碱性磷酸酶活性明显升高，表型向收缩表型和成骨表型转化。

而研究表明，间质细胞的这种表型变化可能为瓣膜钙化的病理基础。

当瓣膜间质细胞与瓣膜内皮细胞共培养时可显著降低间质细胞钙沉积,减弱钙化间质细胞收缩能力,并下调α-平滑肌肌动蛋白表达,降低碱性磷酸酶活性,抑制骨钙素等表达,使激活的间质细胞呈静息状态,缓解钙化。

其机制可能在于内皮细胞抑制间质细胞的激活表型变化,使间质细胞呈现相对静息状态。

基质金属蛋白酶和组织蛋白酶在各类组织重塑中发挥着重要作用，而且往往在主动脉瓣病变的早期表达[11]。

Platt MO等[12]体外研究发现，稳定的层流剪应力能降低组织蛋白酶L活性和组织蛋白L的表达，由于组织蛋白酶L的功能是降解胶原蛋白，导致胶原蛋白含量增加，从而使细胞外基质的合成与降解之间形成新的动态平衡。

2.2压力的影响在体内，作用于主动脉瓣上的压力随心室的收缩和舒张而周期性变化，压力的改变可引起瓣叶长度的改变。

正常生理条件下，收缩期瓣膜所受跨瓣压差很小只有几毫米汞柱，随着主动脉瓣狭窄程度的增加收缩期跨瓣压可达40mmHg。

在舒张期，闭合的主动脉瓣受到的垂直跨瓣压差约80-90毫米汞柱，高血压时，跨瓣压差可达180~200mmHg[13]。

该压力由瓣叶的胶原纤维层所支撑并被传送到间质细胞内。

高血压在主动脉瓣狭窄的初始阶段起着重要作用，研究发现，有症状的主动脉瓣狭窄的患者中有1/3患有高血压[14]。

压力的升高增加了瓣叶的机械应力，可导致细胞功能障碍、炎症及细胞外基质的重构[15]。

研究表明，压力的升高，可增加胶原蛋白的合成，降低α-平滑肌肌动蛋白的表达[16]，抑制间质细胞表型的活化。

波形蛋白由间质细胞产生，是一种保护性的细胞骨架成分，高压力可引起波形蛋白的减少，从而降低瓣膜的保护机能。

高血压压力下可增加胶原蛋白的合成，显著降低组织蛋白酶L的活性，輕度抑制基质金属蛋白酶的2/9活性，从而导致了细胞外基质的重构，引起瓣膜增厚及钙化[17]。

Warnock等研究发现，压力的升高可增加血管细胞粘附分子-1表达，诱发炎症反应[18]。

因此高血压在主动脉瓣钙化的病理过程中起着重要作用。

2.3循环拉伸力的影响拉伸力是主动脉瓣所经受的力量之一，它可以使主动脉瓣的瓣叶拉伸，在舒张期与另外两个瓣尖紧密结合。

正常生理条件下，在舒张期主动脉瓣叶大约可伸展10％，随着年龄的增长瓣叶组织可伸展性随之降低。

其原因可能是由于胶原原纤维的不断形成增加了部分纤维的直径，使瓣叶组织的顺应性降低，因此要产生相同的伸展，将需要更大的拉伸力。

Batten等报道拉伸力的增大可上调间质细胞中胶原的合成，减少氨基葡聚糖的含量并使间质细胞向收缩表型转换[19]。

瓣膜间质细胞通过合成胶原来改变瓣膜的刚度来适应其受到的拉伸力，而瓣膜的刚度对瓣膜钙化有重要调节作用[20]。

Sucosky等[21]研究发现，拉伸力的增加可上调基质金属蛋白酶和组织蛋白酶S/K的活性，降低金属蛋白酶组织抑制剂的活性。

FerdousZ[22]等通过用组织工程将人主动脉瓣膜间质细胞在特定设计的生物反应器中培养发现，在非生理性的循环拉伸力下，成骨蛋白（BMP）- 2、BMP-4以及转化生子因子-β1的表达上升，研究表明，成骨蛋白与转化生子因子-β1均参与了主动脉瓣钙化过程。

因此拉伸力对主动脉瓣的钙化起着重要调节作用。

2.4 彎曲应力的影响弯曲应力是拉伸力和压缩应力的共同作用形成的。

拉伸力对瓣膜的影响较大，压缩力的影响较小。

Thubrikar等利用不透X射线的物质置于主动脉瓣瓣叶, 在X线透视下观察瓣叶的弯曲度, 通过计算瓣叶的应力分布, 发现瓣叶与瓣环结合处弯曲应力最大, 这与临床病例瓣膜易钙化的部位一致。

3结语血流与瓣膜组成了一个耦合系统, 血流动力学作用于瓣膜, 而瓣膜的变形反过来又影响流体的力学特性，因此将瓣膜和血流动力学作为一个耦合系统进行研究才是更合理的。

外科手术治疗是对退行性心脏瓣膜病进行根治的唯一方法，手术方式主要包括瓣膜成形术及瓣膜置换术。

因此，了解心脏瓣膜的血流动力学特征对瓣膜病病理和病理生理的探索、瓣膜手术的设计、术后远期疗效以及人工心脏瓣膜的研制均有重要意义。

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