白藜芦醇治疗2型糖尿病及其相关疾病作用的分子机制研究进展
・・——１５８—－——白藜芦醇也厶一冉ＩＩ＝ｌ７，机制研究进展南京中医药大学学报２０１０年３月第２６卷第２期，ＩＯｂ矾＇ＡＬＯＦＮＡＡ＇，ＩＩＮＧＴＣＭＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＶ０１．２６Ｎｏ．２Ｍａｒ．２０１０２型糖尿病及其相关疾病作用的分子刘佳，尚文斌。
（南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京２１００４６）摘要：就目前国内外有关白藜芦醇对抗２型糖尿病及其相关疾病的分子机制做一总结，为中医药防治２型糖尿病及其相关疾病分子机制的研究提供思路和方法。
关键词：白藜芦醇；２型糖尿病；分子机制中图号：Ｒ２５５．４文献标识码：Ａ文章编号：１０００—５０Ｑ５（２０１０）吆一０１５８—０３白藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ，Ｒｅｓ），化学名称为３，４’，５一三羟基芪（１ｒａｎａ一３，５，４’一ｔｒｉｈｙｂｄｒｏｘｙｓｔｉｌｂｅｎｅ），是一种天然的多酚类化合物，存在于多种中草药和其他植物中，如虎杖、葡萄、花生、桑葚、决明子、藜芦等中。
白藜芦醇最初受到关注是因为被称为“法兰西悖论”（Ｆｒｅｎｃｈｐ矾ｔｄｏｘ）现象的出现，人们观察到尽管法国人有高脂肪饮食的习惯，但是心血管疾病的发生率在法国人当中是比较低的。
有研究者推测这可能与长期饮用富含白藜芦醇的红葡萄酒有关…。
此外，白藜芦醇的许多作用都与热卡限制（ｃａｌｏｒｉｃｒｅｓｔｒｉｃ．ｔｉｏｎ，ＣＲ）对细胞的的作用和延缓衰老的功能相似拉Ｊ，这一点也引起了研究者的极大兴趣。
诸多研究表明，白藜芦醇具有多重生物活性作用，包括抗肿瘤、抗氧化、抗炎、心血管保护以及对抗２型糖尿病及其相关疾病等。
尤其近年来研究发现白藜芦醇具有降低血糖，改善胰岛素抵抗，调节异常的脂质代谢，减少炎症因子的分泌和表达、抗氧化、抑制血小板聚集、舒张血管、增加一氧化氮（ＮＯ）生成等作用，这说明白藜芦醇可能成为治疗２型糖尿病及其相关的心脑血管并发症的新型药物，这些作用的发挥主要是通过细胞内多个信号转导通路的调节实现的，包括ＳＩＲＴｌ（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ－ｍａｎｍｌａｌｉａｎｏｒｔｈｏｌｏｇ）／ＰＧＣ－ｌａ（ｐｅｒ－ｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ）通路、核因子出抑制物激酶（ＩＩ＜ｌ（）／核因子ｇＢ抑制物（Ｉ小）／核因子出（Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｒ．Ｂ，ＮＦ－ｖ．．Ｂ）通路、磷酸腺苷激酶（Ａ佃Ｋ）通路、磷脂酰肌醇－３激酶（Ｐ１３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，Ａｋｔ）／内皮一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）等通路和药物靶点。
对这些信号通路的深入研究阐明了白藜芦醇抗糖尿病作用的分子机制，也为进一步开展中医药治疗２型糖尿病及其相关疾病的研究提供了思路和方法。
１白藜芦醇对ＳＩＲＴＩ／Ｉ）ＧＣｌ．Ｑ通路的作用ＳＩＲＴｌ是ＮＡＤ＋依赖型的蛋白脱乙酰基酶家族的主要成员之一，影响细胞的多种作用，从基因沉默、调控细胞周期和凋亡到维持能量平衡【３Ｊ。
ＳＩＲＴＩ广泛表达于哺乳动物各种组织中，当限制热量摄入或是使大脑、脂肪组织、肾脏、肌肉和肝脏处于禁食状态下时其表达增加【４Ｊ。
