注射剂中不溶性微粒之忧
医药经济报/2009年/6月/4日/第B05版
药事
注射剂中不溶性微粒之忧
煤炭总医院吕强崔嵘陶维良青岛阜外心血管医院张琳北京医院袁华
文吕强崔嵘陶维良（煤炭总医院）
张琳（青岛阜外心血管医院）
袁华（北京医院）
注射剂是药品应用的特殊形式，已有百年历史，但同时注射剂的不良反应也引起了人们的普遍关注和研究，尤其是近几年来人们对注射剂中不溶性微粒正进行深入的研究。
所谓注射剂中的不溶性微粒，是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1～50μm之间，肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子（以下简称“微粒”）。
大量的动物实验和人体解剖结果证明，微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。
本文作者对如何有效清除注射剂中的不溶性微粒进行了全面的药学研究。
微粒危害极大
早在20世纪30年代，就有众多学者报告了微粒带来的危害；到了60年代末，有关微粒危害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入；70年代，微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受。
学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入国家药典。
炎症反应输液可引起静脉炎、肺动脉炎。
Brown等人在临床中发现，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。
粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。
肉芽肿肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命。
1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。
这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。
Bruning认为，纤维是由输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。
人体最小的毛细血管直径5.0μm左右，人们曾认为只有大于5.0μm的微粒才可能阻塞毛细血管。
而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质和空间构型有关。
小于毛细血管直径的细小微粒也可以引起肉芽肿。
微粒异物特别是纤维，容易刺激组织增生形成肉芽肿，而肺脏是主要受害部位。
栓塞 1963年Chason等报道了棉花纤维引起的脑血管梗塞症。
他们对曾做过颈动脉虹管造影而死亡的患者的脑、脊髓、脊柱神经等镜检时，发现12例有因纤维引起的损伤；10例有血栓；有8例其软脑膜小动脉内、枕叶小动脉内和中脑外周都分布有微粒异物；有1例其脑枕顶连接部位左上方的软脑膜动脉有大量纤维，并被异物巨细胞所包围；另l例的病理切片中发现由于血栓形成，引起动脉壁结构模糊不清。
同时，Chason等还认为栓塞的原因是由于造影剂多含碘化合物，其在常温下较稳定，长期储存及储存条件的不宜，都会使造影剂产生微粒。
微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤。
肿瘤、癌症有人报道，石棉可引起肺纤维化和癌症。
静脉中若含有7～12μm的微粒将会引起致癌性反应。
淋巴管肿瘤、胸膜和腹膜间皮瘤也可由与石棉纤维大小相似的玻璃微粒或氧化铝引起。
1978年Flaum报道，由于注射液中细小石棉纤维经注射后在体内沉积，引起肺纤维化和致癌。
因此，美国FDA规定，在注射液生产中必须排除使用石棉或其他可能放出纤维的滤器。
另外，药物生产中难免有机械磨损而脱落的金属混入输液。
给小鼠和家兔注射含金属铍的输
液后，发现动物产生骨肉瘤和癌症。
静注镍可使大鼠不同部位产生肉瘤和癌症。
注射铁、钛、铬等金属也可使不同动物产生各种癌症。
