化学制药工艺学——第2章
制药工艺学第二章.pdf
要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产 量大、应用面广的品种，研究和开发更先进 的新技术路线和生产工艺。
3
学习本课程的要求
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点； 掌握化学合成药物工艺路线的设计方法及其选
择与评价； 掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与
抗真菌药克霉唑
13
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—考虑主环的形成方法，基本碳 架的组合方式，官能团和侧链的形成方法 与引入顺序。
抗疟药乙胺嘧啶
14
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—对手性药物，需考虑其立体构 型和不对称合成等。
（一）类型反应法
格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯、酰氯等 的亲核加成反应形成醇。
傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化 反应。
卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反 应。
18
类型反应法 抗真菌药克霉唑的合成
C N N
Cl
克霉唑
Cl Cl
邻氯苯基二 苯基氯甲烷
HN N
咪唑
19
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(1)
且时间长；b）氯气大大过量，有未反应的氯气
逸出，不易吸收完全；c）存在环境污染和设备
腐蚀的问题。
21
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(3)
COOH SOCl2 Cl
Cl Cl
Cl
COCl Cl
AlCl3
O PCl5
Cl材料易得，反应条件温和，各步 反应产率较高，成本较低，适于工业生产。
(完整版)制药工艺学元英进课后答案
第一章论绪第二章1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。
答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。
即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。
制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
1- 2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。
化学制药工艺的特点: 生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C 等。
生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。
化学难以合成的或高成本的小分子量药物。
生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。
1- 3 化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。
答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。
如两步法生产维生素C,首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。
1- 4 从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。
答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。
2第二章--生物制药工艺基础
第二节 微生物制药工艺技术基础
一、菌种的分离与筛选
1．含菌样品收集 2. 富集培养：“投其所好”，“取其所抗” 3. 菌种纯化：（1）平板划线法 （2）稀释平板法 4. 性能测定（菌种复筛）
（1）平板划线法
是将微生物样品在固体培养基表面多次作“由点到线”稀 释而达到分离的目的。固体培养基四区划法接种法步骤：
二、菌种的选育与保藏
1．自然选育
依据自发突变原理，通过不断分离、筛选，除去 衰变菌落，从中选择维持原有生产水平的菌株或高产 突变株，达到纯化、复壮、稳定生产目的。
单孢子菌悬液的制备→分离→单菌落培养→筛选
2．诱变育种
指有意识地将生物体暴露于物理的、化学的或生物的一种 或多种诱变因子，促使生物体发生突变，进而从突变体中 筛选具有优良性状的突变株的过程。
优点是生产规模大、蒸发温度低、速度快， 目的是除去挥发性溶剂，保持物料生物活性， 加速蒸发原理是使液体形成薄膜，增加气化表面
积。
世界上最大的具有80m2蒸发面 积的薄膜蒸发器。
实验室常用真空旋转蒸发仪。
薄膜蒸发器
2.干燥
使物质从固体或半固体状经除去存在的水分或它种 溶剂，从而获得干燥物品的过程。
第二章 生物制药工艺技术基础
Basis of biopharmaceutical technology
生化制药工艺技术基础 微生物制药工艺技术基础 生物技术制药工艺技术基础 生物制药中试放大工艺设计 生物药物的研究与新药申报
本章学习目标
掌握：生化活性物质的提取、分离和纯化； 微生物菌种选育和培养。
②pH；
③盐；
④表面活性剂。
四、生化活性物质浓缩与干燥
1.浓缩方法： 生化活性物质的热不稳定性 ①盐析，中性盐硫酸铵沉淀蛋白（酶）； ②有机溶剂沉淀，生物大分子溶液
生物制药学——第二章 生物制药工艺学基础
一、生物材料与生化活性物质
（一）生物制药的生物材料来源
生物资源：主要有动物、植物、微生物的组织、器 官、细胞与代谢产物。
开发新途径： 动植物细胞培养、微生物发酵、 基因工程、细胞工程、酶工程等。
一、生物材料与生化活性物质