研究表明，ＳＩＲＴＩ介导了转录调控、肌肉组织的分化、脂肪形成等多种与代谢调节有关的生理过程１５－６Ｊ。
白藜芦醇已经被证实是ＳＩＲＴｌ有效的激活剂＂。
８Ｊ。
线粒体是调节细胞能量代谢的主要细胞器，线粒体功能异常与心血管疾病、代谢性疾病和神经退行性病变密切相关。
在白藜芦醇对骨骼肌代谢作用的研究中发现，其能够诱导氧化磷酸化和线粒体生物合成基因的表达，且基因表达的改变是通过激活ＳＩＲＴＩ，进而使得Ｗ．Ｃ－ｌａ脱乙酰基化实现的【９Ｊ。
ＰＧＣ．１ａ是过氧化物酶体增殖物活化受体吖（ＰＰＡＲ－Ｔ）的共活化物，是ＳＩＲＴＩ的作用底物之一。
生理情况下，ＳＩＲＴＩ与Ｐｃ，Ｃ－ｌａ相互作用，引起ｔＶ＿ｏｌａ在多个赖氨酸位点去乙酰基化，从而增加ＩＶ，Ｃ－ｌａ的活性，发挥增加肝脏糖异生基因的表达和骨骼肌脂肪酸氧化的作用【Ｉｏ』。
另外，有研究表明，在成熟的脂肪细胞，ＳＩＲＴＩ可以触发脂肪分解，减少脂肪含量。
使用小干扰ＲＮＡ阻断３１３．ＬＩ脂肪细胞的ＳＩＲＴｌ，导致胰岛素刺激的葡萄糖摄取和葡萄糖转运体－４（ｇｌｕｃｏ∞ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－４，Ｇｌｕｔ４）的转位受到抑制，同时伴随着Ｃ—Ｊｕｎ氨基末端激酶（Ｊ咖Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌＫｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）的磷酸化与胰岛素受体底物．１（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ１，ＩＲＳ－Ｉ）丝氨酸的磷酸化增加，以及ｍＳ－ｌ酪氨酸磷酸化的减少；与之相反，用ＳＩＲＴＩ特异性的小分子激动剂ＳＲＴ２５３０或ＳＲＴｌ７２０除可以增加葡萄糖摄取，促进胰岛素信号转导，减少ＩＲＳ－Ｉ的丝氨酸磷酸化收稿Ｅｔ期：２００９—０９—１２；修稿日期：２００９～ｌｌ一１０基金项目：南京中医药大学优秀中青年教师支持计划资助（２００８）作者简介：刘佳Ｈ９８３一），女，宁夏吴忠人，南京中医药大学２００７级硕士研究生。
＊通信作者：抽幽Ｉｌｌｇ＠Ｈ｝曲瑚．ｅｄｕ．∞万方数据型堡：笠；自夔苎醒渔痘至型蕉星痘壁基担差送疸佳旦笪坌±塑型婴壅蕉屋箜２塑一１５９一外，还可以减轻肿瘤坏死因子．ａ（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｔｐｈａ。
孙Ｂａ）引起的胰岛素抵抗ｌｌｌ｜。
白藜芦醇可以延长高脂喂养的小鼠的生存期限，改善葡萄糖糖耐量和胰岛素敏感性【１２Ｊ，它是ＳＩＲＴｌ有效的激活剂，因此白藜芦醇也可能通过ＳＩＲＴＩ作用于胰岛素信号通路而发挥代谢调节的作用。
因此，ＳＩＲＴＩ被认为是白藜芦醇发挥调节糖、脂代谢作用的重要靶点之一。
２白藜芦醇对ＩＫＫ－８／ＩＫＢ／ＮＦ－蚓Ｂ通路的作用近年来，２型糖尿病“炎症”学说备受关注，许多研究表明２型糖尿病时多种炎症因子和炎症标志物的分泌和表达增加，表达增加的炎症因子和炎症标志物可以通过多种途径干扰胰岛素信号转导，并引起胰岛Ｂ细胞损伤【１３Ｊ。
因此，抗炎治疗有望成为新的防治２型糖尿病及其相关心血管并发症的重要手段运用于临床。
ＩＸＸ－Ｂ／ＩｒＢ／ＮＦ－ｒ．Ｂ通路是重要的炎症信号转导通路，ＩＫＫ－８是ＮＦ－ｒ．．Ｂ的抑制物ｌｒ．Ｂ的激酶，是炎症信号干扰胰岛素信号的关键枢纽¨４｜。
炎症因子，如ＴＮＦｏａ、白细胞介素．６（Ⅱ，６）等，可以激活ＩＫＫｏｐ，ＩＫＫ．ｐ通过磷酸化降解使得ＮＦ－ｒ．Ｂ与其抑制物ｌｒ．Ｂ在细胞浆中分离，进而转位至细胞核内，转位的ＮＦ－ｒＢ一方面进一步加速炎症因子的分泌和表达，另一方面可以干扰胰岛素信号转导途径，引起胰岛素抵抗【ｌ５Ｊ。
