从青霉素的发现历程谈对药物化学研究的认识

报告题目

从青霉素的发现历程谈对药物化学研究的认识

个性教育

基础课程强化小组（药物化学）

学院：化学与制药工程学院

专业班级：2008级药物制剂081班

姓名：李航

学号： 080103121

指导教师：张勇、康怀萍、张志伟、张国刚

2012年 1月 13日

1引言

人类进入充满活力的21世纪，科学技术迅速发展，取得新的突破。药物作为人类对自然界进行改造的发现和发展起来的产物，随着包括分子生物学，基因组学和信息技术等科学技术的飞跃发展，学科之间的渗透日益深化，新兴学科的不断涌现，药物化学也将不断充实，开拓创新。药物化学(Medicinal Chemistry)是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科它是建立在化学和生物学的基础上，涉及了医学、药学的相关知识，是对药物结构和活性进行研究的综合性学科。

当代的药物化学是建立在有机化学及相关的物理化学、结晶学、光谱学、计算机信息技术及多种生命科学等学科上的一门应用性基础学科。特别近20 年以来,由于计算机技术、现代合成技术、生物技术的应用等学科的飞速发展,以及这些学科间的相互衔接和渗透,为药物化学的理论与实践提供了进一步的科学依据,并注入了新的活力,因而,可能深入地从化学上理解药物与机体的相互作用和药物呈现药理作用的分子机制,以及化学结构与生物活性关系的内涵。探索、研究发现新的高效低毒的药物一直是药物化学的发展动力和核心工作。

在人类处于信息时代的今天，药物化学作为药物研究的龙头学科，在新药的研究中具有举足轻重的地位。在新药研究中伴随着药物化学研究的各个方面。

人们在新药的研究过程中，先导化合物（或活性化合物）的发现与设计是最为关键的一步。在先导化合物的开发中，计算机已成为一个重要的方法和工具。这里主要介绍比较分子场分析方法和高通量药物虚拟筛选两种分析和发现药物的方法。高通量虚拟筛选(Virtual High-Throughput Screening)方法现在仍是药物发现的最主要的策略。比较分子场分析方法是一种三维定量构效关系(QSAR)方法。随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是定量构效关系(QSAR)中的比较分子场分析(COMFA)的方法在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。

最新的药物介绍分以下四类：①植物来源抗肿瘤药物：20世纪60年代自长春花植物中发现抗癌新药长春碱与长春新碱以来，从植物中探索抗癌新药已是许多科学家热衷的研究方向.迄今为止也只有在天然产物中能够找到如此结构新颖作用独特的化合物，高通量筛选系统，组合化学(combinatorial chemistry),起步不久的计算机化学

(computing chemistry)以及人类基因图谱带动的基因筛选都推动着新药的研究

。然而这些都不能替代从植物中，特别是从人类应用历史悠久的药用植物中寻找新药；②非常规精神病药物(Atypical Antipsychotic Agents)：自从1988年非常规精神病药物氯氮平进入临床后，就以其对精神病治疗的不良反应少，特别是锥体外系副反应，且对难治性急、慢性精神分裂症的疗效显著而备受推崇；③大环类酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)类：大环内酯类抗生素是一类化学结构和抗菌作用相近的药物.因其抗菌活性强、抗菌谱广、疗效显著和不易产生耐药性等优点而被广泛应用于临床。从生物活性来看大环类酯类抗生素一般只抑菌不杀菌，它对支原体，衣原体，弯曲杆菌有特效，是治疗军团菌的首选，还可用于爱滋病患者弓形虫感染的治疗；④抗爱滋病(AIDS,acquired immune deficiency syndrome)类药物，爱滋病蔓延于世界各地，直接威胁着人类的生命和健康，是当今最危险的流行病之一，因此，抗爱滋病药物是摆在人类面前的一个十分迫切和重要的课题。

2从青霉素的发现历程谈对药物化学研究的认识

下面我从青霉素的发现历程谈一谈对药物化学研究的认识

健康是人类千百年来不变的追求，在漫长的历史进程中，人类的健康事业也在不断发展。从原始社会的巫医不分到现代人类使用的种类繁多的特效药，离不开科学家尤其是药物化学研究者对药学研究事业的贡献。在这其中，有着许多或令人惋惜或令人惊叹的故事，无论如何，我们都应记得那一个个改变人类命运的名字。

在本学期药物化学的学习以及课外阅读过程中，我曾感动于每一个划时代的药物发现，而青霉素等抗菌药物的发现历程尤为令我印象深刻。众所周知，青霉素是医学历史上最伟大的发现之一。青霉素又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。可以说，青霉素的发现本身就是一个传奇。从中，我对药物化学研究也有了一些初步的认识，大体有以下几方面：

