第十八章_药物制剂分析

无菌实验室
（1）直接接种法
好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基 真菌：改良马丁培养基 接种后培养14天 阳性对照 阴性对照
（2）薄膜过滤
（六）细菌内毒素和热原
细菌内毒素：革兰氏阴性菌细菌细胞壁的脂多糖，有致热作 用。用内毒素单位（EU）表示。 热原：药品中含有的能引起体温升高的杂质
第十八章 药物制剂分析概论
主要内容
第一节 药物制剂类型及其分析特点 第二节 片剂分析 第三节 注射剂分析 第四节 复方制剂分析
学习要求
➢ 掌握：片剂和注射剂的分析 ➢ 熟悉：复方制剂分析 ➢ 了解：药物制剂类型及其分析特点
药物制剂
——药物以制剂形式供临床使用，为什么？ （1）可以更好的发挥疗效 （2）降低药物毒副作用 （3）方便使用、贮存和运输
ChP规定：除另有规定外，静脉注射剂按各品种项下的规定， 照细菌内毒素或热原检查法检查，应符合规定
热原检查和细菌内毒素检查择一即可。
➢ 细菌内毒素
来源：当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。因此，细菌内 毒 素 广 泛 存 在 于 自 然 界 中 。 如 自 来 水 中 内 毒 素 的 含 量 为 1~100 EU/ml。
限度1倍。
糖衣片和肠溶衣片的检查：需在包衣前检查片芯的重量差异， 符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。
2010ChP含量均匀度检查方法
检查对象：片剂、胶囊剂、注射用无菌粉末（标示量不大于 25mg或主药含量小于25%）；
凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异
检查方法： ① 取供试品10片, 分别测定每片以标示量为100的相对含量X ② 求其均值X ③ 标准差S ④ A =∣100- X ∣
测定方法
第一法：缓释制剂、控释制剂，p473 第二法：肠溶制剂 第三法：透皮贴剂
第三节 注射剂分析
➢ 注射剂：药物与适宜的溶剂（或分散介质） 及附加剂制成的供注入体内的溶液、乳状液 或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液混混 悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
➢ 剂型：注射液（溶液型、乳状液型或混悬液 型）、注射用无菌粉末、注射用浓溶液
结果判断
S
③ A+1.80S＞15.0 且A+S ≤15.0 另取20片复试
④A+1.45S≤15.0 符合规定
②A+S＞15.0 不符合规定
复
⑤A+1.45S＞15.0 不符合规定
试
符合规定 ①A+1.80S≤15.0
A
结果判断
1. 含量均匀度应符合各品种项下规定 2. 限度值：±15%、 ±20% 3. 判断式中的系数：不变
一、性状
➢ ChP2010“制剂通则”注射液项下规定：溶液型注 射液应澄明。此外，还应符合正文各品种项下的性 状描述。
二、鉴别试验
➢ 鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干扰药物鉴别， 依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，用化学法、 光谱法、色谱法等不同原理的分析方法，组成一组鉴 别试验（p476）。
（二）药物制剂鉴别的特点
➢ 用合格的原料药制备，故原料药的检查项目在制剂 分析中一般不再重复；主要检查制剂在制备或贮存过 程中可能产生的杂质。 ➢ 以相应原料药的鉴别为基础，要考虑辅料的影响。 ➢ p468：例3、4
（三）药物制剂检查的特点
1. 杂质检查 制剂制备和储藏过程中可能产生（原料药未控制的杂质） 的杂质； 制剂制备和贮存过程中可能增加的（原料药已控制的杂 质）
➢ 原料→制剂：加入赋形剂、稀释剂、附加剂 （稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并 经过适当的工艺流程加工而成。
第一节 药物制剂类型及分析特点
➢ 药典收载的制剂类型
片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、酊剂、软膏剂（乳膏 剂、糊剂）、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气 雾剂（粉雾剂、喷雾剂）、膜剂、颗粒剂、口服溶液 剂（口服混悬剂、口服乳剂）、散剂、耳用制剂、鼻 用制剂、洗剂（冲洗剂、灌肠剂）、搽剂（涂剂、涂 膜剂）、凝胶剂、贴剂等21种。
（二）渗透压摩尔浓度
什么是渗透，渗透压（p476）？ 检查对象：凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂 方法：测量溶液的冰点下降来间接测定
（三）可见异物
定义：存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目 视可以观察到的不溶性物质，粒度或长度通常大于 50um。 检查意义：不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应， 堵塞毛细血管 检查方法：灯检法、光散射法、
2. 剂型检查与安全性检查 制剂通则：各剂型的质量标准 片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度 等 注射剂：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化 值；无菌、热原；不溶性微粒等
示例：p468 例5
（四）药物制剂含量测定的特点
➢ 原料药：侧重方法的准确度和专属性。 定量分析首选容量分析法。
（1）灯检法（p477）
（2）光散射法（p477~488）
（四）不溶性微粒