通过抑制ＩＸ，Ｋ－１３的激活，从而阻断ＮＦ－ｒ．Ｂ的转位，是减少炎症因子分泌和表达的有效途径，是抗炎治疗的分子靶点之一。
研究表明，在３１３．Ｌ１脂肪细胞中，白藜芦醇能够降低ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６、环氧合酶．２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２，ＣＯＸ－２）的分泌和表达，并且能够抑制Ｉ出的降解和ＮＦ－ｒ．．Ｂ的转位¨６Ｊ，可以推测白藜芦醇抑制炎症因子分泌和表达的作用可能是通过抑制ＩＫＫ∥ＮＦ．小通路实现的。
ＮＦ－出的Ｐ６５亚基是ＳＩＲＴｌ的作用位点之一。
生理情况下，ＳＩＲＴｌ通过去乙酰基化Ｐ６５亚基的赖氨酸３１０位点抑制其转录１１１Ｊ。
白藜芦醇是ＳＩＲＴｌ的激活剂，那么白藜芦醇在３１３．ＬＩ脂肪细胞中抑制ＮＦ－ｒ．Ｂ转位的作用也有可能是通过激活ＳＩＲＴＩ，从而使得ＮＦ－ｒ．．Ｂ的Ｉ：＇６５亚基赖氨酸３１０位点脱乙酰基化后失去转录活性而实现的。
由此可见，白藜芦醇可能通过作用于炎症信号转导通路的不同位点，发挥抗炎作用。
３白藜芦醇对ＡＭＰＫ通路的作用腺苷一磷酸激酶（ＡＭＰ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）是肝脏、骨骼肌和心脏主要的代谢调节因子。
当细胞内ＡＭＰ／ＡＴＰ比例增加时，ＡＭＰＫ被磷酸化激活，活化后的ＡＭＰＫ作为代谢调节的枢纽磷酸化其下游底物，发挥调节糖、脂代谢的作用。
有研究证实，体外培养的ＨｅｐＧ２细胞暴露于高糖（３０ｔｍｎｏｌ／Ｌ）２４ｈ后，ＡＭＰＫ的活性受到抑制，乙酰辅酶Ａ羧化酶（ＡＣＣ）的磷酸化减少【”】，用白藜芦醇干预后能够显著增加ＡＭＰＫ及其下游底物ＡＣＥ的磷酸化，减少脂肪形成，增加脂肪酸氧化【１８］。
ＡＣＣ是ＡＭＰＫ的下游底物之一，生理情况下，ＡＣＣ催化乙酰辅酶Ａ羧基化形成丙二酰辅酶Ａ，后者可以间接抑制线粒体脂肪酸氧化，影响脂肪代谢。
ＡＭＰＫ能够使ＡＣＣ磷酸化失活，减少脂肪形成。
同样，在非酒精性脂肪肝大鼠模型中，白藜芦醇也表现出了减少肝脏甘油三酯形成，改善胰岛素抵抗的作用，并且ＡＭＰＫ通路的激活参与了这些作用的发挥ｕ９Ｊ。
ＡＭＰＫ通路是负责骨骼肌葡萄糖摄取的主要信号通路之一，在运动、缺氧、渗透压增加等刺激下，ＡＭＰＫ被激活，进而使得Ｇｌｕｔ４转位至细胞膜发挥促进葡萄糖摄取的作用【驯。
有研究表明，在ｃ２Ｃ１２肌细胞，白藜芦醇能够通过激活ＡＭＰＫ促进葡萄糖摄取［２１Ｊ。
另外，在脂肪组织，ＡＭＰＫ通路的激活也参与了限制脂肪酸溢出脂肪细胞，增加脂肪酸氧化等多个调节能量代谢的作用。
白藜芦醇在３１３．Ｌ１脂肪细胞具有抑制脂肪形成的作用，并且在基因水平上能够下凋固醇调节元件结合蛋白ｌｃ（ＳＲＥＢＰ－ｌｃ）和脂肪酸合成酶（ＦＡＳ）的表达忸一引。
ＳＲＥＢＰ－Ｉｃ和ＦＡＳ是ＡＭＰＫ两个重要的作用靶点，是调节脂肪合成的转录因子。
在ＨｅｐＧ２细胞，白藜芦醇能够激活ＡＭＰＫ，下调ＳＲＥＢＰ－１ｃ和ＦＡＳ的表达１１９Ｊ，那么在脂肪细胞，白藜芦醇对ＳＲＥＢＰ－１ｃ和ＦＡＳ表达的影响也可能是通过激活ＡＭＰＫ实现的。
这些研究提示，ＡＭＰＫ通路的激活是白藜芦醇降糖、调脂作用得以发挥的关键所在。
４白藜芦醇对Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｅＮＯＳ通路的作用内皮组织对血管紧张度的调节起到重要作用。
内皮细胞可以产生多种血管活性物质，包括具有血管舒张作用的ＮＯ。
ＮＯ可以降低血管紧张度，干扰肌细胞和白细胞粘附至血管内皮细胞，减少血小板的粘附，抑制平滑肌细胞增殖和迁移。