热原样反应 1973年，Vignon将含有橡皮屑、纤维、CaCo3等微粒的注射液给家兔静脉输入，引起家兔体温的改变，这可能是微粒引起热原样反应。
我国学者也注意到中药注射液在临床上的热原反应，同时对注射剂的微粒进行了深入研究。
其他 1973年Katz的研究表明：一些异物（如玻璃粒子、胶体粒子等）进入血管在临床上也可造成危害。
1981年，我国《药学通报》报道了北京某医院在10%葡萄糖输液中加入磺胺嘧啶注射剂，由于pH值改变而析出药物结晶微粒，造成病人周围血管衰竭死亡。
同时，国内又有人报告，长期接受静脉注射治疗的患者曾经发现肺张力过度及呼吸衰竭。
药典标准的提升
1998年，煤炭总医院急诊科连续两天发生3例清开灵注射液的热原反应，由此笔者开始了长达10年的《注射剂不溶性微粒的研究及解决办法》的课题研究。
经与北京市药检所合作，以光障碍法检测17批97个中药注射剂和3批46个西药注射剂，按药品说明书与相应的溶液配伍后不溶性微粒不合格率分别为45.95%和27.78%；且中药注射剂中2～10μm的微粒占总微粒数的99.75%，较西药注射剂同粒径微粒98.00%为多，而10μm以上的微粒仅占0.25%；在开放与洁净条件下配置输液后，测定微粒结果有显著差异（P<0.05），其中局部百级条件下配液后的微粒最少，可以保证病人用药安全。
另外，笔者筛选出滤过精度较高的输液过滤器与普通输液过滤器进行对比研究，结果显示：试验组发生不良反应的人数明显少于对照组（2/53：8/33）。
注射剂不溶性微粒经理化性质鉴别和显微镜下观察，其微粒包括玻璃渣、橡胶屑、塑料粒、活性炭、药物残渣和毛屑索条等6种物质。
与上世纪五六十年代发现的30余种注射剂微粒（滑石粉、碳酸钙、硅藻土、二氧化硅、金属铝、铁、镁、铅、钛、铬、铍、锰、镍、硫酸钡、氧化锌、硫酸铁、硫磺、硬脂酸、黏土、糊精、尘埃、纸屑、蛋白质、胶体物质、细菌、霉菌芽孢、真菌孢子体、纤维、橡胶粒、玻璃屑、塑料微粒、药物残渣、药物微晶等）相比，是巨大的进步，这应归功于药典标准的大力提升和政府强制推行GMP认证。
清除微粒有办法
为避免注射剂中微粒的产生，一方面应尽量减少注射剂配伍使用，尽量少用多组液配伍，另一方面应采用一些有效过滤微粒的方法与设备。
如有条件的医院可建立静脉药液配置中心，这是卫生部于2002年发布的《医疗机构药事管理暂行规定》中早已明文规定的。
当前，截留微粒最简单、最安全的办法是使用一次性输液器。
1969年，Wilmore和Dudrick建议用细菌滤膜，阻止微粒进入血液，其后不断有学者从事相关研究。
现在，国外早已形成共识：安全输液的最简便而有效的方法是采用终端过滤器。
我国首次使用终端过滤器是在1979年。
当时协和医院为一位胆囊切除的病人输入抗生素，12h后注射部位出现静脉炎，换至右臂18h后也出现急性静脉炎；于是安装了终端过滤器，静滴6h后无变化，并在12h内红肿消退；除去终端过滤器，4h内又发生静脉炎。
经查，抗生素内含大量微晶、聚合物和降解物。
国内自1986年起开始生产一次性输液器。
由于目前输液器标准（滤出药液中20±5μm的微粒的滤除率不少于80%）仅对较大粒径的微粒制定了滤除指标，而对10μm以下的微粒未做任何限量的规定，且与国家药典标准（每ml输液中≥10μm 微粒应少于20个，≥25μm 微粒应少于3个）相矛盾，故一些专家认为这一标准过宽。
笔者实验结果发现：装有无纺布和纤维膜的一次性输液器均不合格，因其不但截留不了微粒，反而滤后微粒比原始溶液微粒还多。
而离子滤芯、核孔膜、尼龙66滤膜和PALL膜较好，特别是PALL膜，截留率高达99.7%～99.9%，即使其孔径只有0.2μm，流速和截留率也令人满意。
另外，国外输液器大都采用尼龙过滤网，其具有无材料脱落、耐浸泡的优点，应大力推广。
精密药液过滤器的截留率高，对药液无吸附，无迁移物质到滤液中，生化性能稳定，无放射性，是传统的无纺布、纤维膜无法比拟的，作为一次性输液器的滤芯安全、可靠且经济。
2008年，上海同济大学基础医学院于晓楠等对一次性重力输液器及药液过滤器中酞酸酯类增塑剂的含量，以及在不同条件下浸泡、过滤实验中微粒的脱落情况进行了检测，发现过滤器中酞酸二[2-乙基-己基]酯（DEHP）溶出的最高量为1.28μg/L，阳性检出率为9%；在不同室温、过滤器和浸泡时间条件下，微粒脱落、滤出的差异均有统计学意义（P<0.05），微粒脱落最大值为（63.7±1.8）个/ml，最小值为（0.3±0.1）个/ml。