2．1 药物化学研究需要洞察力与创造力

古希腊人用雄蕨,阿芝台克人用Chenopodium作为肠道驱虫药，古印度人用大风子治疗麻风。我国用豆腐霉治疖、痈也早有记载，16世纪水银被用于治疗梅毒，17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾。这些“土方”无疑都是来自劳动人民在日常生活中总结出来的经验。而科学家们的过人之处往往就在于那百分之一的灵感。例如：Pasteur和Joubert 最先意识到微生物的产物可能是有价值的治疗药物。1877年，他们注意到炭疽杆菌在无菌尿液中生长迅速，但如同时存在某种常见菌，炭疽杆菌就不能再繁殖并立即死亡，动物实验中也见相似结果，并认为此现象有重要应用价值。

我不禁要为科学家的预见性而感叹。正是有了他们的判断力、洞察力与创造力，才有了后辈科学家的研究方向，人类的健康、药学的发展才有了新的希望。所以在药学研究中，我们应该善于发现，敢于去想，敢于创造，这样才会有新的成就。

2．2 药物化学研究需要善于抓住机遇

1922年，英格兰细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881-1955）发现了溶菌酶-溶解酵素。1928年夏，弗莱明休了两个星期假期，不勤奋的他没有用消毒水来沙尔冲洗并清洁细菌培养皿就去度假了。由于培养皿的盖子没有盖好，从窗口飘落进来一颗青霉孢子落到了培养细菌用的琼脂上。之后恰好有9天的时间天气特别凉爽，于是青霉得以生长，而葡萄球菌则难以生长。然后气温上升，这时青霉已产生了足够的青霉素来杀死周围的葡萄球菌。弗莱明惊讶地发现，青霉孢子周围的葡萄球菌消失了。他断定青霉会产生某种对葡萄球菌有害的物质，因此发明了神奇的抗菌药物青霉素。

我惊异于这一连串的“巧合”，如果如果弗莱明勤快了一些，又没有去度长假，如果污染其细菌培养的不是青霉，如果那一段时间的气温没有先凉后热，如果消毒液淹没了培养基，如果他的前同事不是刚好来访，这些环节只要有一个没有发生，这一切就都不会出现了！然而我意识到最幸运的不是有这些巧合，而是弗莱明及时抓住了这个机遇。他没有放过这个偶然，没有丢弃“被毁的”细菌培养皿。相反他进一步培养这种霉菌，才有了新的发现。可见，有一句话仍然适用：“在实验科学中，机会总是青睐有准备的人”——巴斯德（Louis Pasteur）。作为药学生我们应该感谢Fleming，更应该记住这一点，做一个时刻准备着的人。

2．3 药物化学研究需要合作精神

青霉素从发现到大范围使用，其间经过了很多年，也离不开许多人的努力。1935年，弗洛里注意到弗莱明的论文并雇用钱恩加入了他的研究组，他们主要进行了青霉素生物学性质的研究。青霉素能从实验室走向临床、变成救人无数的良药，主要得归功于钱恩和弗洛里，而青霉素的提纯工作也有海特勒的莫大功劳。1945年12月11日，弗莱明、弗洛里和钱恩共同获得了诺贝尔医学或生理学奖。1998年，牛津大学病理学系主任哈里斯曾评价道：“没有弗莱明，就没有钱恩和弗洛里；没有弗洛里，就没有海特勒；没有海特勒，就没有青霉素。”

的确，一个人的智慧是有限的，随着时代的发展，科学研究更需要许多人共同的努力。我们不应该闭门造车，而应该多关注国内外相关研究的进程，既要学习，也要贡献自己的知识，为药学事业共同努力。

2．4 药物化学研究需要不懈地追求

同其他发现一样，青霉素的发现者也是在别人的怀疑中坚持着自己的研究。弗莱明有关青霉素的演讲既不具有说服力，更不应人注目，连他自己也很快就不看好青霉素作为药物的用途。因此搁置了将近十年。但弗洛里等人仍然坚持研制出了相关药物。青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效。尽管39个实验室有1000多个化学家的合作，青霉素的化学合成还是没能在二战期间完成，几乎所有研究组都放弃了努力。只有麻省理工学院的J·谢汉（John C.Sheehan，1915-1992）还开展该课题的工作，经过九年的努力，终获成功。

我再一次感动于科学家们的惊人毅力。面对他人的非议，面对实验中的失败，面对科学研究的孤独，他们依然能够安于心中的追求，坚持不懈地前进。他们的青春奉献给了人类健康事业，应该受到每个人的尊敬，更应当成为我们药学生心中的丰碑。

