转移性肾细胞癌靶向治疗选择
转移性肾细胞癌患者的 5年生存率显著降低5
肾癌转移的发生率概况 20%~40% 5年生存率（%） 20%~30%
11.1 vs 2.8† P<0.0001
5.7 vs 5.6 P=0.50 5.5 vs 3.1 P<0.001
22.9 vs 20.5† P=0.224
NR
Sorafenib vs IFN18 Poor-Risk Patients
‡Temsirolimus
vs IFN19
416§
10.9 vs 7.3 P=0.008
6.Motzer RJ, Russo P. J Urol 2000;163:408–17
晚期肾癌的传统治疗
• 晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 - 化、放疗:高度抗拒 - IFNα: ORR:8%～10% OS:8.5～13mon - IL-2(高剂量): - ORR:15%～20% OS:16.3 mon 治疗相关死亡率:4% • IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌 的药物。 • 免疫治疗失败后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存＜12 mon • 如何改善转移性肾细胞癌的疗效？
1992 1982
10. T Janowitz-Semin oncol-2013
靶向药物治疗mRCC改善了PFS
12 10 中位 PFS (月) 8 6 4 2 0 细胞因子时代1–5
PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌
1. 2. 3. 4. 5. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11 Escudier B. Cancer 2008;14:325–9 Motzer 8 RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34
5–11（月）
3–5（月）
靶向药物时代1–5
靶向药物治疗mRCC改善了OS
30 25 中位 OS (月) 20 15 10 5 0 靶向药物治疗前1
OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌
1. 2. 3. 4. 5. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11 Escudier B. Cancer 2008;14:325–9 Motzer 9 RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34
29. Sulzbacher I, et al. Pathology. 2009;41(7):630-633 . 30. Wittrant Y, et al.Endocrinology. 2009;150(11):4977-4988.
VEGFR2 VEGFR3
VEGFR1
PDGF R-α
PDGFRβ
KIT
FLT3
CSFIR
RET
RAF
索坦
®22
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索拉非尼
23
研究显示，PDGFR-α参与骨巨细胞瘤的发生29，CSF-1R可促进破骨细胞成熟与分化30
22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23 Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.
新突破-分子靶向药物
• 肾透明细胞癌明确的分子发病机制： - VHL基因失活 - 多种生长因子高表达: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传 导通路。 • 多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突 破性的 进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26
21.郭军等.临床肿瘤学杂志.2008;13(8):748-751
索坦®作用机制优势
索坦®具有独特的作用靶点PDGFR-α
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
PDGF R-α
PDGFRβ
KIT
FLT3
CSF-IR
RET
RAF
索坦®22
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索拉非 尼23
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22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23. Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.
索坦双重抑制作用
VHL 蛋白质功能丧失 VEGF
VEGFR
PDGF
PDGF
PDGFR
VEGF
血管内皮细胞
周细胞 / 成纤维细胞 / 血管 平滑肌
索坦
血管通透性 细胞生存、增殖 和迁移
血管形成和成熟
索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应
VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子； RCC = 肾细胞癌 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–37 14
11.Motzer RJ et al.J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.16.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 12.Escudier B et ncet.2007;370:2103-2111. 17.Stemberg C et al. Eur J Cancer.2013;49(6):1287-96. 13.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150.18.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 14.Rini Bl et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 19.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281. 15.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.