ＮＯ的产生由ｅＮＯＳ调控，乙酰胆碱、缓激肽和胰岛素等可以激活ｅＮＯＳ，促进ＮＯ的生成。
内皮功能紊乱与动脉粥样硬化和心肌梗死的发生密切相关。
研究发现，白藜芦醇能够通过激活ｅＮＯＳ，增加ＮＯ的生成，从而发挥减少血小板聚集、促进血管舒张、抑制动脉粥样硬化形成等对心血管系统的保护作用【２４Ｊ。
胰岛素叮以通过Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路引起ｅＮＯＳ的磷酸化，增加内皮ＮＯ的生成，从而发挥舒张血管的作用【２５Ｊ。
Ｐ１３Ｋ通路的激活对于胰岛素介导的降糖作用的发挥是至关重要的。
有研究表明，白藜芦醇对由链脲佐菌素诱导的胰岛素分泌不足的糖尿病大鼠能够通过激活ＰＢＫ／Ａｋｔ信号转导通路增加葡萄糖摄取，降低血糖。
白藜芦醇的药理活性研究进展
㊀基金项目:山东省高等学校科技计划项目(Ｎｏ.Ｊ１８ＫＡ１５６)ꎻ临沂大学博士启动基金(Ｎｏ.ＬＹＤＸ２０１６ＢＳ０９７)ꎻ校级㊁省级大学生创新创业训练计划项目(Ｎｏ.２０１７１０４５２１７９㊁Ｓ２０１９１０４５２０１９)ꎻ国家级大学生创新创业训练计划项目(Ｎｏ.２０１８１０４５２０１０)ꎻ国家自然科学基金(Ｎｏ.２１６０２０９５)ꎻ山东省重点研发计划项目(Ｎｏ.２０１７ＹＹＳＰ０２７)㊀作者简介:陈旭ꎬ男ꎬ研究方向:绿色农药创制基础研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:１３４５５４７１７０７＠１６３.ｃｏｍ㊀通信作者:于秀玲ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ研究方向:绿色农药创制基础研究ꎬＴｅｌ:０５３９－７２５８６３０ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｙｘｌｗｅｌｌ＠１６３.ｃｏｍ白藜芦醇的药理活性研究进展陈旭ꎬ李风录ꎬ邢晓艺ꎬ杨文强ꎬ王振ꎬ于秀玲(临沂大学药学院ꎬ山东临沂２７６０００)摘要:白藜芦醇(ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ)是含有芪类结构的非酮类多酚化合物ꎬ存在于多种常见的药用植物中ꎬ具有抗肿瘤㊁抗氧化㊁抗菌㊁心血管保护等多种药理活性ꎮ本文综述了近几年白藜芦醇的药理活性研究进展ꎬ为其进一步开发利用提供了依据ꎮ关键词:白藜芦醇ꎻ药理活性ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ２８５㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０５－０２８４－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０５.００９ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌＣＨＥＮＸｕꎬＬＩＦｅｎｇｌｕꎬＸＩＮＧＸｉａｏｙｉꎬＹＡＮＧＷｅｎｑｉａｎｇꎬＷＡＮＧＺｈｅｎꎬＹＵＸｉｕｌｉｎｇ(ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＬｉｎｙｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＬｉｎｙｉ２７６０００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｉｓａｎｏｎ－ｋｅｔｏｎｅｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｓｔｉｌｂｅｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ.Ｉｔｉｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｍａｎｙｃｏｍｍｏｎｍｅｄｉｃｉｎａｌｐｌａｎｔｓａｎｄｈａｓｖａｒｉｏｕｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｓｕｃｈａｓａｎｔｉｔｕｍｏｒꎬａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｏｎꎬａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｄｃａｒｄｉ￣ｏｖａｓｃｕｌａｒｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ.Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗａｓｒｅ￣ｖｉｅｗｅｄꎬｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｄａｂａｓｉｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌꎻＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀白藜芦醇(ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌꎬ简称Ｒｅｓ)是一种植物来源的含有二苯乙烯结构的多酚类化合物ꎬ首次从百合科藜芦属中的毛叶藜芦(Ｖｅｒａｔｒｕｍｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ)的根部分离得到ꎮ大量研究发现白藜芦醇具有多种药理活性如抗肿瘤㊁抗菌㊁保护心血管系统等ꎬ深受国内外学者的重视ꎮ在我国ꎬ白藜芦醇的提取物已经制成了具有调血脂等功能的胶囊ꎻ同时加拿大㊁日本等也将白藜芦醇列为保健食品ꎮ随着研究的不断深入ꎬ已有制药公司利用白藜芦醇开发了治疗２型糖尿病的新型药物ꎬ效果显著ꎬ具有良好的临床应用前景ꎮ１㊀理化性质白藜芦醇的化学名称为(Ｅ)－３ꎬ５ꎬ４ᶄ－三羟基二苯乙烯ꎬ分子式为Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３ꎬ相对分子质量为２２８.４(结构式见图１)ꎮ在波长３６５ｎｍ的紫外光照射下能产生荧光ꎬ并能和三氯化铁－铁氰化钾起显色反应ꎮ白藜芦醇在自然条件下存在两种顺反异构体ꎬ反式白藜芦醇多于顺式ꎬ且反式异构体的生理活性强于顺式异构体ꎮ图１㊀白藜芦醇结构式２㊀药理活性２.１㊀抗癌作用㊀早期研究表明白藜芦醇的两种顺反异构体都存在抗癌活性ꎬ其作用机制是抑制癌症发生阶段中蛋白质－酪氨酸激酶的活性ꎮ诸多医学研究发现白藜芦醇可抑制多种恶性肿瘤ꎬ如:肝癌㊁胃癌㊁肠癌㊁前列腺癌㊁白血病㊁卵巢癌㊁皮肤癌等ꎮ白藜芦醇是一种沉默信息调节因子２同源蛋白１[１](ｓｉｌｅｎｔｍａｔｉｎｇｔｙｐｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ２ｈｏｍｏｌｏｇ－１ꎬＳｉｒｔ１)的间接激活剂ꎬ抑制一些癌前病变的产生ꎬ减少患细胞癌的概率ꎮ石洁等[２]通过统计学方法发现ꎬ浓度５０μｍｏｌ Ｌ－１白藜芦醇是研究ＳＩＲＴ１对卵巢颗粒细胞凋亡的有效激活浓度ꎮ另外研究发现ꎬ当肝内细胞已经发生癌变时ꎬ白藜芦醇可减缓肝细胞癌的增长和扩散ꎬ为由慢性ＨＣＶ(ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓꎬ丙型肝炎病毒)感染引起的肝细胞癌的后期治疗打好基础[３－４]ꎮ葡萄提取物中主要成分白藜芦醇可杀死结直肠癌干细胞[５]ꎮ曾于桦[６]通过实验检测了白藜芦醇对结肠癌细胞增殖及凋亡情况的影响ꎬ结果表明白藜芦醇能抑制结肠癌细胞增殖并诱导其凋亡ꎮ所以白藜芦醇可作为结肠癌治疗的一种潜在候选药物ꎮ邱彦新[７]首次以人舌鳞癌Ｔｃａ８１１３细胞为白藜芦醇的研究对象ꎬ发现其能有效地抑制人舌鳞癌Ｔｃａ８１１３细胞的迁移活性且具有浓度依赖性ꎮ白藜芦醇还具有抑制核糖核苷酸还原酶活性的功能ꎬ使其对很多细胞的增生功能具有较为显著的抑制作用ꎬ文炳均等发现白藜芦醇具有使ｃａｓｐａｓｅ－６活化的功能ꎬ来促进大鼠鼻咽癌细胞ＣＮＥ－２Ｚ的凋亡ꎬ以达到抗癌的作用[８]ꎮ何蕾等[９]研究发现白藜芦醇具有使癌细胞中Ｋｉ－６７和ｐ２１ｒａｓ蛋白表达活性下降的作用ꎬ使其分裂期出现异常ꎬ即无法正常增生ꎮ此外白藜芦醇所具有的较高的抗氧化活性的功能可以减轻由自由基造成的细胞损伤ꎬ从而降低细胞癌变的比例ꎮＪＡＫ２－ＳＴＡＴ３的异常激活与异常磷酸化与肿瘤的形成之间存在较大的相关性ꎬ白藜芦醇可以显著的抑制ＪＡＫ２(Ｊａｎｕｓｋｉ－ｎａｓｅ)信号转导和活化因子３(ＳＴＡＴ３)的表达的作用ꎬ作用效果与白藜芦醇处理的时间和浓度具有较强的相关性ꎬ白藜芦醇通过抑制ＪＡＫ２的异常磷酸化的方式间接地阻碍了ＳＴＡＴ３通路正常发挥作用ꎬ继而起到了抗癌的作用ꎮ白藜芦醇所具有的诱导分化功能可以影响人早幼粒白血病细胞(ＨＬ６０)的细胞周期Ｇ２/Ｍ期ꎬ使其生长减慢ꎬ同时使其向良性方向发展ꎮ白藜芦醇还可以有效地抑制鼠伤寒杆菌ＴＭ６７７株在７ꎬ１２－二甲基苯并蒽的作用下产生突变从而达到抗肿瘤的作用[１０]ꎮ白藜芦醇可以将ＨＬ６０细胞固定在细胞周期的Ｓ期ꎬ使其无法完成细胞中遗传物质ＤＮＡ的复制ꎬ达到阻碍细胞增殖的目的ꎮ但是这种作用效果是可逆的ꎬ除去体系中的白藜芦醇后ꎬ细胞恢复其正常的分裂增生的能力[１１]ꎮ对在体外培养的胶质瘤细胞Ａ１７２使用白藜芦醇进行处理ꎬ研究结果表明了其抑制癌细胞增殖的作用效果是通过抑制癌细胞中ＤＮＡ合成酶活性来达到的ꎬ且这种作用与时间－剂量存在较高的相关性ꎮ有其他学者研究指出ꎬ白藜芦醇同样可以抑制细胞生长因子㊁转化生长因子及它们的相应受体的正常表达来抑制细胞的生长ꎬ以达到抗癌的作用效果[１２]ꎮ２.２㊀抗菌作用㊀自然界中的细菌具有天然耐药性ꎬ并且由于人们对青霉素类㊁头孢类等抗生素的长期使用ꎬ使得耐甲氧西林葡萄球菌(ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓꎬＭＲＳＡ)广泛出现ꎬ并成为临床治疗中首要的难题[１３]ꎮ李永军等[１４]采用微量肉汤法对待测菌株进行体外最低抑菌浓度(ｍｉｎｉｍｕｍｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎꎬＭＩＣ)测定ꎬ发现白藜芦醇对ＭＲＳＡ的ＭＩＣ５０和ＭＩＣ９０分别为０.２５６和０.５１２ｇ Ｌ－１ꎮ闫小娟等[１５]选择黄连㊁苦参㊁连翘和大黄等常用抗菌中药的水提物对ＭＲＳＡ的ＭＩＣ进行了测定ꎬ结果发现知母㊁生地和苦参对ＭＲＳＡ的ＭＩＣ值均ȡ１００ｇ Ｌ－１ꎬ而黄连㊁大黄和连翘对ＭＲＳＡ的ＭＩＣ值均ɤ５０ｇ Ｌ－１ꎮ与传统中药相比ꎬ白藜芦醇对ＭＲＳＡ抑菌作用明显ꎮ２.