难治复发的特发性血小板减少性紫癜(ITP)的治疗
VP方案治疗难治性ITP20例
VP方案治疗难治性ITP20例【摘要】目的研究VP方案治疗难治性ITP的治疗效果。
方法用长春新碱、强的松组成VP方案治疗难治性特发性血小板减少性紫癜20例。
结果其中显效8例，良效5例，进步6例，无效1例，有效率65%。
结论VP方案治疗难治性ITP疗效确切，无严重副作用，值得推广应用。
【关键词】ITP；难治性；长春新碱；强的松特发性血小板减少性紫癜（ITP）是常见的获得性出血性疾病，其发病与免疫因素、感染等密切相关，临床分为急性型和慢性型。
慢性难治性ITP的治疗是非常棘手的难题，至今尚无理想的治疗手段。
我们采取VP方案（长春新碱联合糖皮质激素）治疗20例，取得满意疗效，现报告如下。
1 资料和方法1.1 一般资料1998～2009年我院收治ITP患者20例，患者均符合ITP诊断标准［1］，排除继发性ITP；其中男8例，女12例；年龄19～65岁，平均46.0岁；病程10～52个月。
所有患者经糖皮质激素及各种内科治疗无效；或治疗虽有效，但停药或减量后复发，呈激素依赖状态；脾切除术后血小板仍无明显上升，为难治性ITP。
20例患者均有不同程度的皮肤黏膜出血，表现为牙龈出血10例，月经过多5例，鼻出血3例，血尿1例，咯血1例。
1.2 实验室检查血常规治疗前血小板为（5～18）×109/L，平均15.4×109/L。
骨髓细胞学检查：巨核细胞增多18例（65～98个/全片），正常6例（15～34个/全片），减少2例（5～6个/全片），经骨髓活检排除再生障碍性贫血。
所有骨髓涂片中，巨核细胞功能均较差。
1.3 VP治疗方案长春新碱2 mg，加入0.9%氯化钠溶液500 ml中缓慢静脉滴注6～8 h，每周1次，连用4周，此后每两周1次；共2次；同时联合应用强的松口服，1 mg/（kg·d），有效后强的松逐渐减量，每周减5～10 mg至停用，总剂量较正规单用强的松有所减少。
1.4 疗效评价［2］显效：血小板恢复正常，或无出血症状，持续3个月以上；良效：血小板升至50×10。
ITP
脾切除
适应证
慢性ITP，用糖皮质激素治疗3~6个月无效者
糖皮质激素依赖
糖皮质激素禁忌 51Cr标记血小板示脾区放射指数较高，或脾与肝比值增高者
禁忌证
2岁以下患儿 不能耐受手术者，如心脏病或妊娠期患者 儿童ITP有自限性，脾切除影响儿童免疫功能，
特发性血小板减少性紫癜（ITP）， 原发性血小板减少性紫癜，指无明显外源性病因引起的血小板减少， 但大多数是由于免疫反应引起的血小板破坏增加，故又名自身免疫性血小板减少 ，
是一类较为常见的出血性血液病，其特点为血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞增多 ，80%－90%病例的血清或血小板表面有IgG抗体，脾脏无明显肿大。其病因除自 体免疫因素外，还有脾脏作用、毛细血管脆性增高、血小板第3因子缺乏等。
诱发难以控制的感染，一般 不选择脾切除术治疗
免疫抑制剂
适应证：
激素疗效不佳、不能切脾或切脾疗效不佳者 常与糖皮质激素合用
长春新碱1mg/W
环磷酰胺1.5~3
iv或iv drip
mg/kg· d mg/kg· d
硫唑嘌呤1.5~3.5
环孢素 达那唑
250 ~ 500 mg/d，维持量50~100 mg/d 300~600mg/d，疗程2个月以上
板正常后逐渐减量至50mg/d，维持1年。有效率占61%。
大剂量甲基泼尼松龙：
成人1000mg/d，1小时内滴完连续3天。
免疫球蛋白：400mg/kg· d，iv连续5天，必要时每4周
重复一疗程。或小剂量疗法，1g/kg· d用1天；800 mg/kg· d用 2天；400mg/kg· d用3天 。
血小板生成素受体激动剂治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的研究进展
血小板生成素受体激动剂治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的研究进展摘要：本文对于血小板生成素受体激动剂（TRA）在治疗特发性血小板减少性紫癜（ITP）上的研究现状以及进展进行了讨论，现做如下报告。
关键词：血小板生成素受体激动剂；特发性血小板减少性紫癜；研究进展血小板减少性紫癜（ITP）是临床上常见的血液病，这种疾病主要是由于机体血小板生产功能出现障碍以及血小板生存时间变短而导致患者皮肤或者内脏大量出血，对患者的生命健康造成严重威胁[1]。
研究指出ITP的诊断标准当机体血小板低于20~30×109/L或者是低于50×109/L合并具有出血现象。