NCCN肾癌临床实践指南推荐
复发或 IV期因 内科或 外科原 因不能 切除的 患者
索坦一类证据推荐一线使用
自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-α一线使用
11
晚期肾癌一线治疗现状
靶向药物 n RR(%) 47 vs 12 P<0.001 31 vs 13 P=0.0001 26 vs 13 P<0.0001 PFS(m) 11 vs 5 P<0.001 10.2 vs 5.4 P<0.0001 8.5 vs 5.2 P<0.0001 OS(m) 26.4 vs 21.8 P=0.051 23.3 vs 21.3 P=0.1291 18.3 vs 17.4 P=0.069
索坦®作用机制优势
PDGFR-α在所有恶性肿瘤肺转移灶中均有 表达，阳性表达率高达77%25
阳性表达率为77%
25. Muehling BM, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010 Feb;10(2):228-31.
患者比例
如何根据转移灶的特征制定个体化治 疗方案
Sunitinib vs IFN11
Bevacizumab + IFN vs IFN12,13 Bevacizumab + IFN vs IFN14,15 *Pazopanib vs placebo16,17
750
649 732 435 189
30 vs 3 P<0.001
5.2 vs 8.7 NR 8.6 vs 4.8 NS
27.Sahi C,et al. Ther Adv Med Oncol. 2010 Mar;2(2):75-83. 28. Lipton A,et al.Clin Cancer Res 2004;10:6397S-6403S..
索坦®作用机制优势
索坦®的作用靶点CSF-1R和PDGFR-α 与骨代谢/骨肿瘤密切相关
患者 (%)
就诊时已 出现不同 程度的扩 散或转移
术后仍出现 远处转移
转移性肾癌的治疗方案
肾细胞肿瘤 • 转移性肾癌对传统化疗并不敏感
• •
后肾肿瘤 肾母细胞瘤 免疫治疗对RCC疗效一般 间叶性肿瘤 混合性间叶和上皮肿瘤 靶向药物治疗是国际新标准 神经内分泌肿瘤 淋巴造血系统肿瘤 生殖细胞肿瘤 转移性肿瘤
肾癌的靶向药物治疗【泌尿外科】
随访时间较长 后续治疗可能混淆生存期的分析
20
常用的临床研究终点概念－无进展生存期
无进展生存期 (PFS)：从随机分组直至肿瘤客观进展或死亡的时间，属 基于肿瘤测量的终点之一
优势
反映肿瘤生长，又可在正式生存期获益之前进行评价 (时间较短) 不会受到后续治疗的混淆 对于指定的样本量，其受到的影响大于OS受到的影响 (更加准
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
肾癌 ：最致命的恶性肿瘤之一
中国每年新增肿瘤患者约260万，因晚期肿瘤死 亡约180万1
肾癌是泌尿系统最致命的恶性肿瘤之一2
约占成人全身恶性肿瘤的2-3%3 位列泌尿系统肿瘤第2位2
肿瘤侵犯到血管可能导致转移1 循环肿瘤细胞与肾癌的同时性转移相关2 即使手术切除肿瘤，仍无法迅速清除循环肿瘤细
胞3
11
存在循环肿瘤细胞的肾癌患者预后 更差
接受肾癌切除术后，如存在循环肿瘤细胞的患者 2年生存率<60%，显著低于不存在循环肿瘤细 胞的患者
12
晚期肾癌的六大临床特征
13
晚期肾癌的治疗选择
完全缓解 (CR)：指所有靶病变完全消失
部分缓解 (PR)：靶病变最大径之和缩小大于或 等于30%
进展 (PD)：靶病变最大径之和增大大于或等于
20%或出现新病灶
23
常用的临床研究终点概念－实体肿瘤疗 效评估标准
WHO标准
可测量的病变
CR：肿块完全消失，持续时间大于或等于1个月 PR：肿块缩小大于或等于50%，持续时间大于
肾癌发病率与年龄呈正比，且趋向年轻化
发病年龄1
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
穆家贵 王春阳 倪少滨