研究者认为：DEHP作为聚氯乙烯（PVC）材料的增塑剂用于一次性输液器、输液袋、输血器、血袋、针筒中，因其与塑料的结合依靠分子间作用力，是非键合性的，故易自塑料中游离出来并通过多种途径进入患者体内。
另外，有研究者报告：丁基胶塞与头孢类抗生素易发生反应，药品存放数日后输液变黄。
因此，医用塑料中的酞酸酯类增塑剂可经输液途径进入人体，应引起足够关注，并应制定增塑剂和微粒脱落的卫生学标准。
各国对注射液不溶性微粒的监管要求及在生物技术药物的应用思考
各国对注射液不溶性微粒的监管要求及在生物技术药物的应用思考李月;沙先谊【期刊名称】《中国药事》【年(卷),期】2024(38)1【摘要】目的:通过对比《中华人民共和国药典》2020年版(ChP 2020)、2023年美国药典(USP-NF2023)、欧洲药典11.0版(EP 11.0)、日本药典18版(JP 18)中注射剂不溶性微粒检测方法相关内容,分析不同药典对不溶性微粒的监管要求,供业界参考。
以治疗性蛋白注射液为代表,结合目前各监管机构对注射液中不溶性微粒的要求,指出现有要求未能对此类生物技术药物中具有免疫原性潜力的小粒径(0.1~10μm)蛋白聚集体微粒进行控制,并从三方面提出建议以加强此类药物的质量控制,更好地保障患者的用药安全。
方法:通过对比ChP 2020、USP-NF 2023、EP 11.0、JP 18中注射剂不溶性微粒检测的章节内容,对检测方法、限定标准和系统适用性检测等内容进行分析总结。
通过收集归纳中、美、日、欧关于生物技术药物中不溶性微粒的药典要求和相关技术指导原则,明确目前不同机构对于生物技术药物中不溶性微粒的监管要求。
结果与结论:(1)对于注射液中不溶性微粒检查方法,不同药典收载的方法均为光阻法和显微计数法,但是对各方法的适用条件的限定不同。
此外,USP-NF 2023、EP 11.0和JP 18中提出的检测方法一致,Chp 2020主要在25 mL以下规格的供试品检测方面与其他三部药典有较大差异;在系统适用性检测方面,USP-NF 2023更为全面,Chp 2020在此方面要求较少;在微粒计数和限定标准方面,各药典一致;(2)对于生物技术药物,除Chp 2020外,其他药典均收载了生物技术药物不溶性微粒的检测方法,但是并未对0.1~10μm小粒径微粒进行计数和控制,仍然无法控制小粒径蛋白聚集体可能带来的免疫原性的危害;也未见各机构明确对生物技术药物中有免疫原风险的小粒径不溶性微粒的监管要求和标准。
冻干粉针剂产品不溶性微粒质量影响因素分析
研究背景：冻干粉针剂是注射剂的一种，公司主要产品为冻干粉针剂。世界各国药 典都对注射剂的不溶性微粒做了规定，不溶性微粒在临床使用中的危害性越来越受 到普遍的关注和研究。中国药典对不溶性微粒标准的要求也越来越严格。公司一直 关注于上市产品的质量持续改进，在对产品进行质量回顾分析过程中发现，虽然公 司产品不溶性微粒检测数量远远低于中国药典标准，但批与批之间不溶性微粒数量 差异较大，不溶性微粒还有持续改进的空间，因此作为一项质量持续改善项目进行 立项研究，研究冻干粉针剂产品不溶性微粒的各种影响因素。 研究目的：通过分析阐述冻干产品不溶性微粒的各种影响因素，确认各种影响因素 影响的程度，找到影响的关键因素以便于后期进行控制。通过研究最终确认丁基橡 胶塞是影响冻干粉针剂不溶性微粒的主要影响因素，从而再次强调胶塞作为直接接 触药品的内包装材料质量控制的重要性，以期能进一步降低产品的不溶性微粒，为 市场提供更优质的、安全有效的产品。 研究方法：首先针对冻干粉针剂工艺流程进行影响因素分析，分别从人、机、料、 法、环五个方面进行影响因素分析和风险评估分析，确定取样方法、取样步骤、取 样点以及检测方法和检测标准，对所得的数据进行分析，从而确认影响因素的影响 程度；针对普通卤化丁基胶塞和覆膜丁基胶塞进行对比分析；对胶塞的不同清洗程 序进行对比分析。 研究结果：从人、机、料、法、环各个方面分析，通过不同工序、每个工序不同部 位取样点、不同时间点取样的监测数据分析，各种影响因素在最终产品中有累积效 应，普通卤化丁基胶塞的不溶性微粒最多；覆膜丁基胶塞比普通卤化丁基胶塞的不 溶性微粒低；调整清洗程序会对不溶性微粒有影响。 研究结论：不溶性微粒的各种影响因素在最终产品中有累积效应，但普通卤化丁基 胶塞是影响冻干制剂产品不溶性微粒的主要影响因素；覆膜丁基胶塞优于普通卤化 丁基胶塞；普通卤化丁基胶塞不同清洗程序对胶塞的不溶性微粒影响很大。不管是 胶塞生产企业还是制剂生产企业都应充分重视胶塞的质量控制。