随着科研工作者对ITP研究的不断深入，临床上对于ITP的诊断治疗也有了新的认识和选择。
目前临床上对于ITP的治疗主要采用药物治疗和手术治疗，药物治疗的首选药物多为糖皮质激素和丙种球蛋白，治疗效果也比较显著[2]；手术治疗则可以进行脾切除手术。
但是这些方法都是通过免疫抑制来达到降低血小板的清除率，对机体可能会造成一定的损伤.当患者出现耐受或治疗效果不佳时，临床上可以通过促进血小板增多而进行治疗。
直接进行血小板的输注来补充患者机体血小板的数量花费较高而且也容易产生副作用，因此寻找其它有效促进机体血小板生成的药物有着十分重要的意义[3]。
经过科研工作者的不断努力，血小板生成素受体激动剂（TRA）以及促血小板生成素（TPO）的出现带给临床治疗ITP新的曙光。
本文对TRA应用治疗ITP的研究现状和进展做进一步概述。
1.促血小板生成素（TPO）的结构和作用TPO是一种能够对血小板生成有调节作用的因子，这种因子的主要结构包括2个结构区域：一个是与受体结合的区域；一个是羰基区域，这个区域经过高度糖基化，能够对蛋白的稳定性有保持作用。
机体内主要是由肝脏和肾脏产生TPO，然后TPO进入血液循环后，就会与受体c-mpl进行结合，这种受体主要是位于巨核细胞和其祖细胞表面。
升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP效果及对血小板参数及免疫调节因子的影响
升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP效果及对血小板参数及免疫调节因子的影响摘要：目的：就升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP效果及对血小板参数及免疫调节因子的影响进行研究、分析。
方法：研究围绕我院收治的难治性ITP患者展开，择取时间始于2021年12月止于2022年12月，对其实施升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗。
结果：有效治疗落实后，患者病情好转，治疗总有效率较高，血小板参数及免疫调节因子水平呈良好趋势，生活质量得以改善。
结论：在难治性ITP的治疗中，升血小板胶囊联合重组人血小板生成素的应用价值明显，可进一步促进血小板参数及免疫调节因子的改善，值得推广。
关键词：升血小板胶囊；重组人血小板生成素；难治性ITP；血小板参数；免疫调节因子ITP即特发性血小板减少性紫癜，是一种常见的自身免疫性出血性疾病，血小板参数、免疫调节因子参与了此病的病变过程，治疗主要应用糖皮质激素、免疫抑制等，效果明显。
但值得注意的是，经治疗无效者，随着病情的发展就会演变成难治性ITP，加剧患者痛苦的同时，也提高了治疗难度。
本文主要就升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP效果进行了研究、分析，明确了其对血小板参数及免疫调节因子的影响，现报告如下。
1、资料与方法（1）一般资料研究围绕我院收治的难治性ITP患者（60例）展开，择取时间始于2021年12月止于2022年12月，基于不同治疗方法的前提下分为对照组、观察组，每组各有30例患者。
对照组男女占比为16:14，年龄区间为22至61岁，平均病程为（9.0±2.4）个月；观察组男女占比为19:11，年龄区间为22至60岁，平均病程为（9.2±1.8）个月。
所有患者既往均未接受过类似方案治疗；无其他原因所致血小板参数异常；无所用药物禁忌证，或是过敏史；未合并严重器质性疾病；精神正常；认知、语言功能正常；资料齐全；知情同意。
ITP
4.感染：HIV、疟疾
5.输血后紫癜
血小板破坏过多
非免疫因素
1.DIC 2.血栓性血小板减少紫癜（TIP)、溶血性尿毒症综合症 3.Kasabach-Merritt综合症 4.心肺分流
血小板分布异常
脾功能亢进 大量输注缺乏血小板的库存血
定义
特发性血小板减少性紫癜（ITP）：是由
于血小板免疫性破坏，外周血中血小板 减少的出血性疾病。
α 干扰素：300万U/次，皮下注射，每周3次，共12次 ，或
300万U/次，皮下注射，每周1次，共8周 。
联合化疗（COP方案）：环磷酰胺400mg/m2，静脉
滴注，每周1次；长春新碱2mg，静脉滴注，每周1
次；泼尼松40mg/m2· d，口服，连续5天。每周为1
疗程，连用6周，有效率约50%左右
0.4g/kg· d,ivgtt,连续5天
大剂量甲基泼尼松龙1.0
g/d,iv,3 ~ 5日一疗程
妊娠合并ITP