a l c el lca rc i n o ma ， RC C ) 是泌尿系统常见的恶性疾病�目前， 肾癌( ren 手术仍然是治疗局限性 RC C 的主要方式�虽 然手术 切除可治愈大部分的早期患者， 但是， 有 3 0% 40 % 的患者在肾脏切除后的数月或数年之后仍会进展 为转移性肾癌( m et a st a t i c ren a l c ell c a rcin o ma ， m RC C ) 阶段［1 ］� 另外， 近三分之一的 RC C 患者在确 诊时已发生远处转移而无法接受手术根治�肿瘤分 子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环 节， 如细 胞信 号传导 通路, 原 癌基因 和抑 癌基因, 细 胞因 子及受 体, 抗肿 瘤血 管形 成, 自 杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤的生长， 甚至使 其完全消退 的一种全 新的生物治 疗模 式�肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有: 细胞受体, 信号 传导和抗 血管生 成等�此 类靶向 药物主要 有两类 : 单 克隆抗 体和 小分子化合物�在药物靶向治疗应用以 前， 细胞 因子治 疗 m RC C 患 者中 位生存 期约 为 1 0 个月［2 ］� 而 在靶向 药物 的出现 之 m RC C 患 者的无进展生存期( pro gres si o nf ree s u rv iv a l ， PF S) 和总生存期( o v e ra ll surv i v a l， OS) 后， 尤 其在使用序贯性靶向治疗后， 分别延长至为 2 7 个月和 40 个月 做一综述� un it i n i b) 一, 舒尼替尼( s 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸 激酶抑制 剂， 它对血 小板来 源生长因 子( pl a t el et d eri v edgro wt h f a ct o r， PDG F ) 受体, 血 管内 皮细胞生长因子( v a s c ula r en d o t heli a l gro wt h f a ct o r， VE G F ) 受 体, 干 细胞因子受 体, F MS 样 酪氨酸激酶 3 受体, 集落刺 激因子 1 受体和胶质细胞源性神经营养因子受体等均有抑制作用 �这些受体与肿瘤的血管的生成和增殖有关� 在舒尼替尼的 期临床研究中显示 ， 舒尼替尼组获得的 PF S 比干扰素组 多了 6 个月 ( HR 0. 42 ; P < 0 . 00 1 ) ［4］ � 当排 除交
23例晚期转移性肾癌的靶向治疗
等免疫 疗法 ， 然而疗效 并不理想 。由于靶 向治疗 的多种分 子药 物 的出现 ，目前 ＭＲ Ｃ Ｃ的治疗 出现新 的局面。多吉美即是小分
子 的生物 药 ， 以多激 酶 为靶点 ， 对具 血管 生长及 肿瘤 细胞 的增
３ 讨 论
多吉美能够抑 制 内皮生 长因子及 血管的生成 ， 同时能够抑
Ｒ ａ ｆ 为Ｓ ｅ ｒ ／ Ｔ ｈ ｒ 蛋 白激 酶 的 一种 ， 被 激 活 后能 够 引起 多 个 连锁 反应 的发 生 ， 使 激活转 录 、 转译被 激活 ， 从 而造成细胞 增殖的发
生 】 。因此 Ｒ ａ ｆ 激酶可作 为潜 在的靶点治疗肿瘤 ， 首先 ， 它通过
本２ ３例患者 中 ， 男性 １ ６例 ， 女性 ７ 例， 年龄为 ２ ５～８ ６岁 ， 平 均年 龄为 ５ ７ ． １岁。全部 患者都 有不 同程度 与部位 的肿瘤 转 移灶 ， 其中 １ 例 髂骨 转移 ２例 ， 单纯 肺转 移 １ ５例 ， 复发 并肺 转
移的 ６例 ， 经病理切片检查证 明为为肾细胞癌 。
１ ． ２ 治 疗 方 法
对信号通路 Ｒ ａ ｔ ｆ Ｅ Ｒ Ｋ／ Ｍ Ｅ Ｋ的抑制 ， 对肿瘤生长起直接抑制 的 作用 ； 其次， 对Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ Ｂ、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ ２ 、 Ｆ Ｌ Ｔ ２ ３ 、 ＶＥ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ ３ 及
以评 价实体瘤 疗效 的标 准为参考进 行疗效评 价 ： 目标病灶
例， 但在及 时恰 当的治疗后都痊愈 。应用多 吉美 治疗晚期转 移
