利伐沙班的研发与临床应用精品PPT课件
利伐沙班的临床应用
利伐沙班的临床应用一、利伐沙班的作用机制：Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。
每分子Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。
Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa 因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。
二、药效学和药动学特点：口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。
15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。
血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。
主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。
1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。
在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。
三、临床适应症：1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成2、非瓣膜性房颤卒中四、禁忌症：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏2、有活动性出血3、伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C级肝硬化4、孕妇及哺乳期5、Ccr＜15ml／min6、血小板＜20×109／L五、利伐沙班抗凝活性检测：利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。
尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。
利伐沙班抗凝治疗临床应用 PPT
利伐沙班的药理特点
ห้องสมุดไป่ตู้
利伐沙班临床使用的特点
利伐沙班使用情况： 李福荣 334386 随访观察效果稳定，未发生出血等并
发症及药物副作用 常贵余 335489 随访观察效果稳定，未发生出血等并
发症及药物副作用 韩喜爱 346057 随访观察效果稳定，未发生出血等并
发症及药物副作用
总结：利伐沙班对于有明确适应症，监测INR不方便、、 饮食较严格不能依、经济上可以接受的患者带来很大 的便利。
谢谢！
谢谢
利伐沙班抗凝治疗临床应用
心内二科：王巧瑞
利伐沙班临床适应症
1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预 防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后 DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力 衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性 脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低 卒中和全身性栓塞的风险。
利伐沙班的市场动态和临床研究进展
利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。
利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。
此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。
仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。
静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。
据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。
经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。
但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。
第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。
紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。
利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。
利伐沙班的研发与临床应用PPT课件
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
ACS
PE
卒中
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
其他 12%
非传染性疾病死亡
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
糖尿病 3% 神经精神 类疾病 4%
心血管疾病 48%
IIa
凝血酶
血栓形成阶段
纤维蛋白原
纤维蛋白
7
利伐沙班的化合物研发历程
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
• 将5种主导化合物确定为改良的起点
1998
1999
临床前研究 • 化学结构优化 • 发现利伐沙班 • 体外和体05; Perzborn et al，2011
−6.9 (−11.2, −2.6) p<0.01 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 93.1 86.2 −14.0 (−19.9, −8.1) p<0.01 84.9 73.8 76.3 50.4 −22.9 (−33.1, −12.7) p<0.01 剂量频率 OD BID
时间 (小时)
11
中国人群的药理学特性与全球结果一致
• 利伐沙班10mg单剂量 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。
中国受试者(n=8) 白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m-2) 时间内药时曲线下面积(μ g h-1I-1) 峰浓度(μ g I-1) 达峰时间(h) 半衰期(h)
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
利伐沙班研发历史
利伐沙班研发历史1. 引言利伐沙班是一种常用于心血管疾病治疗的药物，可防止血小板聚集，从而降低心脏病发作风险。
本文将探讨利伐沙班的研发历史，包括药物发现、临床试验和上市的过程。
