有机合成设计基础

O
①NaBH4 ②PBr3
Br
O COOH
①Mg, Et2O ②CO2 ③H2O
HO
【例16】 对
分析
HO Br +
O
Br
O +
HO
CH3CHO + Br
O CO2Et
C2H5O Br
CO2Et O
H2O ① OH ， ②2 H ,
O 1
HO 1 + 2
Br
①Mg, Et2O ② CH3CHO
HO
逆合成分析(以下简称分析)
例 3】 对 【
O
分析
O disa + + X b O a disb O +
ONa
ONa + X
2)在逆合成转变中将分子切断
【例 4】 对 CH3CHCH2CH2OH
OH
OH CH3CHCH2CH2OH OH CH3CH OH CH2CHO CH3CH + CH2CHO CH3CHO + CH3CHO
H2O
Ph +
Ph
Ph _ H O 2 OH
Ph
Ph (无 生成)
Ph OH O + BrMg Ph
Br
Ph
① Mg, Et2O, ② Me2CO ③ H2O
Ph _H2O OH
Ph
【例 9】对
H3C N
O 分析
CO2Et H3C N O H3C N O H3C N CO2Et CO2Et
CH3NH2 +
有机化学专题辅导
Chap 5 有机合成设计基础
20世纪60年代，Corey在总 结前人和他自己成功合成多种
复杂有机分子的基础上，提出
了合成路线设计及逻辑推理方 法。创立了由合成目标逆推到 合成用起始原料的方法 — 逆合 成分析法。该方法现在已成为 合成有机化合物特别是对复杂 分子的合成具有独特体系的有 效方法。
【例11】 对
O CH2CH2CH2CH CH2 分析
OH O CH2CH2CH2CH CH2
C O
+ Br
CH2CH2CH2CH CH2
【例12】 对
O O
分析
O O
O +
HO HO
HO HO
HO HO
2HCHO + H C C H
H C C H
190~220 C Na, 液氨， O, H
o
Na C C Na O O
C2H5
C C6H5
OH
+
C2H5
CH3
+ C6H5
C CH3
OH
d:donor a:acceptor
d-合成子 (还有γ-合成子，e-合成子)
a-合成子
C： + C
C
C
C M+ X C
C
C
+ MX
C： +
O C
C
C O
C MgX +
O
C
C OH
O C OEt COOEt
O COOEt
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
① H3PO4
O
② H2, Pd/C
CH3 CH3
【例 7】 对
CH3
CH3 CH3
FGI
分析
CH3 CH3
FGA
CH3 O CH3
dis
CH3 O + CH3I CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 + CH3
O O O
dis
CH3
COOH
FGA
CH3 H COOH
CH3 O
CH3
CH3 + CH3 CH3 O
CH3 OH + CH2 CHCH3 O CH3 O CH3
NNa O
CH3 O CH3 CHCH3 N O CH2CHCH3 OH
SOCl2
CH3 O CH3 CH2CHCH3 Cl
O CH3
CH2 O
CH3
NH2NH2 _H O 2
O CH3
CH2CHCH3 NH2
N(CH2CH2CH3)2
【例14】 对 O2N
Cl NO2 CF3
CH3
CH3
CCl3
CF3
N(CH2CH2CH3)2 HN(CH2CH2CH3)2 O2N CF3 NO2
5)围绕官能团处切断
COOH
【例15】 对
分析
COOH
FGI
Br
FGI
OH
FGI
C
O dis + Cl O
FGA
dis O
+
Cl C O
C
C Cl O Zn-Hg 浓盐酸 CH3COCl AlCl3
叔醇的切断
Me Me Me MeMgI Me OH
a dis
Me
+
Me O
FGI
Me
+
a' b'
MeMgI OH
a' b'
CHO
OH CH3COH CH3CHO MgBr
a
b OH
+
dis b
Me
OH
O Me Me MgBr
FGI
+
Me
Br FGI
OH
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
MgBr
CH3 OH + ClCH2CCH3 CH3 O
合成有以下两种方法： 方法一
CH3 OH +ClCH2CCH3 CH3 O CH3 O CH3 CH3
Na, EtOH or LiAlH4
CH3 CH2CCH3 O
NH2OH
OCH2CCH3 CH3 NOH
O CH3
CH2CHCH3 NH2
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。 方法二
CF3
N(CH2CH2CH3)2 O 2N CF3 NO2
FGI
NO2
(取代芳胺) 分析
Cl O2N NO2 dis
Cl
CF3 + HN(CH2CH2CH3)2 Cl
FGI FGI
CF3
Cl
Cl dis CH3
CF3
CCl3
CH3
Cl
Cl2 FeCl3 Cl2 PCl3
Cl
SbF3
Cl
HNO3 O N 2 H2SO4
① Me2CO ② H3O
Me Me OH
二 逆向切断技巧
1)在不同部位将分子切断
O
【例 1 对 】
O O
(3,4-二氧苯基甲酮）逆合成分析
O O CH2 O O Br
O O O disb O O b disa a
O O
+
+
烷基溴
路线(a)
+
O O O Cl
+
O 苯环被活化
酰氯比烷基卤活泼
路线(b)
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） eg. CH3 CH3
CHO
逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分 子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连 接，它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。
eg.
CHO CHO
逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标 分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成 中重排反应的逆反应。
逆合成分析法 （Retrosynthesis）
合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成 比较复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有 多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总 产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物 纯度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不 一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而， 适用的路线必须来自合理的路线。
合成子产生的基本方法 逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标 分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求 分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在 或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将 这种结构称为逆合成子(retron)。
OH
醇醛转变
H O H
O O NH O O 番木瓜碱 Me 2 Me N H (CH2)7COOH HO
番木瓜酸
三 几种重要类型目标化合物的简化
• 烯烃 • 烯烃的制备主要有以下几种方法：卤代烃消卤化氢；
醇失水；炔烃部分还原；Wittig反应；Hofmann消除；羧 酸酯的热消除等几种，烯烃的合成反应中，最常见的莫过 于烯烃顺反双键的建立和端烯的合成，一般顺反双键的建 立大多通过炔烃部分还原得到，端烯一般由Wittig反应制 备。
(CH3)2CHCH2 O
C C CH2CH(CH3)2
H2O Hg2+ , H2SO4
(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2