红霉素 杀念珠菌素 Bialaphos FK506
（约8700种）
放线菌产生的多种多样的次生代谢产物
Hygromycin B
Kanamycin B
Rifamycin SV
Cephamycin C
Erythromycin streptomycin
Spinosyn A
Abamectin
Validamycin A
人源性生化药物 动物生化药物 植物生化药物 微生物源生化药物 海洋生物生化药物
生化制药的六个阶段：
1.原料的选择和预处理 2.原料的粉碎 3.提取：
从原料中经溶剂分离有效成分，制成粗品的工艺过程。 4.纯化：
粗制品经盐析、有机溶剂沉淀、吸附、层析、 透析、超 离心 、膜分离、结晶等步骤进行精制的工艺过程。 5.浓缩、干燥及保存 6.制剂：
生化成分：氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、 脂类、维生素等。
新的有效生物药物逐年增加：天花粉蛋白、木瓜 蛋白酶、天麻多糖等。
5、微生物—细菌
常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主 要发展领域有： （1）氨基酸：
利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸产生 氨基酸。 （2）有机酸：柠檬酸、苹果酸、乳酸
生物材料来源
1、动物脏器 2、血液、分泌物和其他代谢产物 3、海洋生物 4、植物 5、微生物
《化学制药工艺学》教学大纲
《化学制药工艺学》教学大纲Methodology on Chemical Pharmaceutics课程编码：27A22401学分：2.0 课程类别：专业必修课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：制药工程推荐教材：赵临襄，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，2003年参考书目： 1.元英进，《现代制药工艺学》，化学工业出版社，2004年2.计志忠，《化学制药工艺学》，化学工业出版社，2002年3.陈建茹，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，1996年4.张绗，杨艺虹，《绿色制药技术》，化学工业出版社， 2000年课程的教学目的与任务化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学只要生产过程最优化的一门科学。
本课程的教学目的，是使学生在通过学习有机化学、药物合成等基础课程的基础上，学习化学合成药物生产工艺原理，工艺路线的设计、选择的基本方法和依据；了解利用多种化学设计和选择化学合成药物工艺路线，制定生产工艺规程，掌握化学合成药物生产工艺研究的基本理论和方法。
通过本课程的学习培养学生分析、推理和解决实际问题的能力，为后续专业课的学习以及日后参加实际工作打下坚实基础。
课程的基本要求1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及选择与评价；3.熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素；4.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5.掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；6.了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议第一章：绪论建议学时：2 [教学目的与要求] 了解化学制药工艺学的研究对象和化学制药工业的特点；化学制药工业在化学工业中的地位和国内外发展现状、趋势。
第2章 工艺流程设计
保护措施、车间环境与周围的情况以及各种技术路线的发展情况与动
向等。 2．生产设备类型与制造厂商调研(落实设备)
设备主要包括以下2种类型：定型设备：国内购买或进口
非定型设备：需设计制造
化学工程系化工与制药教研室
制药工程设计课程 Design of Pharmaceutical Engineering
工艺物料流程图、带控制点的工艺流程图及管道仪表流程 图等。
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制药工程设计课程 Design of Pharmaceutical Engineering
1、工艺流程草图
工艺流程草图又称方案流程图或流程示意图，是用来表达整个工厂或 车间生产流程的图样。它是设计开始时供工艺方案讨论常用的流程图， 是工艺流程图设计的依据。 生产工艺流程草图一般由物料流程、图例和设备一览表三个部分组成。 其中物料流程包括： (1) 设备示意图 设备可按大致几何形状画出，设备位臵的相对高低 不要求准确，但要标出设备名称及位号；
(4) 物料表 在流程下方用物料表的形式分别列出物料的名称、质量流量、
质量分数以及摩尔流量、摩尔分数等。 一般在设备附近列出热量衡算的结果，例如在换热器旁注出其热负荷。
图2-2是M/DBT工艺物料流程图。
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制药工程设计课程 Design of Pharmaceutical Engineering
4．工艺管道及仪表流程图
管道仪表流程图（PI图）过去又称为施工流程图。管道仪表流程图 是借助统一规定的图形符号和文字代号，用图示的方法把化工工艺装 臵所需的全部设备、仪表、管道及主要管件，按其各自的功能，为满足 工艺要求和安全、经济目的而组合起来，以起到描述工艺装臵结构和功 能的作用。 管道仪表流程图要求画出全部设备，全部物料管线和主要公用工
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
化学制药工艺学
单元反应的分类-3
• 根据反应机理分类： • 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。公式：-
dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应 • 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。
公式：-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应 • 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的
• 中试放大是确定生产工艺的重要环节； • 工业化考察实验室工作报告、优化； • 生产车间的设计、施工安装， • “三废处理” • 中间体质量控制； • 制定产品质量要求和工艺操作规程；
4、制定产品的生产工艺规程
• 在车间试生产若干批号，稳定后； • 制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
写出——调查报告， 并进行信息搜集工作，
创造性的设计 及选择出工艺路线。
2、实验室工艺研究
考察
单元反应；
操作方法；
工艺技术条件；
设备要求；
劳动保护；
安全生产及“三废”防治；
分析 数据的分析、优化和整理，
完成各项工作指标；
总结 最后形成——实验室工作报告。
单元反应的分类-1
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反 应。
二、化学制药工艺学研究的内容
1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新 药物) 研究方案；
2、开展实验室工艺研究； 3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线； 4、制定出该产品的生产工艺规程。
内容
研究方案
实验室研究
中试放大
生产工艺规 程
1、制定出药物及其工艺路线研究方案
依据—— 遴选药物周密的调查研究
CPT 的相关学科
生物制药工艺学第1章、第2章
氨基酸 半合抗
书： P7页
第一节 生物药物的研究范围
一、生物药物的发展简史
1. 传统生物制药技术阶段 （ Traditional biopharmaceutics ）指从生物材料粗 加工制成粗制剂阶段。 （1）公元4世纪葛洪《肘后良方》 —海藻治瘿病 （2）公元631～682，孙思邈 羊肝治“雀目” （3）神农，用蟾酥治疗创伤
生物药物 Biopharmaceutics
是以生物体、生物组织或其成份为 原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞 成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、 物理化学与现代药学的原理与方法加工 制成的药物。
(书：P1页)
生物是奥妙的
水蛭（俗称蚂蝗）→ 水蛭素：抗凝血
苍蝇
→ 抗菌肽
现代生物药物分四大类：
（1）重组DNA药物（又称基因工程药物） （2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物 质基础制造的药物 一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)， 在我国又统称为生物制品。 （3）天然生物药物 （4）合成或半合成生物药物
二、生物活性物质物质常用的提取方法与优化
（一）几种常用提取方法 1．酸、碱、盐水溶液提取方法 2．表面活性剂提取方法与反胶束提取方法 3．有机溶剂提取 4. 双水相萃取法 5．超临界萃取法
（二）提取方法与优化 1.溶剂选择 2.选择添加剂 ①保护剂； ②酶抑制剂 3.提取条件 ①温度； ②pH； ③盐； ④表面活性剂
3．中国的三大药源：
化学药 生物药 中药
{
生化药物
微生物药物 生物制品 (P1页)
中国药典2005年版分一部、二部和三部。 药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取 物、成方制剂和单味制剂等； 药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、 放射性药品以及药用辅料等； 药典三部收载生物制品，首次将《中国生物 制品规程》并入药典。
制药工艺学复习资料
第一章生物药物概述1、我国药物的三大药源指的是化学药物、生物药物、中草药。
2、现代生物药物已形成四大类型，包括基因工程药物、基因药物、天然生物药物、医学生物制品。
一、药物、生物药物、生物制品、药物：用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。
生物药物：是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗和康复保健的制品。
生物制品：是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞与各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
生化药物：指从生物体（动物、植物、和微生物中获得的天然存在的生化活性物质（或者合成、半合成的天然物质类似物）。
基因重组药物与基因药物有什么区别？基因重组药物：应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质与其修饰物。
基因药物：以基因物质（RNA或DNA与其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。
生物药物有那些作用特点？药理学特性：1、活性强: 体内存在的天然活性物质。
2、治疗针对性强,基于生理生化机制。
3、毒副作用一般较少，营养价值高。
第二章生物制药工艺技术基础1、生化活性物质浓缩可采用的方法有盐析浓缩、有机溶剂沉淀浓缩、葡聚糖凝聚浓缩、聚乙二醇浓缩、超滤浓缩2、生化活性物质常用的干燥方法有喷雾干燥、冷冻干燥、、减压干燥等3、冷冻干燥是在低温、低压条件下，利用水的化学性能而进行的一种干燥方法。