自发流产 胎儿宫内发育迟缓 分娩时产妇失血增加 IgG透过胎盘，胎儿出现血小板减少，导致胎儿、
新生儿出血倾向
预防观察为主
PLT＞50×109/L，无症状
早、中期妊娠PLT为30～50×109/L无症状者
积极治疗
PLT＜10×109/L PLT为10～30×109/L伴有出血症状 中、晚期妊娠PLT为10～30×109/L 晚期妊娠PLT为30～50×109/L
无产科指征一般不主张终止妊娠 首选糖皮质激素，无效时采用丙种球蛋白
输注浓缩血小板：在紧急情况下或分娩时采用。于
缓慢 出血点,瘀斑,牙龈出血
6内脏出血
ITP
诊断
目前ITP的诊断仍是临床排除性诊断。其诊断要点如下： ①至少2次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常； ②脾一般不大；③骨髓中巨核细胞数正常或增多，伴 有成熟障碍；④需排除其他继发性血小板减少症。
治疗
ITP的治疗应个体化。一般说来血小板计数大于 50×10/L，无出血倾向者可予观察并定期检查；血小 板计数介于（20～50）×10/L之间，则要视患者临床 表现/出血程度及风险而定；血小板小于20×10/L者通 常应予治疗。出血倾向严重的患者应卧床休息，避免 外伤，避免服用影响血小板功能的药物。本病治疗的 目的是控制出血症状，减少血小板的破坏，但不强调 将血小板计数提高至正常，以确保患者不因出血发生 危险，又不因过度治疗而引起严重不良反应
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护理措施
3.严密观察病情变化，如有异常，立即通知医 生。 4.教会病人观察皮肤黏膜的出血点，瘀斑有无 增加，有无尿便异常。嘱患者保持情绪的稳定， 积极配合治疗。
预后 儿童ITP属良性疾病，少数重度血小板减少患 者可并发颅内出血而死亡，死亡率不到1%。成 人ITP自发缓解者很少，约1/3的患者对激素及 脾切除无效，这些患者常常迁延不愈，约5%的 患者可死于颅内出血。
检查
1.血常规 血常规示只有血小板减少而其他各系血细胞均在正常范围，部分患者 由于失血导致缺铁，可伴有贫血。单纯ITP网织红细胞计数基本正常。 2.外周血涂片 需排除由于EDTA依赖性血小板凝聚而导致的假性血小板减少。出现 破碎红细胞应除外血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合征。出现 的巨血小板或微小血小板需考虑遗传性血小板减少症。 3.骨髓涂片 骨髓增生活跃，巨核细胞一般明显增多，有时正常，较为突出的改变 是巨核细胞的核浆成熟不平衡，胞质中颗粒较少，产血小板巨核细胞 明显减少或缺乏。 4.艾滋病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）检测 对考虑ITP的成人患者均应进行HIV和HCV检查，HIV及HCV感染引起 的血小板减少在临床上有时很难与原发性ITP患者相鉴别。 5.免疫球蛋白定量 多测定血清IgG、IgA、IgM水平。低水平的免疫球蛋白常提示变异型 免疫缺陷病或选择性IgA缺陷症。
腹腔镜脾切除术治疗特发性血小板减少性紫癜15例
腹腔镜脾切除术治疗特发性血小板减少性紫癜15例[摘要] 目的研究针对难治性特发性血小板减少性紫癜的腹腔镜脾切除术治疗的可行性。
方法15例itp患者术前均为皮质激素治疗无效或皮质激素依赖，均在腹腔镜下顺利完成脾切除术，分析比较手术前后患者的血小板计数情况。
结果 15例itp患者ls手术均获成功，术中失血30～120 ml，手术时间60～150 min。
术后1年完全显效10例，2例部分显效，总有效率为80.0%（12/15）。
结论对激素治疗无效或激素依赖的itp患者，行腹腔镜脾切除术安全有效，可作为首选治疗方法。
[关键词] 特发性血小板减少性紫癜；腹腔镜；脾切除术[中图分类号] r558+.2???[文献标识码] a???[文章编号] 2095—0616（2012）18—25—02近年来，腹腔镜脾切除术（laparoscopic splenectomy，ls）已在一些医院开展。
腹腔镜脾切除术具有伤口美观，手术创伤小，出血少，恢复快等优点[1]。
2005年9月～2010年9月，笔者对15例内科药物治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，itp）患者开展了腹腔镜下脾脏切除术治疗，取得了很好的临床效果。
1?资料与方法1.1?一般资料本组患者共15例，年龄9～35岁，平均（18.5±8.45）岁，其中男6例，女9例。
