药物化学喹诺酮类抗菌药
执业药师药物化学合成抗菌药考点归纳总结
第二章合成抗菌药能抑制或杀灭病源性微生物的药物包括喹诺酮类、磺胺类两类第一节喹诺酮类抗菌药一、结构分类一个通式，三种结构类型一个通式，三种结构类型，结构特点如何掌握这个考点？1、掌握通式的结构特征A环2、各类的基本母核区别B环1、萘啶羧酸类B环：吡啶环2、吡啶并嘧啶羧酸类B环：嘧啶环3、喹啉羧酸类二、理化性质和毒性喹诺酮药物共同性质如何掌握这个考点？1、掌握各类药物化学结构通式的特点2、结构的基本母核以及有什么取代基3、这些结构特征决定了药物的基本理化性质（通性）4、这些结构特征对药物的稳定性、使用过程有什么影响以诺氟沙星为例（1）3位羧基酸性，可溶于碱（成盐）（2）4位酮基（3）7位哌嗪碱性，可溶于酸（成盐）诺氟沙星（1）酸碱两性（羧基，哌嗪）在酸碱中均溶解（2）3位羧基和4位酮基易和金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，降低活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。
理化性质和毒性（其他类似物举一反三）（3）光照分解（产生光毒性，用药期间避免日晒）；光照3位脱羧（产物无活性）（4）7位哌嗪杂环分解，7位哌嗪增加中枢毒性（5）8位有F，有光毒性三、喹诺酮药物代谢特点：代谢是考点（补充知识）药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为代谢。
药物代谢的主要反应有：氧化、还原、水解、结合等1、3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应2、哌嗪3’位氧化成羟基，进一步氧化成酮四、喹诺酮药物代表药如何掌握这个考点？1、共5个代表药2、掌握诺氟沙星（代表该类药物共同的特点）3、取代基的区别4、各自的特殊性1、盐酸诺氟沙星2、盐酸环丙沙星3、左氧氟沙星特点：活性好水溶性好毒副作用最小补充手性药物的基本知识：药物分子的手性和手性药物凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为手性碳原子，具手性原子的称手性药物当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体（R构型、S构型）n个手性碳有2n个异构体键表示取代基在背面键表示取代基在前方手性碳药物的四个基本概念：.1、构型：R、S（氨基酸、糖等习惯用D、L）2、旋光性:（+）右旋、（-）左旋、（±）消旋手性药物都具有旋光性：偏振光的振动面习惯称为偏振面。
喹诺酮类抗菌药物
环丙沙星
总结词
环丙沙星是一种广谱抗菌药物，主要用于治 疗呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系统感染。
详细描述
环丙沙星对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和 厌氧菌等具有抗菌作用，可用于治疗肺炎、 支气管炎、急性呼吸道感染等呼吸道疾病，
以及胃肠道感染和泌尿生殖系统感染。
诺氟沙星
要点一
总结词
诺氟沙星是一种广谱抗菌药物，主要用于治疗胃肠道 感染和泌尿生殖系统感染。
01
研发新的喹诺酮类药物，以满 足临床对感染性疾病的治疗需 求。
02
针对现有喹诺酮类药物的不足 ，进行改进和优化，提高疗效 和安全性。
03
发掘新的喹诺酮类药物的作用 机制和靶点，以拓展其抗菌谱 和抗菌活性。
喹诺酮类药物与其他抗菌药物的联合应用
01
02
03
研究喹诺酮类药物与其他抗菌药物联 合应用的治疗方案，以提高抗菌效果 。
开展喹诺酮类药物合理使用和耐药性 监测的国际合作，共同应对抗菌药物 耐药性的挑战。
06
CATALOGUE
喹诺酮类药物的具体品种介绍
氟罗沙星
总结词
氟罗沙星是一种广谱抗菌药物，主要用于治 疗呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系统感染。
详细描述
氟罗沙星对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和 厌氧菌等具有抗菌作用，可用于治疗肺炎、 支气管炎、急性呼吸道感染等呼吸道疾病， 以及胃肠道感染和泌尿生殖系统感染。
探索喹诺酮类药物与其他抗菌药物联 合应用时的药物相互作用机制。
针对多重耐药菌株的治疗，研究联合 应用喹诺酮类药物与其他抗菌药物的 治疗方案。
喹诺酮类药物的耐药性研究及防控措施
01
02
03
研究喹诺酮类药物耐药菌株的流行病 学和分子机制，为制定防控策略提供 依据。
医学专题抗菌药喹诺酮类摘要
1、N1位取代基对抗菌活性有 很大贡献。
N1 位 取 代 基 如 是 脂 肪 烃 取 代 基时，以乙基或者与乙基体积 相似的乙烯基、氟乙基取代时 抗菌活性最强。