性 肾癌应 注 意的事 项有 ： ①手 足皮肤 反应 为主要 的副 反应 ， 甚 至会 出现 大块手足皮肤脱 落 的症状 ， 可 采用 的处理措施 包括护
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。
而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。
目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。
此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。
新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。
而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。
关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New therapeutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。
靶向分子时代转移性肾癌治疗进展与治疗方案的合理化选择
ＭＳ Ｃ评 分标 准 ， 标 准 包 括 ： ｒ ｏａ ｋ ＫＣ 该 Ｋａｎ ｆｓ ｙ体 力 状 态评 分 ≤ ７ ； 酸 脱 氢 酶 （ｕ ｅ ｉ ｅｎａｉｎ ０乳 １ｍｂ ｒｄｓ ｈ ｒ ｉｔ ， ｃ ｏ Ｌ Ｈ） 于正常 值高 限 １ ５ ； Ｄ 高 ． 倍 血红 蛋 白低 于正 常 值
低 限 ； 正 血 清 钙 ＞ ２ ５ｍｍｏ／ 诊 断 肾 癌 到 接 受 全 校 ． ｌＬ；
信 号通路 的逐步 阐明 ， 这些通 路 中的关 键分 子成 为实 体 肿瘤治 疗 的潜 在靶 点 。肾透 明细 胞 癌 是一 种 富血 管 的实体 肿瘤 ， 对其 发病 分子 机理 的逐 步 阐明从认 识 ＶＨＬ基 因开 始 。ＶＨＬ基 因 定 位 于 人 染 色 体 ３ ２ — ｐ５ ２， ６ ＶＨＬ基 因 突变 和 杂 合 子 丢 失 除 发 生 于 ＶＨＬ综 合 征相关 透 明细胞 肾细 胞癌 （ｌａ ｅｌ ｅ ａ ｃ ｌｃｒ ｃ ｒｃｌｒｎ ｌ ｅ ａ— ｅ ｌ
ｃ ｏ ， Ｃ ＲＣ 外 ， 散 发 性 Ｃ — Ｃ 中也 常 有 发 ｉ ｍａ Ｃ — Ｏ） 在 ｎ Ｃ ＲＣ
身系 统治疗 的 间 隔 时 间小 于 １年 ； ２处 以 上 转 移 病 灶 。晚期 转 移 性 。 肾癌 分 为 低 危 （ ０分 ， 无 危 险 因 即 素） 中危 （ － ２分 ， １ 、 １ 即 ～２个危 险 因 素 ） 和高危 （ ３ ≥
ＶＨＬ 突 变 除 了导 致 ＨＩ Ｆ不 能 降 解 、 Ｆ ＨＩ
控制 的下 游基 因表 达增 强 （ ： Ｇ Ｐ Ｇ ＴＧＦ 、 如 ＶＥ Ｆ、 Ｄ Ｆ、 一
Ｅ Ｏ 等 ） ， 可 能 通 过 其 他 途 径 影 响 肾 细 胞 癌 的 发 Ｐ 外 还 生 发展 ， 终导 致肿 瘤 细 胞 的 过 度增 殖 。近年 来 ， 最 针 对 ＨＩ Ｆ下 游 调 控 基 因 及 相 关 基 因 （ ： ＧＦ、 Ｇ 如 ＶＥ ＶＥ —
转移性肾细胞癌的靶向治疗
要 的生 长 因 子 ＿ １ 。针 对 Ｖ Ｅ ＧＦ及 其 受 体 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制
剂（ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ， Ｔ ＫＩ ） 已成为 ｃ ｃ Ｒ Ｃ Ｃ最 重 要 的 靶 向治 疗 药 物 。 由 于 有关 这 方 面 的 研 究 开 始 较 早 ， 目前 已 有 ４ 种 此类药物被 Ｆ Ｄ Ａ 批 准 用 于 ｍＲ Ｃ Ｃ的 靶 １ ３ 年２
５ 卷笫 １ 期 Ｊ Ｃ ｏ ｎ ｔ ｅ ｍｐ Ｕｒ ｏ ｌ Ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ， Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ ｌ ５ ， Ｎ ｏ ． １
．５ ７．
・
继 续 教 育 园 地
一