4、固定化酶常采用的方法可分为吸附法、包埋法、共价结合法和交联法四大类1、由于目的蛋白质和杂蛋白分子量差别较大，拟根据分子量大小分离纯化并获得目的蛋白质，可采用（ C ）A、SDS凝胶电泳 B、盐析法 C、凝胶过滤 D、吸附层析2、分离纯化早期，由于提取液中成分复杂，目的物浓度稀，因而易采用（ A ） A、分离量大分辨率低的方法 B、分离量小分辨率低的方法C、分离量小分辨率高的方法D、各种方法都试验一下，根据试验结果确定（重点）简述生物活性物质分离纯化的主要原理。
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47
缺点：合成路线较长，收率不高，且使用 较为昂贵的试剂，因而不适用于工业生产。
启发：Muller报道的帕马丁合成法
48
应用：改进的小檗碱合成法：
49
模拟类推法的要点：
(1)适当的类比；(2)对有关化学反应的了解
例2 喹诺酮的合成方法-1：
诺氟沙星
氟罗沙星
50
诺氟沙星 氟罗沙星
最佳反应条件
工业生产上愿意优先采用 “平顶型反应” ，但是
这个原则不是一成不变的， “尖顶型反应”在工业
生产上可利用工业生产的有利条件通过精密控制予以
实现，如氯霉素。
62
（二）合成步骤和总收率
一般要求：合成步骤少、操作简便、设备 要求低、各步收率较高。
对合成路线中反应步骤和反应总收率的计 算是衡量各条合成路线效率最直接的方法。
ArH + Cl2CHOCH3 AlCl3
ArCHO 收率 50%-78% ArCHO + CH3Cl ＋HCl
收率 60%
60
5) Vilsmeier反应
O
ArH + HC N(CH 3) 2
6) 三氯乙醛－苯酚反应
ArCHO 收率 70%-80% 收率 30%-35%
7) Duff 反应 OH R (CH2)6N4
OH
OH
R
R
OH R
C H
N CH2
CHO
R=OCH3, Alkyl-
收率 15%-20%
61
尖顶型反应 副反应多，反应条件苛刻，稍有出入
则会使收率下降，还关系到安全生产技术、“三废” 防治、设备条件等。
平顶型反应 工艺条件稍有差异也不至于严重影响收
率，并可减轻工人劳动强度。
收 率
收 率
最佳反应条件
目前，有两个主要的装配方式：直线方式、 汇聚方式。
63
直线型装配方式
B
C
A
A-B
A-B-C
等等
缺点：
由于化学反应的各步骤收率很少能达到100%， 总收率又是各步收率的乘积，对于反应步骤多 的直线方式，必须要求大量的起始原料A。
在后期，产品的重量收率急剧下降。 随着每个单元的加入，产物将会变得愈来愈珍
贵。
64
汇聚型装配方式
A, B, C
D, E, F
G, H, I, J
A-B-C
D-E-F
G-H-I-J
D-E-F-G-H-I-J
优点：
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
分别积累相当数量的等单元，尽可能在最后 阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放 在最后，经济效益最好。 如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对 整个线路造成灾难。
76
“一勺烩法”要求
弄清各步的反应过程和工艺条件 进而了解反应过程的控制，副产物产 生的杂质及其对后处理的影响 了解各步反应的溶剂、pH、副产物间 的相互干扰和影响
77
7
合成子(synthon) 是组成靶分子和中间骨架 的各个单元结构的活性形式。
由于在文献中常发生合成子和其等价试剂 相混淆的现象，故曾用“分子片断”(piece) 作为单元结构活性形式。目前，也有许多 例子采用“合成砌块”(building block)一 词，可形象地把合成一个复杂分子如同建 筑一座大厦那样地表达。
3、产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作 程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境 污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社 会效益。
4
理想的药物工艺路线应该是：
1. 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物 的路线要简短；
1) Gattermann反应
ArH + Zn(CN)2 + HCl(g) ZnCl2ArCH= NH·HCl H2O ArCHO
2) Gattermann-Koch 反应
ArH + CO + HCl AlCl3 ArCHO
3) Friedel-Crafts 反应
ArH ＋ COCl2 BF3
4) Friedel-Crafts 反应
加替沙星
53
第三节药物合成工艺路线的评价与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准 理想的药物工艺路线
1) 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 2) 需要的原辅材料少而易得，量足； 3) 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4) 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5) 设备条件要求不苛刻； 6) “三废”少，易于治理； 7) 操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准； 8) 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
23
24
25
优点：路线简捷；原辅材料来源方便；收率
较高
缺点：第一步反应引入3个氯原子，反应温
度较高， 反应时间长；有未反应的氯气逸出，
不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等
问题。
26
优点：原辅材料易得，反应条件温和；反应
产率较高，成本较低。缺点：路线 Nhomakorabea长27
例2 抗生素头孢拉定的合成：
COOH