３㊀抗氧化作用㊀结构分析白藜芦醇内的多酚结构ꎬ有内在抗氧化自由基㊁清除自由基及影响花生四烯酸分解代谢的功能ꎬ对老年人常见疾病有着明显的预防治疗作用ꎮ最近几年的研究证明自由基可破坏透明质酸ꎬ改变类风湿性关节炎的发病过程ꎮＨｕｎｇ等[１６]报道白藜芦醇可以消除体内自由基ꎬ减少自由基的形成ꎬ降低ＤＮＡ遭受的损害ꎬ保护关节和软骨ꎮ在体外ꎬ少剂量的白藜芦醇可接收到一类具有解毒作用的酶发出的信号ꎻ在体内ꎬ白藜芦醇具有提高血浆抗氧化作用和减少过氧化反应的发生ꎬ而这与降低心脏冠状动脉疾病和心肌梗死的患病率有紧密联系[１７]ꎮＴａｍａｋｉ等[１８]研究发现ꎬ白藜芦醇可以减轻鼠牙周炎模型中的氧化应激和牙槽骨吸收程度ꎮＣｒｉｓｔｉｎａ等[１９]证实白藜芦醇能增强细胞增殖和清除绝大部分活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)ꎬ预防氧化应激导致的骨丢失ꎮ白藜芦醇不仅能清除自由基还能通过螯合金属化合物来抑制脂肪氧合酶产生促炎因子ꎬ减少氢化氧化物的累积ꎬ从而达到抑制低密度脂蛋白的过氧化降解[２０－２２]ꎮ此外ꎬ白藜芦醇能够通过调节氧化低密度脂蛋白的内皮受体(ＬＯＸ－１)表达ꎬ抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的颗粒细胞自噬与凋亡[２３]ꎮ２.４㊀抗炎作用㊀白藜芦醇是一种炎性抑制因子ꎬ可直接抑制炎症反应过程[２４]ꎮ研究证明ꎬ白藜芦醇具有一定的抗炎效果ꎬ作用机制与降低白细胞的活动ꎬ清除氧游离基ꎬ减少环氧酶代谢产物㊁前列腺素等炎性因子的产生有关ꎬ从而影响花生四烯酸发挥作用达到抗炎效果ꎮ白藜芦醇不仅可以抑制牙髓卟啉单胞菌脂多糖引起的成骨细胞ＭＭＰ－１３表达及分泌ꎬ还可以使一些炎症因子的表达下降[２５－２７]ꎮ王鹏等[２８]证明ꎬ白藜芦醇对抑制急性痛风性关节炎具有一定的剂量依赖性ꎮ杨其彬等[２９]进一步实验发现ꎬ白藜芦醇可以通过调节原发性痛风关节炎外周血单个核细胞Ｓｉｒｔｕｉｎ１的表达来抑制痛风炎症ꎮＳａｗｄａ等[３０]对阿尔茨海默病(ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅꎬＡＤ)患者进行试验研究发现ꎬ白藜芦醇能通过降低血脑屏障通透性来限制炎性介质如白细胞介素渗入大脑ꎮ梦雪莲[３１]报道ꎬ白藜芦醇能有效抑制过度激活的小胶质细胞释放的毒性因子ꎬ并对活化的小胶质细胞造成的神经细胞损伤具有保护作用ꎮ林琴琴等[３２]通过Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ方法检测发现ꎬ白藜芦醇能抑制高迁移率族蛋白１(ＨＭＧＢ１)和含ＮＬＲ家族Ｐｙｒｉｎ域蛋白３(ＮＬＲＰ３)炎性小体的表达ꎬ减轻一次性力竭运动所致炎性应激状态ꎮ对自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型进行处理ꎬ使其按照每天１００ｍｇ ｋｇ－１的剂量口服白藜芦醇ꎬ对其进行观察ꎬ发现其临床症状和炎症反应均有明显减轻ꎬ骨髓中的炎症细胞发生了比较显著的凋亡ꎮ同时ꎬ血清内所含的ＴＮＦ－α㊁ＩＦＮ－γ㊁ＩＬ－２㊁ＩＬ－９㊁ＩＬ－１２㊁ＭＣＰ－１㊁ＲＡＮＴＥＳ和Ｅｏｔａｘｉｎ等多种细胞因子和趋化因子的水平显著降低[１０]ꎮ白藜芦醇能明显地抑制巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶的活性ꎬ使致炎因子一氧化氮的形成过程遭受阻碍ꎬ从而发挥抗炎的作用ꎮ对使用佛波醇酯处理的人的单核细胞使用白藜芦醇进行处理ꎬ通过研究表明ꎬ白藜芦醇的存在对激活蛋白１的活性产生了抑制作用ꎬ使白细胞介素－８基因的转录过程受到影响ꎬ使白细胞介素－８的合成过程遭受阻碍ꎬ从而减轻了炎症的反应ꎮ对重症急性胰腺炎大鼠模型使用白藜芦醇进行处理ꎬ研究发现大鼠模型的病理损伤有较为明显的减轻ꎮ通过进一步的研究发现ꎬ大鼠病理损伤减轻的原因是白藜芦醇的存在抑制了核因子κＢ的活性ꎬ最终导致了肿瘤坏死因子α和白细胞介素－８的水平发生了较为明显的下降ꎮ因此ꎬ白藜芦醇所具有的抗炎作用可能是通过减少细胞因子含量来抑制某些物质活性来实现的[３３]ꎮ２.５㊀免疫调节作用㊀雷宇鹏等[３４]发现白藜芦醇可能对脂多糖刺激的ＲＡＷ２６４.