不 良反 应 主 要 包 括 手 足 皮 肤 反 应 （ １ １ ． ３ ） 、 腹泻 （ ６ ． ２ ） 、 皮 疹／ 脱 屑（ ６ ． ２ ） 。 Ⅱ期 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 与 Ｉ期 相 似 ，
多 为 １或 ２级 ， 索 拉 非 尼 加 量 后 ３级 以 上 的不 良反 应 并 没 有 增 加 。周 爱 萍 等 ＿ １ ４ ］ 进 行 了索 拉 非 尼 在 中 国 治 疗 晚 期 肾 癌 的
就 已 经 是 转 移性 肾 癌 （ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ， ｍＲ Ｃ Ｃ ） ， 约有 ３ Ｏ ～４ Ｏ 的局 限性 Ｒ Ｃ Ｃ患 者 行 根 治 性 肾 切 除 术 后 仍 将 发 展 为 ｍＲＣ Ｃ Ｅ 。 ｍＲ Ｃ Ｃ预 后 极 差 ， 中 位 生 存 时
开放 、 多中心 、 非对 照临床研究 ， 评 价 了 索 拉 非 尼 在 中 国 人 群
一例转移性肾癌应用靶向药物治疗的护理
３ ０ ５） ０ ０ ２
文 章 编 号 １ ０ — １ ３ ２ １ ） ６Ｏ ６ —１ ０ ６ ９ ４ ｆ ０ ０ Ｏ 一 ３ ３ ０
肾 癌 在 我 国是 泌 尿 生 殖 系 统 中发 病 率 仅 次 于 膀 胱 癌 的 恶 性 肿 瘤 。其 中透 明 细 胞 性 。 胞 癌 （ Ｃ ）约 占 肾 癌 发 病 率 肾细 Ｒ Ｃ 的 ８ ～ ９ ， 、 是 常 见 转 移 器 官 “ 。 索 拉 非 尼 为 首 个 Ｏ ０ 肺 骨 口服 多 激 酶 抑 制 剂 ， 酪 氨 酸 激 酶抑 制 剂 、 管 生 成 抑 制 剂 和 即 血 血 管 内皮 生 长 因 子 抑 制 剂 。 肿 瘤 的 生 存 、 长 和 转 移 依 赖 于 生 有 效 的 肿瘤 细 胞 增 殖 和肿 瘤 血 管 生 成 ， ｓ ＧＴ Ｒａ （ Ｐ结 合 蛋 白 ） ／ Ｒ ｆ 号 途 径 是 肿 瘤 细 胞 增 殖 和 血 管 生 成 的 一 个 重 要 途 ａ信 径 ０ ， ａ 是 一 种 丝 氨 酸 ／ 氨 酸 （ ｅ／ ｒ 蛋 白 激 酶 ， Ｒ ｓ Ｒ ｆ 苏 Ｓ ｒＴｈ ） 为 ａ 的下 游 效 应 器 酶 ， 旦 被 激 活 ， 而 激 活 有 丝 分 裂 原 活 化 蛋 白 一 继 （ Ｋ１ 和 ＭＥ 激 酶 ， Ｅ 和 ＭＥ ＭＥ ） Ｋ２ Ｍ Ｋ１ Ｋ２又 相 继 使 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 （ Ｒ ） Ｅ Ｋ２磷 酸 化 及 活 化 ， 移 位 至 胞 核 ， Ｅ Ｋ１ 和 Ｒ 并 刺 激 转 录启 动 和 转 译 激 活 途 径 ， 致 细 胞 增 殖 。 此 信 号 传 导 导 途径在人体 各种肿瘤 组织 中直 接调 控肿 瘤 的形成 和 发展。 。 索 拉 非 尼 是 一 种 双 芳 基 尿 素 类 口 服 多 激 酶 抑 制 剂 ， 具 有 双 它 重 抗 肿 瘤 作 用 ， 方 面 通 过 抑 制 上 述 Ｒ ｆ ＭＥ Ｅ Ｋ 信 号 传 一 ａ／ Ｋ／ Ｒ 导 通 路 直 接 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 一 方 面 通 过 抑 制 几 种 与 新 生 血 另 管 生 成 和 肿 瘤 发 展 有 关 的 酪 氨 酸 激 酶 受 体 的 活 性 ， 括 血 管 包 内 皮 生 长 因 子 受 体 一 ２ Ｖ ＧＦ （ Ｅ Ｒ一 ２ ， ＧＦ ） ＶＥ Ｒ一 ３ 血 小 板 衍 ， 生 的 生 长 因 子 受 体 一口 Ｐ ＧＦ （ Ｄ Ｒ— ｐ 和 Ｃ ） —ＫＩ 原 癌 基 因 ， Ｔ 阻 断肿瘤新生血管生成 ， 间接 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 生 长 ， 而起 到 抗 从 肿 瘤作用。 。 我 院 曾 收 治 １ 肺 转 移 肾癌 晚 期 患 者 ， 用 索 拉 非 尼 治 例 应 疗 ， 将护理经 验总结如下 。 现
肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展
肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展肾细胞癌（RCC）起源于肾实质泌尿小管上皮组织，常发生于肾脏一侧，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。
血管生成、VHL基因的缺失或突变、Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR这两条主要信号通路的过度激活是引起RCC 发生、发展的主要原因。
RCC对常规放化疗，激素治疗和生物治疗不敏感，且副作用大，因此现在常采用精准靶向治疗的手段，对经相关基因和标志物检测后的RCC患者利用联合用药的方式，进行有针对性的精准靶向治疗，可以大幅度提高治疗效率，并减少副作用。
然而患者经过一段时间的治疗后，往往出现耐药。
耐药又分为获得性耐药和原发性耐药，严重影响患者的治疗效果和预后。
本文就RCC的发病机制、精准靶向治疗和耐药性进行综述。
[Abstract]Renal cell carcinoma（RCC）originates from urinary tubules′ epithelial system of renal parenchyma.It often occurs in one side of kidney.It is one of the most common malignant tumors in urinary system.Angiogenesis，the lack of VHL gene or mutation，two major signal pathways excessively activated of Raf/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR lead the happenning and development of RCC.However RCC isn′t sensitive to conventional radiotherapy and chemotherapy，hormone therapy and biological treatment along with huge side effects.Therefore，accurate targeted therapy is often used for RCC now.Patients after relative genes and markers detection，are taken drug combination to target precisely for differences.It largely improves the efficiency of the treatment，and reduces the side effects.After a period of treatment of RCC，drug resistance always appears.Drug resistance is divided into acquired drug resistance and primary drug resistance，seriously affecting the therapeutic effect and prognosis of patients.Reviewing the pathogenesis of accurating targeted therapy and drug resistance of RCC is the aims of this article.[Key words]Renal cell carcinoma；Signal pathways；Gene mutation；VHL gene；Drug resistance；Biomarker；Accurate targeted therapy肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，起源于肾实质泌尿小管上皮组织[1]。
贝伐珠单抗治疗肾细胞肾癌
贝伐珠单抗治疗晚期肾癌的相关文献摘要简要概述两项III期临床研究证实，贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌较单药IFN-α相比显著提高客观缓解率及PFS，OS的差异可能与后续治疗相关，且HTN可能是贝伐珠单抗治疗晚期肾癌生存时间的独立预测因子根据GLOBOCAN 2008[1]的统计，中国肾癌发病率为2.1/10万，死亡率为0.7/10万。