由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造 和物理处理过程制得。 3、工艺路线:
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成 途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称 为该药物的工艺路线。
2
二、工艺路线设计与选择的研究对象
1、即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 (investigational new drug，IND)的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。
当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要 加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求 量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工 业化、最优化和降低生产成本放在首位。
3
2、专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的 价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业 将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理 的工艺路线显得尤为重要。
51
例3 喹诺酮的合成方法-2 ：
环丙沙星
加替沙星
52
环丙为沙什星么要先使用硼化物反应生成络合物，再进行 缩合反应？ 由于8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作 为离去基团，活性大大降低，故缩合收率很低； 若使用硼化物反应生成络合物，可使4位羰基吸电 子效应进一步增强，从而提高7位氟对亲核试剂的 反应活性。
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
一、 概述 二、 药物工艺路线设计
类型反应法 分子对称法 追溯求源法 模拟类推法 三、药物工艺路线的评价与选择
1
第一节 概 述
一、工艺路线
1、全合成 (total synthesis) 以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一
系列化学反应和物理处理过程制得。 2、半合成 (semi synthesis)
8
萘普生(S) 酮洛芬
布洛芬
吡洛芬
9
10
吡洛芬的合成路线
11
调节血脂及抗动脉硬化药
12
13
14
功能基的定位：
引入临时取代基
15
功能基的定位：
16
17
18
19
药物合成反应常见类型：
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
20
21
线路1：
Cl
Cl
COOC 2H 5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard 反应
从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程 一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源 法 ， 又 称 倒 推 法 或 逆 向 合 成 分 析 (retrosynthesis analysis)。
药物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳杂键的部位 是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。
例1 益康唑的合成
硅烷化
酰氯法
去保护
28
例3 抗生素头孢曲松的合成：
活性酯法
29
三嗪环
30
塞利洛尔的合成
O-烷基化
降低了NH2 邻对位作用. 增大了空间 位阻
31
2、分子对称法
对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存 在分子对称性(molecular symmetry)，具有分子对 称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成 反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部 分同时构建起来。
OH
+
42
例2 促凝血药氨甲环酸的逆合成分析
43
例3 依那普利的逆合成分析
主产物
44
4. 模拟类推法
对化学结构复杂、合成路线设计困难的药 物，可模拟类似化合物的合成方法进行路 线设计。
例1 小檗碱的合成
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Bischler-Napieralski reaction Pictet-Spengler reaction
邻氯苯甲酸乙酯
C 6H 5 OH
SOCl 2
C 6H 5
Cl C 6H 5 Cl C 6H 5
2-5
优点：路线简洁；产品质量较好 缺点：格氏反应需严格无水无氧；溶剂乙 醚易燃易爆，反应设备须有相应的安全 措施，而使生产受到限制。
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弗朗索瓦·奥古斯特·维克 多·格林尼亚
（François Auguste Victor Grignard，1871年5月6日1935年12月13日） 法国化学家 1901年发现格氏试剂 1912获得诺贝尔化学奖
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（四）原辅材料更换和合成步骤改变
更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线重要工作之一，它也是 生产企业竞争的重要内容。