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考
注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考摘要目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。
方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。
结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。
结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。
关键词不溶性微粒注射剂预防措施注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。
20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。
现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。
本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。
1 研究现状1.1 注射剂过度输注和不合理配伍与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。
也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。
有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。
这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。
有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10%左右，农村有些地方甚至75.6%的处方含有注射用药[1]。
临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。
关于输液中不溶性微粒的危害综述
关于输液中不溶性微粒的危害综述【摘要】静脉输液中不溶性微粒会对人体造成血管栓塞、静脉炎、肉芽肿、肺动脉高压、输液反应等不同程度的危害。
但是，如果能从药液生产，药液的配置，药液的输入三个环节进行严格的防范，就能降低微粒所造成的危害, 保障患者的安全。
本文重点综述了静脉用药中不溶性微粒的来源及危害，分析了减少静脉用药中不溶性微粒的措施。
【关键词】静脉输液；不溶性微粒；危害控制1输液微粒污染概述1.1.概述输液微粒污染是指在输液过程中，将输液微粒(非代谢性颗粒杂质、不溶性，其直径一般1～15μm，少数可达50～300μm)带入人体，对人体造成严重危害的过程［1］。
过去医学界对输液微粒可能引起的危害很少考虑，近30年来，对微粒进行了广泛研究后认为输液微粒造成的危害是潜在的、长期的，应引起普遍关注［2］。
1.1.输液微粒对人体的危害近年来，国内外研究人员经过研究发现，药液中存在的不溶性微粒通过静脉输液或静脉注射，会不可避免地进入人体，从而可能导致急性反应或潜在危险，其危害是严重而持久的。
输液微粒可能引起的危害有:①引发输液反应。
大量不溶性微粒进入人体后，有些异物可引起抗原作用，诱发炎症反应。
患者会出现发热、寒战等输液反应，称之为热原样反应［3］。
②造成血管阻塞。
较大的微粒可直堵塞血管，引起局部供血障碍。
③肉芽肿的形成。
研究表明，当微粒侵入肺、脑、肾等到组织内时，在吞噬细胞等炎性反应细胞作用下，造成肉芽肿，从而引起不同部位不同程度的供血不足，甚至坏死。
④肺动脉高压的形成。
赵翔［4］将3组经不同孔径滤器过滤的溶液，注入随机分组的家兔体内，在推注 2、10、30和60min 时分别测量肺动脉压，发现不同粒径的输液微粒都可引起急性肺动脉压升高，持续数分钟后恢复，其升高程度、持续时间与微粒数有一定关系。