由于免疫组化研究结果证实在肾透明细胞癌组织中往往高表达VEGF，因此对于VEGF/VEGFR的抗血管生成药物成为肾透明细胞癌靶向治疗最重要的策略之一。
目前FDA已经批准索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib），贝伐珠单抗（Bevacizumab），替西罗莫司（Temsirolimus），依维莫司（Everolimus）及帕唑帕尼（Pazopanib）用于治疗晚期肾癌。
贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌Fig1 [5] 贝伐珠单抗是VEGF的人鼠嵌合单克隆抗体，与之竞争性结合VEGFR，从而阻断肿瘤血管的生成。
早期研究显示贝伐珠单抗单药联合厄洛替尼对于转移性肾癌疗效有限[2]，然而与IFN-α联合应用可提高疗效。
Escudier et al.[3]等进行了贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α一线治疗转移性肾癌的多中心、随机、双盲对照III期临床研究（AVOREN），共入组了649例初治的转移性肾细胞癌患者，接受贝伐珠单抗10mg/kg q.o.w.联合IFN-α9MIU t.i.w s.c，至52w或疾病进展，对照组接受IFN-α联合安慰剂，该研究主要终点为OS。
结果显示，联合用药组与IFN-α组相比，客观缓解率分别为30.6%和12.4%，中位PFS分别为10.2个月和5.4个月(p=0.0001)，中位生存时间为23.3个月和21.3个月（p=0.336）。
贝伐珠单抗组进展后接受TKI药物的患者，其中位生存时间更长。
抗肾细胞癌药治疗肾细胞癌的西药使用指南
抗肾细胞癌药治疗肾细胞癌的西药使用指南肾细胞癌（Renal cell carcinoma）是最常见的肾脏恶性肿瘤之一，治疗肾细胞癌的西药在近年来得到了显著的发展和突破。
本文旨在提供一份详尽的抗肾细胞癌药物使用指南，帮助医生和患者更好地理解和应用这些药物。
一、靶向突破：抗血管生成药物近年来，针对肾细胞癌的治疗策略从传统的免疫疗法转向了靶向治疗，其中最重要的一类药物就是抗血管生成药物。
这些药物通过抑制肿瘤血管生成，从而达到治疗的效果。
1. 口服靶向药物口服靶向药物是治疗肾细胞癌的一线选择。
其中，舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）是最常用的两种药物。
舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可干扰细胞血管生成和增殖信号通路。
索拉非尼也是一种多靶点抑制剂，可抑制多个酪氨酸激酶，进而抑制肿瘤细胞的生长和血管生成。
2. 静脉注射药物除了口服药物，静脉注射药物也是治疗肾细胞癌的重要选择。
阿昔替尼（Axitinib）和帕克替尼（Pazopanib）是目前常用的静脉注射药物。
阿昔替尼是一种选择性抑制多种酪氨酸激酶的药物，能够抑制肾细胞癌的生长和血管生成。
帕克替尼则是一种抑制多种酪氨酸激酶和血管生成的药物，对多种亚型的肾细胞癌均具有治疗效果。
二、免疫疗法：PD-1及PD-L1抑制剂除了靶向治疗，PD-1及PD-L1抑制剂也在肾细胞癌的治疗中起到了重要作用。
这些药物通过抑制肿瘤细胞表面的免疫抑制分子，激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的抵抗力。
1. 曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Nivolumab）是一种PD-1抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期肾细胞癌。
它能够恢复和增强免疫系统对肿瘤的反应，并显著改善患者的生存率。
2. 阿伦单抗阿伦单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，适用于治疗转移性肾细胞癌。
它通过阻断PD-L1与其受体PD-1的结合，激活患者免疫细胞对肿瘤进行攻击。