所有患者均符合itp诊断标准，均经血液科正规治疗，足量免疫抑制剂及类固醇皮质激素（泼尼松30～80 mg/d）治疗无效，血小板计数一直少于50×109/l，其中11例一直少于20×109/l。
手术开始前均静脉滴注氢化可的松200 mg。
1.2?方法给予全身静脉麻醉，右侧斜卧位，手术方法与szold的方法相似[2]，4孔法切脾。
取脐左侧3 cm处10 mm戳孔为腹腔镜观察孔，气腹压力维持12～14 mm hg。
ITP特发性血小板减少性紫癜
(五) 达那唑(丹那唑) 雄激素衍生物 0.1~0.2 3/d，一般2~6周起效
(六) 大剂量丙种球蛋白 1. 机制 阻断巨噬细胞Fc受体，血小板破 坏减少；
(二) 肾上腺糖皮质激素：首选治疗。 1. 机制 抑制单核巨噬系统的吞噬作用； 抑制骨髓产生抗体(对脾无抑制)； 降低毛细血管脆性，减轻出血。
2. 方法 强的松 1 mg/Kg/d； 有效者逐渐减量，至10mg左右维 持3~ 6个月停药； 4~6周无效者，渐减至停。
3. 有效率 病程短的初治者>80%。 4. 缺点 副作用，复发。
特发性血小板减少性紫癜
定义
特发性血小板减少性紫癜 (Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP）是因免疫机制使血小 板破坏增多的临床综合征。现又称免 疫性血小板减少性紫癜 ( Immunothrombocytopenic purpura, ITP )
分型
慢性ITP
(三) 脾切除 1. 机制 去处了抗体产生部位和血小板破 坏部位
2. 适应症 激素治疗3~6月无效； 激素治疗有效，但需较大量激素 维持；
有使用激素的禁忌；
以脾脏破坏为主。
3. 有效率70~90%。持久完全缓解45~60%。 即使无效，往往也可使激素的需 要量减少。
(四) 其它免疫抑制剂 1. VCR 1~2mg ivdrip 1/w, 4~6周一疗程。 2. 硫唑嘌呤 2~4mg/Kg/d, 与强的松合用 效果更佳。
发生或加重。 机制：不详。
四、临床表现特点
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ITP国内专家共识（修订） ——ITP的诊断
诊断ITP的特殊实验室检查： ① 血 小 板 膜 抗 原 特 异 性 自 身 抗 体 检 测 ： MAIPA （ Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay ）法检测抗原特异性自身 抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的 诊断。但实验方法尚待标准化。 ② 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板 破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性 MDS。 ③ 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV
血小板生存时间
病程
2~6周，可自行缓解
反复发作
ITP国内专家共识（修订） ——ITP的诊断
至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。 脾脏一般不增大。
骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。
排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先 天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱 导的血小板减少等。 诊断ITP的特殊实验室检查
Deaths due to infection
Shatner et al 1994 George et al 1996 Cohen et al 2000 Vianelli et al 2001 Portielje et al 2001 McMillan et al 2001
1/120-480 (0.8%) 25/465 (5%) 49/1817 (2.6%) 1/33 (3%) 1/12 (8.3%) 3/13 (23%)
脾切除
适应证 慢性ITP，用糖皮质激素治疗3~6个月无效者 糖皮质激素依赖
糖皮质激素禁忌
51Cr标记血小板示脾区放射指数较高，或脾与肝比值增高者
禁忌证 2岁以下患儿
不能耐受手术者，如心脏病或妊娠期患者
儿童ITP有自限性，脾切除影响儿童免疫功能，诱发难以控制的感
染，一般不选择脾切除术治疗