此外，不溶微粒还能诱发静脉炎、过敏反应、癌反应、血管闭塞、肺动脉高压等。
2静脉输液中不溶性微粒的来源2.1 液体生产过程药液在生产过程中及出厂前未经严格把关, 达不到药典规定的限量标准, 就可能造成微粒污染。
静脉注射剂中不溶性微粒的来源、危害及预防措施
ｎ ．Ｓｖｒ ｅｓｒｓ ｒ ｉｅ ｒ ｏｔ ｌ ｏ ｕｉ ｙｐｒｃｌｔ ｍａｅ ａ ｅｔｅｑ ａ ｔ ｏ ｔ ｖｎｕ ｊｃｏ ． ａ ｅｅａ ｍ ａｕｅ ｏ ｄｄｆ ｎ ｏ ｐｌ ｔ ｎｂ ａ ｉ ａ ｔ ｒ ｏｒｉ ｕｌｙ ｆｎｒ ｅ ｏｓ ｎｅｔ ｎ ｌ ｐｖ ｏ ｃ ｒ ｌ ｏ ｔｕ ｅ ｔ ｔ ｓ ｈ ｉ ｉ ａ ｉ ｉ
进行总结 ， 同时比较 了美 、 、 中四国药典对不溶性微粒 的检 测方 法及 限度 。针 对各环 节采取 相应措施 控制不溶 性微 英 日、 粒的污染 ， 提高静脉 注射剂 的质量 。
关键词
静脉注射剂 ， 不溶性微粒 ， 预防措施
文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ：０ ６５ ８ （０ ８ ０ － ６ －４ １０ —６ ７ ２０ ）５０ ５ ０ ０
ｔｒ，ｄ ｔｃｅ ｔｏ ｓ ｅ ｅｅ ｔｄｍｅｈ ｄ ，ｍｅｎ ｈｌ ｏ ａｅ ｅｄ ｔｃｉｇｍｅｈ ｄ ｎ ｍｉ ｏ ａｔ ｕａｅｍａｔｒ ｆＵＳ ，ＵＫ ，Ｊ ｐ ｎａ ｄＣｈ— ａｗｉ ｅ，ｃｍｐ ｒｄｔ ｅｅ ｔ ｔｏ ｓａ ｄｌ ｔ ｆ ｒｉ ｌｔ ｔ Ａ ｈ ｎ ｉ ｐ ｃ ｅｏ ａ ａ ｎ ｉ
Ｋ Ｙ Ｗ ＯＲ Ｓ ｉｔ ｖ ｎ ｕ ｊ ｔ ｎ ， ａ ｉ ｌｔ ｍ ｔ ｒ，ｐｅ ｅ ｔ ｅ ｍ ａｕｅ Ｅ Ｄ ｎ ａｅ ｏ ｓ ｎ ｃｉ ｒ ｉ ｅ ｏ ｐ ｒ ｃ ａ ａｔ ｔ ｕ ｅ ｅ ｒｖ ｎ ｖ ｅ ｓ ｒ ｉ ｓ
随着医疗技术水平 的不断发展 ， 静脉用药是临床 上常用 的 治疗 方 法 。 自 １６ ９２年 澳 大 利 亚 首 次 在 输 液 剂 中发现微 粒 ，９ ６年美 国华 盛 顿 召 开 的 “ 全 大输 １６ 安 液研讨会 ” 上公 开提 出输液 的微 粒 问题 ， 从此静 脉 用药 中 的不 溶性 微粒 引起 了医药 界的 重视 。 如何 加强 对 静 脉注射 剂不 溶 性 微粒 的控 制 ， 步 减 少 不 溶 性 微 粒对 逐 病人 的危 害 已成 为药 品生 产 、 用 及 国家 管 理 部 门共 使 同关 注 的课 题 。 １ 不 溶性微 粒 的来 源与 危害 １１ 不 溶性微 粒 的来 源 注 射 剂 不 溶性 微 粒 是 指 除 ． 气 泡外 ， 机存 在 于 液体 制 剂 包 括 灭 菌粉 针剂 所 制成 随 的液体 中的可流动 的、 不溶性外来物质 ， 其粒径 在 ５ ０ ｍ 以下 ， 肉眼看不 见 ， 流 动不 溶 性 ， 肌体 内 不 能 具 在 代 谢 。注射 剂 中 已经 被 鉴 别 出来 的不 溶 性 微 粒 种 类 有： 炭黑 、 酸钙 、 碳 氧化 锌 、 精 、 土 、 藻 土 、 维 屑 、 糊 黏 硅 纤 纸屑 、 璃 屑 、 菌 、 菌 、 菌 芽 孢 及 药 物 微 晶 等 ， 玻 细 霉 真 以 黑、 、 、 白 红 黄等不 同颜 色 出现 。 注 射 剂 中 的不 溶 性 微 粒 可来 源于药 品生 产 、 临床 配 药 操 作及 药 物 之 间 的理 化变 化等 ３个 方 面 。 药品生产过程 中的微粒主要来源 于生产原料及生
注射剂中内毒素、微粒与用药安全
灭菌柜灭菌
蓝色染料进行测漏
检查
包装
塑料安瓿的生产过程
制瓶/灌装/封合一体设备
制 瓶
灌
封
装
测 漏
检 查
灭 菌
包 装
合
采用制瓶/灌装/封合一体设备，13秒结束生产过程，有效降低药液中的微粒数量
全球现共有药品达2～3万种之多，1/3；注射剂：药效 迅速、适用于不宜口服的药物、可以产生局部定位作 用。
大约每年全球要进行注射120亿人次。
由于玻璃的脆性，导致 在开启时产生大量碎屑
玻璃碎屑 进入小针 剂瓶
玻璃安瓿开启时的玻璃屑
（大冢公司提供）
切割安瓿产生的微粒
塑料安瓿开启瞬间
塑料微粒
毛絮、尘埃微粒
胶体微粒
结晶体微粒
纤 维 微 粒
活性碳微粒
不溶性微粒造成的危害