N1位取代基如是脂肪环 烃取代基时，以环丙基 的抗菌活性最强。
N1位取代基也可是芳香 烃取代，苯取代和乙基 取代的作用相似，2， 4-二氟苯基和4-羟基苯 基的取代可扩大抗菌谱， 增强对G+的活性。
6、 甲氧苄啶( TMP) 的作用机理为 A. 抑制二氢叶酸合成酶（ ） B. 抑制二氢叶酸还原酶（ ） C. 抗代谢作用 （ ） D. 掺入DNA的合成（ ） E. 抑制β-内酰胺酶（ ）
喹诺酮类药物是 DNA回旋酶 （gyrase）和拓扑 异构酶Ⅳ （Topoisomerase Ⅳ） 的抑制剂。
回旋酶
喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小
回旋酶
DNA回旋酶
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 三、构效关系
A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-羧基、4位羰 基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用，是抗菌必须的 活性基团。
第二代代表药物：西诺沙星（Cinoxacin）、吡哌 酸(Pipemidiemidic Acid
1）抗菌谱：对G-起作用,对G+也有效, 较第一代有明 显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和 吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的 交叉耐药作用不同。
诺氟沙星的合成： 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）
在120-130℃缩合得缩合物（3）。 （3）在液体石蜡存在下150℃环合，得化合物（4）。 将（4）在DMF中用硫酸二乙酯进行N-乙基化反应，得
化合物（5）。 （5）在2mol/LNaOH下水解生成(6)。 （6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。
药物化学-喹诺酮类抗菌药
氯喹（先导化合物）
Cl N
O
O
N
O
O OH
O O
O
OH
N
OH O
H3C
N
N CH3
N
N CH3
N
N
CH3
萘啶酸1962
吡咯酸
西诺沙星
第二代 喹诺酮类抗菌药物
吡哌酸，1974年上市，7位引入哌嗪基， 使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低， 对萘啶酸和吡咯酸耐药菌株也有抑制作用， 但随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现， 它目前也已被淘汰
6
5
4 3
7 8
1
2
诺氟沙星是第一个上市的氟喹诺酮类药物，基本 上为喹啉羧酸类，其它氟喹诺酮类主要改造部位在 1位、5位或8位，也可以在7位上进行较小的改变。
第四代喹诺酮类药物
第四代喹诺酮类药物在抗菌活性、药动 学性质及半衰期上有明显提高，增加 对厌氧菌的抗菌活性是第四代的重要 特征。代表药物有莫西沙星、加替沙 星等。
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
由于哺乳动物细胞中不含螺旋酶
和拓扑异构酶Ⅳ，而是通过其它途径 进行DNA的复制，故喹诺酮类对细菌
的选择性高，而对人体的不良反应少。
细菌的耐药性
细胞膜对药物的通透性降低 细菌DNA螺旋酶结构改变 细菌产生药泵
喹诺酮类药物分类（根据结构）
萘啶（氮杂萘核）羧酸类
H 3C
Pefloxacin 培氟沙星
NH 2 O F N F CH 3 N COOH
HN
Rufloxacin
氟罗沙星 Fleroxacin
司帕沙星 Sparfloxacin
结构特点
O O
F
OH HN N N
药物化学抗菌药和抗真菌药
C 2H 5
H
F
N
NH
H
NH2
CH3
C H3
F
N
NH
F
C H3
洛美沙星 斯帕沙星
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
N
5
N4
O
12
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
左氟沙星
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
H3C N
N
N
C2H5
培氟沙星
喹诺酮类药物的构效关系
C2H5
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；
第五节 抗真菌药
（Antifungals）
以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，均使抑菌作用降低
阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。
其他抗真菌药
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代- 第五节 抗真菌药
O
4 3
COOH
12
N
R
CH3 O
F
COOH
N
N
N
妥美沙星
喹诺酮类药物的光不稳定性
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和 药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏 感菌引起的尿路、肠道感染。
喹诺酮类抗菌药
R5
5
R6
6X
7
Y R7
A 8
O
O
4
3
OH
B
2 N1
R8
R1
• 5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他取代基取代时 活性减小。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰 4位羰基与靶位的结合，取代基作用越大这种干扰作用越 强，所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡 向其母核共轭π键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子 上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结 合力，使其抗菌活性增强，因此5位取代基对活性的影响 为电性和立体因素的综合表现。
BF3-(CH3CH2)2O
F
Cl F B O
H3C
O
O
O
O
CH3
N H
O
O
N F
O
CH3
(1)NaOH
(2)HCl
O
CH3
O
HN
NH
CH3 F
Cl
F
F
B
O
O
O
N
CH3 F
O
O
OH
(1)NaOH
N
N
(2)HCl
N
N
HN CH 3
CH 3
环丙沙星
F
（环丙氟哌酸） N
HN
O
O
OH
N
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉 羧酸
时，以S-对映体活性为最佳，氧氟沙星的S-对映体左氧
氟沙星的抗菌活性为R-异构体的两倍。
R5
O
O
• 2位引入取代基，其活性减弱或丧
5
R6
药物化学 第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药
合成十多万个化合物
十多种最常用的喹诺酮类药物
其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌 素媲美
F HN
N
O
O
OH
N
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
1962年美国sterling-winthrop药厂研 究人员发现萘啶酸有抗菌作用
揭开喹诺酮类抗菌研究序幕 1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，
对尿路感染有良效 1978年发现氟哌酸
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
从1962年—1978年
常用喹诺酮类药物
OO
F OH
N
N
N
O
H
左氧沙星
主要学习内容
重点药物
盐酸环丙沙星
构效关系 结构类型及作用机制
Ciprofloxacin Hydrochloride 盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）
化学名
化学名为 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-
（ 1- 哌 嗪 基 ） -3- 喹 啉 羧 酸 盐 酸 盐 一 水 合 物 （ 1-
Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
萘啶羧酸类
OO
N
OH
OO OH
NN H
Pyridopyrimidinic acids
嘧啶并吡啶类
N N H
正确认识喹诺酮类抗菌药物
正确认识喹诺酮类抗菌药物一、历史回顾喹诺酮类属化学合成的抗菌药物，自从1960年合成第一代喹诺酮类药物萘酸后，于1973年合成了第二代喹诺酮药吡哌酸等，1978年合成了第三代喹诺酮药物。
第三代喹诺酮类药物的共同特点是在化学结构7位上连续哌嗪环，6位处又引入了氟原子，从而大大提高了菌活性，增宽了抗菌谱，疗效显著，同时副作用也小，因第三代喹诺酮类药物结构中均有氟原子，故又称氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。