➢ 为什么？可见异物检查，只能检出50um以上微粒 ➢ 在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射液中不
溶性微粒的大小及数量。 ➢ 静脉用注射剂----严格控制更小的微粒 ➢ 检查方法：光阻法、显微计数法
➢ 光阻法
（五）无菌
检查供试品中是否含有活菌
无菌检查的实验条件：环境洁净度10000(B)级下 的局部洁净度100(A)级的单向流空气区域内进行，全 过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染。检查 中应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。
检查方法：薄膜过滤法和直接接种法，都由阳性 对照、阴性对照和供试品三部分组成。
一、性状
外观完整光洁，色泽均匀。 符合正文各品种项下的性状描述
二、鉴别试验
采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰 依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，从化学法、光谱
法、色谱法及其他方法中选用2~4种不同原理的分析方法，组 成一组鉴别试验。
三、剂型检查
➢ 常规检查项目：重量差异和崩解时限 ➢ 主药与辅料难以混合均匀：含量均匀度和崩解时限 ➢ 主药水溶性差：重量差异和溶出度 ➢ 计量单位均匀度：重量差异与含量均匀度的统称，指多个计
方法 （1）狭小检测区域 （2）微粒阻挡入射光 （3）信号强度变化 （4）信号频度变化
➢ 显微计数法
方法 （1）抽滤、洗涤 （2）干燥 （3）显微测量（100×）
判定依据 （1）标示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超过12 个，25um以上微粒不超过2个； （2）标示量100ml以下：每个供试容器中10um以上微粒不 超过3000个，25um以上微粒不超过300个。
ChP2010片剂崩解时限检查法 检查用仪器：降式崩解仪
金属支架 吊篮 烧杯
加热控温装置
测定条件
移动距离55±2mm 往返频率30~32/min
水面下15mm
37±1oC 的水
距烧杯底部25mm
测定方法与要求
方法：取供试品6片，分别置于升降式崩解仪吊篮中的玻璃管中， 启动崩解仪按规定方法进行检查，各片应在规定时间内全部 崩解。如有1片不能崩解，应另取6片进行复试，均应符合规 定。
（3）6片中，1~2片低于Q，其中仅一片低于Q-10%，但不低于Q20%，且平均溶出度不低于Q，应另取6片复试。12片中仅 有1~3片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%， 且平均溶出度不低于Q。
注意：10%、20%是指相对于标示量的百分含量
结果判定：符合上述条件之一者，可判为合格
检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。
鲎试剂：从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物， 经低温冷冻干燥而成的生物试剂。目前国际上销售 的鲎试剂有两种，一种称美洲鲎试剂；另一种称东 方鲎鲎试剂，两者有相同的功效。
➢ 示例：p469
硫酸沙丁胺醇及其制剂含量测定 硫酸阿托品及其制剂含量测定
第二节 片剂分析
➢ 定义：药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异 形片状的固体制剂。
➢ 常见的剂型
口服普通片 含片、咀嚼片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片
➢ 项目：附录“制剂通则”片剂项下的规定
性状、鉴别、检查、含量测定
示例
阿托品：原料—非水滴定法 片剂、注射剂—酸性染料比色法
阿司匹林：原料—直接滴定法 片剂—两步滴定法 肠溶剂—两步滴定法 栓剂—HPLC 法
p467 1和2
（一）药物制剂性状分析的特点
——在一定程度上多方面体现药品的质量，是制剂分 析不可缺少的组成部分。尤其是在药品的使用环节， 具有更重要的意义。
三、剂型检查及安全性检查
注射剂常规检查项目：
1、装量 2、渗透压摩尔浓度 3、可见异物 4、不溶性微粒 5、无菌 6、细菌内毒素与热源
（一）装量
取样量：≤2ml，5支 ＞2ml，3支 测定方法：体积测量 判定标准：每支装量均不得少于标示量 装量注意事项：
（1）开启时避免损失，室温下检视 （2）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40％ （3）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视
USP、Ph. Eur含量均匀度的检查方法
EP、USP和JP的规定：p470
检查方法：取供试品10片，分别测定每片含量，与平均含量 相比，不得超过一定限度。
（二）崩解时限与溶出度
➢ 崩解时限：口服固体制剂在规定的时间内，于规定条件下全部 崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，全部 通过筛网。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬 心。 ➢ 溶出度：在规定条件下药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶 出的速率和程度。 ➢ 检查原因：片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才 能被释放、吸收；难溶性的药物，崩解后药物的溶出直接影响其 吸收 ，其溶出度与药物的吸收呈正相关，所以用溶出度代替 。 ➢ 凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限
➢ 药物制剂分析的特点