1. 炎症反应 2. 肉芽肿 3. 栓塞 静脉炎 肺动脉炎 1955年报告肺血管肉芽肿 1963年报告10例血栓
情况，如配伍使用。
配药导致的热原叠加
药
甲硝唑0.5g 庆大霉素16万单位
5%葡萄糖注射液500ml+甲硝唑0.5g+庆大霉素16万IU
品
名
称
热原检测 <0.5EU/ml <0.5EU/ml <0.5EU/ml >0.5EU/ml
5%葡萄糖注射液500ml
合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒
注射剂直接注入体内，其质量必须坚持高标 准、严要求。
由于中药注射剂组成复杂，其安全性、有效 性、稳定性、可控性较西药注射剂差。
中药注射剂存在的质量问题主要表现为所含杂质较多、 注射液的澄明度和稳定性不理想。药材的产地、采收时 节、加工方法、炮制工艺、储藏保管等也对中药质量有
加药对输液不溶性微粒的影响
涟水制药有限公 司）维生索 Ｃ 射液 （ｏ ｌ ｇ批号 ０００ ， ， 注 １ｒ ： ， ａ ｌ ６３７ 上海福达制药有 限公 司）盐酸林可霉素注 射液 （ｍ ．．ｇ批 ， ２１ ６， Ｏ 号 ０００ ， ６５８上海旭东海普药业有限公司） 。
１ ３ 试 验方法 ．
具体规定 ， ０５ ２０ 年版《 中华人民共和国药典》下称新版中国 （
Ｉ 材料与方法
１ １ 仪器 ．
在病房治疗室和局部百级净化室内进行。每一组取注射用头 盖， 以酒精棉球消毒露出的胶盖表面， 用一次性使用无菌注射
支，． 氯化钠注射液２ 其中 １ 瓶（ 瓶作溶媒）去塑 ｔ 及加药环境对输液不溶性微粒的影响情况进行探讨， 以便提 孢拉定 ４ ０９
器， 抽取溶媒注入注射用头孢拉定 中， 充分振摇溶解后 ， 立即
２ 的不溶性微粒增 加不明显 （ ＞００） ５ｍ Ｐ ．５。结论 ： 加人小 容量 注射剂及非净化病房治疗 室中加 药 ， 可使输液 中≥ １胂 的不溶性微 ０
粒明显增加 ．
关键词 ： 输 液 Ｉ 小容 量注射剂 不溶性微粒
输液及 其它注 射剂 中的不溶性微 粒进 入人体血液 后 ， 可
注射液中不溶性微粒检查法
• 英国药典和欧洲药典：实验应在层流室中进行，检查用水 每25ml中含10μm以上的微粒应在25粒以下。
• 美国药典：实验应在装有高效微粒过滤器（HEPA）的层 流室中进行,检查用纯化水每10ml中含10μm以上的微粒应 在10粒以下，25μm以上的微粒应在2粒以下。
5.限度
• 中国药典 • 英国药典、欧洲药典、美国药典、日本药局方： （1）标示装量大于100ml：每1ml中≥10μm 的微
粒不得过25个，≥ 25μm的微粒不得过3个。
（2）标示装量为100 ml或以下：每个容器中 ≥10μm 的微粒不得过6000个，≥ 25μm的微粒 不得过600个。
二、显微镜计数法
1993年版规定如果出现电阻法不适用的情况，可采 用根据光阻原理制造的仪器进行测定。
1998年版修订为光阻法（Light Blockage Principle）。
2000年版增加100ml和100ml以下注射液的检查
2002年版
欧洲药典（第4版）
附录2.9.19 Particulate Contamination :Sub-Visible Particles
＞25µm≤2粒／ml ≤100ml，＞10µm≤3000粒／支， ＞25µm≤300粒／支 (含无菌粉针)
限度要求同USP与EP。值得注意的是限度要求大、小针的单位不同。
注射液中不溶性微粒检查法附录
• 起草情况简介
四、影响测定结果的因素
1、环境因素 2、检品取样方法 3、仪器因素：全体积取样法 4、安瓿质量 5、样品性质：黏度等 6、样品稀释倍数
静脉用注射剂不溶性微粒的危害及预防(实习)
输液微粒的种类
• 药物结晶 • 这类微粒是因为湿度变化、pH值变化以及药物之间相互作用而产生。 药物作为化合物的水溶剂，在运输、储存及使用过程中会因环境改变而 影响其性状，甚至转变为固体微粒。临床上常见的因违反配伍禁忌而产 生的药液浑浊就是因药液的存在环境发生改变而致。 • 石棉纤维 • 这类微粒主要来源于输液器的过滤介质。为尽量防止输液过程中各种 微粒进入病人体内，我国先用的输液器终端都有一个过滤装置，用于对 进入病人体内的药液过滤，尽量减少外界微粒对病人的影响。然而，这 个过滤装置可因生产过程中相关因素及使用时间的延长而发生纤维脱落 ，这些脱落的纤维将随着药液进入病人体内，造成不良影响。 • 其他 • 输液微粒的种类除以上常见种类之外，碳颗粒、细菌、真菌、肉芽肿 、钙及锌等都可以作为输液微粒，对病人身体产生不良影响。