也有人根据喹诺酮类药物的抗菌作用、副作用等将其分为四个阶段：第一阶段是指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸，它们对大多数兰氏阴性菌有活性，但对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无活性。
此药口服吸收良好，在体内被代谢和灭活，24小时尿中回收率为50%-90%；而原药和活性代谢物仅占给药量的10%左右。
尽管如此，由于在泌尿道、胆道和肠道中浓度较高，可以治疗这些系统感染。
第二阶段在1970-1977年以吡哌酸和西诺沙星主代表，此类对革兰氏阴性菌有活性，在抗菌谱方面，与第一阶段药物相比，对绿脓杆菌有一定作用，对萘啶酸和吡咯酸有高度耐药的菌株也有活性。
此类药物体内代谢稳定，有尿中24小时回收率近90%，其中原药含量>50%，且组织渗透性好，除治疗泌尿道、胆道和肠道感染外，还用于耳、鼻等部位的感染。
第三阶段在1978-1964年，代表药有诺氟沙星、氧氟沙星、环西沙星、诺美沙星等；抗菌谱扩大为G+菌、G-菌和葡萄糖非酵解菌。
此类药具有良好的组织渗透性，除脑组织和脑脊液外，对各种组织均有良好的分布，所以不仅有广泛的抗菌谱，而且有广泛的适应症。
第四阶段指1986年以后所上市的一些喹诺酮类药物，与前几类相比，他们有抗菌谱方面，有些药对葡萄球菌、肺炎球菌、脆弱类杆菌、支原体、衣原体、军团菌等都有很好的作用；有些药对结核分枝杆菌的活性是第三阶段喹诺酮的3-30倍，与异烟腓和利福平相当。
此类药物由于吸收迅速，分布良好，血药浓度大，半衰期长，生物利用度高，所以临床可应用于泌尿感染、呼吸道感染、消化道感染、皮肤和软组织感染、眼、耳、鼻、喉科、口腔科等感染。
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构效关系
喹诺酮类药物分类-化学结构
CH3
NNN
N
COOH
O
吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸
CH3 H3C N N
COOH O
萘啶酸类:依诺沙星
HN N
CH3 N
F
COOH
O
喹啉羧酸类:诺氟沙星
CH3
O
NN
O
COOH
O
噌啉羧酸类:西诺沙星
常用的喹诺酮类药物
主要学习内容
▪ 重点药物 ▪ -诺氟沙星 ▪ 喹诺酮药物的构效关系 ▪ 喹诺酮药物的结构和毒性 ▪ 定量构效关系的研究
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic agents
第一节 喹诺酮类抗菌药
quinolone antimicrobial agents
简介
▪ 从1962年-1978年 ▪ 合成十多万个化合物 ▪ 十多种最常用的喹诺酮类药物 ▪ -抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素
媲美
诺氟沙星
▪ Norfloxacin ▪ 氟哌酸
临床应用
▪ 治疗敏感菌所引起的尿道、肠道等感 染性疾病
毒副作用
▪ 1.与金属离子络合
如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低了药物的抗菌活性， 使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引 起缺钙、贫血、缺锌等副作用
②光毒性 ③药物相互反应（与P450） ④其它 -中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合） -胃肠道反应和心脏毒性 这些毒性都与其化学结构相关
稳定性
▪ Norfloxacin在室温下相对稳定 ▪ 光照分解，可检出分解产物 ▪ 脱羧
▪ -在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69%脱羧物
鉴别反应
▪ 叔胺反应 ▪ -与丙二酸，醋酐反应显红棕色 ▪ 有机氟化物的鉴别反应
喹诺酮类药物的作用机制
吸收
▪ 口服吸收迅速 ▪ 1~2小时，达峰值 ▪ -食物延缓吸收
结构和化学名
结构特点
发现-先导化合物
▪ 1962年找到的萘啶酸（Nalidixic acid） ▪ -具有新的结构类型的抗菌药 ▪ 用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉
理化性质
▪ 1.酸碱性 ▪ 钠溶液中易溶 ▪ Pka1 6.34 ▪ Pka2 8.75
分布
▪ 体内分布较广 ▪ 较好地进入泌尿生殖系统 ▪ -能保持尿中浓度高于MIC值
T1/2
▪ 本类药物的血浆T1/2较长 ▪ -如Norfloxacin 4h ▪ -多数药物可以8~12h 间隔给药
代谢
▪ 3位羧基的葡萄糖醛酸结合物 ▪ 哌嗪环 易被代谢，代谢物活性减少 ▪ -代谢物结构差别较大 ▪ Norfloxacin约30%以原药由尿排出