2. 药物发现2.1 背景在20世纪60年代，人们逐渐认识到血小板的重要性，尤其是对心脏病的发病机制有了更深入的了解。
血小板的过度聚集可以导致血管内膜破裂，从而引发心脏病发作。
2.2 研究与发现20世纪70年代，科学家开始研究一种新的抗血小板药物，这就是利伐沙班。
利伐沙班是一种P2Y12受体拮抗剂，通过阻断血小板上的P2Y12受体，抑制ADP的作用，从而减少血小板聚集。
2.3 药物开发过程药物的开发是一个复杂而耗时的过程。
在利伐沙班的开发过程中，科学家进行了大量的实验室研究和临床试验，以确保药物的安全性和有效性。
3. 临床试验3.1 早期试验在利伐沙班的临床试验中，科学家首先进行了一系列的早期试验。
这些试验主要评估药物的药代动力学和毒副作用。
3.2 大规模临床试验随着早期试验的成功，科学家们决定进行更大规模的临床试验，以评估利伐沙班在心脏病患者中的疗效和安全性。
这些试验被称为关键临床试验，通常包括数千名患者，并采用双盲、随机对照的方法。
3.2.1 CLARITY试验CLARITY试验是最早也是最重要的一项临床试验。
该试验于2001年开始，招募了超过3000名急性冠脉综合症患者。
在该试验中，利伐沙班组的患者在发病30天内心脏病复发的风险显著降低。
3.2.2 TRITON-TIMI 38试验TRITON-TIMI 38试验是另一项重要的临床试验。
该试验于2006年开始，招募了超过13000名急性冠脉综合症患者。
结果显示，利伐沙班组的患者在心脏病复发和死亡方面的风险较其他药物组显著降低。
3.3 临床应用基于大规模临床试验的结果，利伐沙班获得了批准用于心脏病患者的治疗。
这个过程通常需要经过严格的监管和评审。
4. 上市与应用4.1 批准上市利伐沙班是在2009年获得FDA批准用于心脏病治疗的。
利伐沙班作用机制
利伐沙班作用机制利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，被广泛应用于防治血栓性疾病。
它的作用机制是通过抑制凝血因子Xa的活性，从而防止血液凝结，保护血管系统的健康。
本文将详细介绍利伐沙班的作用机制及其临床应用。
1.利伐沙班的化学结构和药理学特点利伐沙班的化学名称为4-氟-α-[(5,6-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzeneacetamide，分子式为C19H18F3N3O，分子量为393.36。
它是一种白色或类白色晶体粉末，易溶于水和有机溶剂。
利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，属于凝血酶抑制剂的一类。
它的主要作用是抑制凝血因子Xa的活性，从而防止血液凝结，保护血管系统的健康。
与传统的肝素和华法林相比，利伐沙班具有快速、可逆、预测性好等优点，且不需要定期检测凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血时间（APTT）。
因此，它被广泛应用于防治血栓性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、心房颤动等。
2.利伐沙班的作用机制利伐沙班的作用机制是通过抑制凝血因子Xa的活性，从而防止血液凝结。
凝血因子Xa是凝血过程中的重要组成部分，它能够将凝血酶原转化为凝血酶，促进血液凝结。
利伐沙班通过与凝血因子Xa结合，形成利伐沙班-凝血因子Xa复合物，从而抑制凝血因子Xa的活性，阻止血液凝结。
利伐沙班的抗凝作用是高度特异性的，它对其他凝血因子的影响很小。
这种特异性抑制凝血因子Xa的作用机制，使得利伐沙班的抗凝作用更加安全有效。
3.利伐沙班的临床应用利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，被广泛应用于防治血栓性疾病。
临床研究表明，利伐沙班在预防深静脉血栓、肺栓塞和缓解心房颤动等方面具有良好的效果。
（1）预防深静脉血栓深静脉血栓是一种常见的血栓性疾病，常见于长时间坐卧、手术后、产后等情况。
利伐沙班可以抑制凝血因子Xa的活性，预防血液凝结，从而有效预防深静脉血栓的发生。
（2）预防肺栓塞肺栓塞是一种血栓性疾病，常见于深静脉血栓患者。
【优秀资料】利伐沙班片使用注意事项PPT
小利伐时沙之班片间使。用注意事项
对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。
过疗早。停用2.口治服抗疗凝血D药V(包T括，本药降)可低增加急发生性血栓D事V件T的后风险D，V除病T理复性发出血和或治P疗E完的成外风必须险停。用本药时，应考虑给予另一种抗凝治
利伐沙班片使用注意事项
【特别警示】1-2 1. 过早停用口服抗凝血药(包括本药)可增加发生血栓事件的风险，除病理性出血或治疗完 成外必须停用本药时，应考虑给予另一种抗凝治疗。 2. 使用本药的患者在采用轴索麻醉或脊椎穿刺时，可能发生硬膜外或脊髓血肿，血肿可能 导致长期或永久瘫痪。可能增加以上风险的因素包括：留置硬膜外导管、合用其他影响止血作 用的药物[如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、血小板抑制药、其他抗凝血药]、有创伤或重复接受轴 索麻醉或腰椎穿刺史、有脊柱畸形或脊柱手术史、给予本药与轴索麻醉的最佳间隔时间不明确 。应频繁监测患者神经损害的症状和体征，一旦出现，必须立即采取治疗。接受或即将接受抗 凝治疗的患者在进行轴索麻醉前应权衡利弊。
先天性或获得性出血性疾病、未控制的严重高血压、其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病(如炎症性肠病、食管炎、
维胃炎持、胃中食心管反静流脉病)、或血动管源脉性导视网管膜所病、需支气的管普扩张通症肝、有素肺出剂血量史者之：外不推，荐以禁上用患者任使何用本其药他。 抗凝剂的伴随治疗
(六) 药物相互作用2
--uptodate
对驾驶及操作机器能力的影响
利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。 曾报告过晕厥(频率：少见)和头晕(频率：常见)等不良反应。患者出现这些不良反应时，不 宜驾车或操作机械。
--说明书
(三) 初始剂量1
利伐沙班片使用注意事项PPT幻灯片
--利伐沙班临床应用中国专家建议--非瓣膜病心房颤动卒中预防分册(2013)）
2020/4/2
--uptodate
7
对驾驶及操作机器能力的影响
利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。 曾报告过晕厥(频率：少见)和头晕(频率：常见)等不良反应。患者出现这些不良反应时，不 宜驾车或操作机械。
2020/4/2
--说明书
8
(三) 初始剂量1
1. 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成
推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6~10 小时之间。
2. 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险。
第1-21天 第22天和以后
剂量方案 15mg每日两次 20mg每日一次
最大日剂量 30mg 20mg