输液微粒的种类
• 橡胶微粒 • 加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料 穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液 中出现可见性胶屑。临床加药时常用20 mL注射器的针头是16号或18号 的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒 ，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。 • • 塑料微粒 • 主要来源于输注装置，有的是塑料管中塑化的高分子异物，有的是因 制造材料不耐摩擦而脱落的颗粒，有的是因生产环境、生产过程中切割 组装等带入的机械性微粒。在我国，一次性使用的输液器或注射器在使 用过程中都有不同程度的引入微粒的现象。这些微小的塑料颗粒会随着 输液过程进入病人体内，产生不良影响。 •
造成局部组织栓塞或坏死
据有关报道，长期输液的病人死后解剖发现其肺部有明显的 沉淀物，就是由于长期静脉输液微粒缓慢沉积的结果。过多 的微粒栓塞将会直接影响这些重要脏器的功能。 有研究表明，不溶性微粒栓塞脑血管可以引发语言障碍、运 动障碍甚至瘫痪，阻塞肾动脉可引发肉眼或镜下血尿及肾血 管球性肾炎。
注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法
注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法(1)不溶性微粒纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。
工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。
白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。
瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。
塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。
安瓿灌封产生碎玻璃。
万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。
(2)热原检查不合格的原因①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。
发现异常应立即检查、验证。
②注射用水放置时间过长。
注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。
③生产环境未能达到生产要求。
应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。
(3)无菌检查不合格产生原因及解决办法基本同热原不合格。
(4)装量不合格①粉针。
国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。
装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。
此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。
②水针剂。
采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。
③输液。
装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。
对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。
(5)焦头药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。