2．5 药物化学研究需要强烈的责任感

青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病都受到了有效的抑制。在全世界应用青霉数总数超过亿剂后，青霉素引起了第一例死亡。后来人们发现，多达 10%的人对青霉素有过敏反应，而且某些细菌逐渐对青霉素产生了耐药性。从某种意义上说，

现代医学正在为它的成功付出代价。抗生素的普遍使用有力的抑制了普通细菌，客观上减少了微生物世界的竞争，因而促进了耐药性细菌的增长。

前辈药物化学研究者发明了这些具有划时代意义的药物，但是，世间万物都在发展，新的问题还在不断出现，对于这些药物的研究还不应停止。我想我们要做的就是用自己的知识，使它们给人类带来的威胁降到最小，并且指导人们，合理地使用它们。因此我们必须有强烈的责任感，以人类健康为己任。

参考文献

1 《药物化学》人民卫生出版社南京药学院主编沈阳药学院，四川医学院药学系南京药学院合编

2国外药学，抗生素分册 1（1980）1.23

3江程，尤启冬大环内酯类抗生素研究进展。见：彭思勋主编。药物化学进程（3）。北京：化学工程出版社， 2004

4廖福荣。国外医药——抗生素分册，1996,17

5《药物化学教程》化学工程出版社，李瑞方主编

6夏辛强，抗生素，6（1981）51

7Selwen,s,The Beta-lactam Antibiotics,Hodder and Stongton(1980)

8Nerlinan,D,Structure-Activity Relationship among the Semisynthethic,Ademic Pree(1982)

感想心得

通过本学期个性化教育，我深深的意识到药物化学的重要性。人类为了自身生存，在与疾病作斗争的过程中，发现和发展了药物。因而，药物与每个人的生活都是息息相关的。

幼年时的我总是对药有很强的好奇心，总想弄清楚为什么那小小的药片是怎样制成的。随着年龄的增长，学到的知识越来越多，对药物又有了一些基本的了解。

在本课程上学习到了很多有关知识，希望在以后的授课过程中多加入一部分理论知识药物化学课的开设填补了我们对药物知识方面的漏洞，也改正了我们生活中用药的一些错误方法。为了便于我们理解药物化学知识，老师经常会在课程内容中穿插些生活中用药小知识，这使药物化学课充满趣味。

这引起了我对药物化学的兴趣。在课余时间我阅读了一些有关药物化学的资料，了解了了一些药物化学的历史，以及本专业与药物化学的关系。药物的历史可追溯到上古时代，人类在与疾病作斗争的过程中，发现和发展了药物。由于受到当时自然科学发展水平的限制，早期药物主要来源是自然界存在的物质及其粗加工产品。有机化学的迅速发展及实验医学的兴起，促进了药物的研究，是药物发展进入了一个新阶段。其主要成就是从具有治疗作用的植物药物中分离，提纯得到有效成分。如从罂粟中提取吗啡；从颠茄及洋金花中分离得到阿托品；从草麻黄和木贼麻黄中分离麻黄碱。这些成就是人们认识到：药物其治疗作用的物质基础是存在于早期药物中的一些化学物质。有机化学的发展，是人工合成化合物成为获取新化学物质的重要来源；实验医学的发展，使大量合成的新化合物可在实验模型上筛选，以获取有治疗作用的化合物。20世纪中叶以来，自然科学和技术得到了蓬勃发展，有了许多新的发现，使人们对药物结构及核酸、蛋白质、酶等大分子化合物的结构与功能有了深入了解。

一个药物从发现到临床应用，一般要经历下列阶段：候选药物的发现和发明，药理作用筛选，药效学评价，工艺学研究，制剂研究，质量控制，临床研究等。虽然这门课的课时并不长，但我们从中学到了很多的知识。通过一个学期的学习，我对药物有了更深的了解。以前一直都想知道药物是怎么使人们的身体恢复健康，这个问题现在也得到了答案。这门课的学习也为我们的专业课学习奠定了基础，现代生物技术用于研究新药，开辟了一条药物研究的新途径。

相信在今后的生活中药物化学知识会起到很大的作用，这才体现出了学习药物化学的重要性。

但是现在仍然有些病难以治愈。这些问题已经真切地摆在我们面前，前辈药学研究者发明了这些具有划时代意义的药物，但是，世间万物都在发展，新的问题还在不断出现，对于这些药物的研究还不应停止。相信在今后的生活中药物化学知识会起到很大的作用，这才体现出了学习药物化学的重要性。我想我们要做的就是用自己的知识，使它们给人类带来的威胁降到最小，并且指导人们，合理地使用它们。因此我们必须有强烈

的责任感，以人类健康为己任。

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