3. 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险。
2020/4/2
4
7. 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/ min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/ min)的患者， 无需调整利伐沙班剂量。避免在肌酐清除率<30mL/min的患者中使用利伐沙班。 8. 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险 在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。 9. 非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞风险 不建议肌酐清除率<15 mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29 ml/min的患者。
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拜瑞妥血浆浓度 (µg/mL) 拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250 200
利伐沙班 10 mg
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
350 300 250
Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75
5
为患者提供更好的抗凝治疗选择
疗效和安全性的良好平衡 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 无需常规凝血监测 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药
6
抗凝治疗的主要靶点
120
100
80
60
40
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间(小时)
• 年龄和性别对血药浓度的影响 无临床相关性，对PD的影响无 临床相关性
• Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中 的变化无临床相关性
10
PT延长 (相对于基线的变化)
轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
150
200
150 100
100 50
50
0 0 4 8 12 16 20 24
时间(小时)
0 0 4 8 12 16
时间 (小时)
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
4
中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1
传统抗凝药物的局限性
理想抗凝药物的特点 口服
快速起效 无需监测 无需调整剂量 药物食物相互作用少
华法林
√ × × × ×
普通肝素
× √ × × √
LMWH
× √ × × √
25
n=6 n=6 n=5 n=6 n=4 n=5
1.0 0
5
10
15
20
25
时间 (小时)
Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
180
160
体重 ≤50 kg (n=12)
140
体重 70 - 80 kg (n=12) 体重 >120 kg (n=12)
心血管疾病 48%
糖尿病 3%
神经精神 类疾病
4%
全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）
WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http://www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).
• 将5种主导化合物确定为改良的起点
1999
临床前研究
• 化学结构优化 • 发现利伐沙班 • 体外和体内动物模型
Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011
8
利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰
利伐沙班血浆浓度（µg/L）
300
健康志愿者中的单次给药
80 mg利伐沙班（n=6） 250
20 24 11
中国人群的药理学特性与全球结果一致
利伐沙班10mg单剂量
• 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。
中国受试者(n=8)
白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m-2)
20.9
24.9
时间内药时曲线下面积(μg h-1I-1)
1022
1020
峰浓度(μg I-1)
143.2
141
达峰时间(h)
2.25
2.00
半衰期(h)
7.57
9.07
表观清除率(l h-1)
9.78
9.8
表观分布容积(l kg-1)
1.84
1.49
较基线Xa因子活性抑制最大程度(%)
40
33
较基线凝血酶原时间延长倍数
1.4
1.3
较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数
1.3
1.3
Zhao x,et al.Br J Clin Pharmacol. 2009 Jul;68(1):77-88
利伐沙班的研发 与临床应用
.MA.12.2015.0801
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
40 mg利伐沙班（n=8）
20 mg利伐沙班（n=7） 200
10 mg利伐沙班（n=8）
5 mg利伐沙班（n=6） 150
1.25 mg利伐沙班（n=8）
100
50
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:4/PD无显著影响
血浆浓度 (µg/l) (几何平均值)
300 250 200 150 100
50 0 0
1.8
1.6
1.4
1.2
年轻女性
n=6
老年女性
n=6
年轻男性
n=6
老年男性
n=6
5
10
15
20
基线后的时间 (小时)
年轻女性 老年女性 年轻男性 老年男性 安慰剂 (女性) 安慰剂(男性)
未活化因子 活化因子 转化 催化
TF VIIa
X
IX
IXa
Xa
Xa因子
直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
血栓形成阶段
纤维蛋白原
II 凝血酶原 直接凝血酶抑制剂 达比加群
IIa 凝血酶
纤维蛋白
7
利伐沙班的化合物研发历程
1998
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
12
利伐沙班获多个权威临床指南推荐
美国心脏协会