2/120-480 (1.6%) NR NR 0/33 1/12 (8.3%) 2/13 (15%)
Total
80/2460 (3.2%)
5/178 (2.8%)
出血风险（按年龄分组）
0.35
致死性出血
1.75 1.50 1.25 1.00
非致死性出血
出血事件计数/(人*年）
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00
难治复发的特发性血小板减少性 紫癜的治疗
定
义
特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenia Purpura, Immunogenic Thrombocytopenic Purpura，
ITP）：
血小板免疫性破坏导致外周血中血小板减少，以致广泛的皮肤、
黏膜或内脏出血；实验室检查有骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，
(Zhu P 2005, Fogarty PF 2003)
血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 （Olsson B 2005）
无能T细胞 （Anergized T cells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的 增殖与抗体生成有抑制作用
(Peng J 2003; Zhang XL 2007)
肝与脾作用
脾可产生血小板相关抗体（PAIg）， 1/3血小板滞积于脾
肝脏也会破坏血小板
其它因素
雌激素抑制血小板生成，血小板
毛细血管脆性增加
临床表现
急性型
常见于儿童，多在发病前1~2周有上呼吸道感染或病毒感染，起病
急骤，部分可有畏寒、寒战、发热。 慢性型: 多见于青年女性，起病隐袭。 急、慢型ITP的临床症状的异同点如下表：
一般治疗
限制活动
避免外伤 避免使用影响血小板功能的药物
肾上腺皮质激素
剂量：泼尼松1~2mg/kg·d，晨顿服或分3次口服，当出血停止、 血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量，用小剂量(5~10mg/d) 维持3~6个月 地米40mg/d ×4,甲强1g/d ×3,两周重复，连用3个周期。
血小板生存时间缩短，出现抗血小板自身抗体。
病因和发病机制
感染 ：细菌或病毒
免疫因素： 淋巴细胞异常
血小板抗原特异性的T-和B-淋巴细胞。 T辅助淋巴细胞异常。 抗体介导的血小板减少 抗体介导的血小板清除 抗体介导的巨核细胞功能障碍 CTL介导的血小板裂解
自身反应性抗体介导的血小板清除
ITP治疗时机
鉴于ITP的良性疾病性质：
致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是真菌等感染以及激
素等并发症），其发生率大致相当，应尽量避免过度治疗。
PLT〉30×109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活 动，可不予治疗。 以上选择应充分考虑患者意愿。
治 疗 目 的
控制出血症状 减少血小板破坏 提高血小板数
什么是难治性ITP
难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除
后无效或者复发; ②仍需要治疗以降低出血的危险；③除 外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。
Refractory ITP
Mortality in refractory patients
Author
Haemorrhage-related deaths
急性型 年龄、性别 儿童多见
慢性型 青年女性多见
诱因
起病 出血 血小板 巨核细胞
感染
急骤 严重、常有粘膜、内脏出血 <20×109/L
无
缓慢 皮肤瘀点、瘀斑，月经 过多 30~80×109/L
增多或正常，体小，幼稚型比例 增多或正常，胞体大小 增高。无血小板形成 正常，颗粒型比例增多， 血小板形成减少。 1~6小时 1~3天
自身反应性抗体介导的血小板清除
血小板在 内皮网状系统中 被吞噬
Zucker-Franklin D & Karpatkin S N Engl J Med 1977;297:517
T细胞介导的血小板破坏
Olsson B, 2003
对自身血小板抗原的免疫失耐受
血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生