７巨噬细胞向Ｍ２型极化改变具有促进作用ꎮ刘英博[３５]研究表明ꎬ白藜芦醇能刺激脾淋巴细胞增殖ꎬ发挥免疫调节作用ꎬ且通过上调淋巴细胞ｍＲＮＡ的表达ꎬ提高免疫细胞因子的分泌ꎬ从而增强淋巴细胞的免疫功能ꎮＺｕｎｉｎｏ等[３６]通过实验发现ꎬ白藜芦醇对Ｂ细胞的增殖和活性均具有抑制作用ꎬ并对Ｂ细胞中的基因表达具有一定的剂量依赖性ꎮＧａｏ等[３７－３８]研究发现ꎬ白藜芦醇不仅对抗原激活的Ｔ细胞增殖具有较高的抑制率还会激发细胞毒性Ｔ细胞的特异性杀伤力ꎮ赵红月[３９]证实ꎬ白藜芦醇能通过减少Ｔ淋巴细胞分泌炎性细胞因子来改善骨修复微环境ꎬ从而促进人脐带间充质干细胞骨修复ꎮ李敏静等[４０]都发现ꎬ白藜芦醇能下调诱导性一氧化氮合酶(ｉＮＯＳ)和ＩＬ－６的表达ꎬ其不仅能抑制ＨＭＧＢ１的转运还能抑制ＩκＢα的磷酸化ꎮ安利峰等[１１]的研究结果显示ꎬ经白藜芦醇处理过的免疫抑制的小鼠模型ꎬ发现其ＮＫ细胞的杀伤力㊁Ｔ淋巴细胞转化㊁抗体的释放量发生了明显的增加ꎮ表明白藜芦醇确实能够提高免疫抑制小鼠体液㊁细胞免疫的应答水平ꎬ也参与了细胞因子的分泌ꎬ在多个层面对免疫系统进行调节来提高免疫功能ꎮ２.６㊀保肝作用㊀吴严冰等[４１]研究发现ꎬ白藜芦醇可有效地抑制力竭运动肝损伤后小鼠血清转氨酶升高ꎬ同时白藜芦醇的存在可以有效地减轻肝脏的炎症反应ꎬ进而有效地防止肝脏进一步损伤ꎮ刘颖等[４２]的研究表明ꎬ白藜芦醇的存在可以较为明显地降低大鼠血清中所含的谷丙转氨酶(ＡＬＴ)㊁谷草转氨酶(ＡＳＴ)的水平ꎬ同时也能够提高ＳＯＤ的含量㊁降低丙二醛(ＭＤＡ)的含量ꎬ达到对肝脏正常形态和功能的保护功能ꎮ对经原位灌流分离出的大鼠肝细胞使用维生素Ｅ处理以达到对照的作用ꎬ使用不同浓度的白藜芦醇处理由ＣＣｌ４造成损伤的肝细胞ꎬ同时使用肝星状细胞(ＨＳＣ)与次氮基三醋酸铁同时培养刺激其产生氧应激后ꎬ对细胞中所含的丙二醛(ＭＤＡ)和谷丙转氨酶(ＡＬＴ)的活性进行进一步的测定ꎬ统计细胞的存活率ꎬ观察ＨＳＣ的增殖以及Ⅰ型胶原的生成情况ꎬ结果显示ꎬ白藜芦醇能够较为显著的提高损伤的肝细胞的存活率ꎬ能够降低ＭＤＡ以及ＡＬＴ的活性ꎮ有效地抑制ＨＳＣ增殖的同时也减少了Ⅰ型胶原的生成ꎬ最终达到了防止肝发生纤维化的目的[４３]ꎮ白藜芦醇能够进一步提高肝细胞中的超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)和谷胱甘肽过氧化物酶的活性ꎬ进一步减少还原型谷胱甘肽的消耗量ꎬ从而间接地降低一氧化氮的形成过程与氧化作用ꎬ来达到减轻肝脏细胞遭受氧化物的毒害作用[１１]ꎮ２.７㊀对心血管系统的保护㊀随着经济的发展ꎬ人民生活水平的提高ꎬ心血管疾病成为世界卫生重点防治项目之一ꎬ高血压㊁恶性心律失常等是常见的心血管疾病ꎮ白藜芦醇能有效地抑制血液中血小板的正常凝集ꎬ参与脂类物质代谢调节的过程ꎬ还可以引起血管适度扩张ꎬ降低梗死面积来保护心血管系统[４４]ꎮ白藜芦醇的生物学活性与其中的调节核因子㊁去乙酰化酶㊁蛋白激酶等信号转换有关ꎬ通过调节这些信号转换的表达发挥抗动脉粥样硬化㊁抗血栓等功能ꎬ可降低心血管疾病发生率ꎮ２.７.１㊀保护血管作用㊀血管是高血压的重点袭击对象ꎬ主要表现为动脉粥样硬化ꎬ是危害人类健康的常见病ꎮ白藜芦醇通过激活ＳＩＲＴ１增加ｅＮＯＳ表达ꎬ提高ＮＯ的合成和释放ꎬ促进血管舒张并且还能阻止ｅＮＯＳ失偶联现象的发生ꎬ避免产生超氧自由基进而损伤血管的功能[４５－４６]ꎮ２.７.２㊀抑制动脉粥样硬化㊀动脉粥样硬化㊁高血压等心血管疾病普遍存在的病理表现为血管钙化ꎬ其也是发病和致死的重要原因ꎮ杨菊红等[４７]用白藜芦醇处理血管钙化模型ꎬ实验结果表明白藜芦醇能够有效减少血管钙化大鼠的血压和提高心脏功能ꎮ刘珣[４８]报道ꎬ白藜芦醇能增加抗粥样硬化因子ＮＯ的分泌ꎬ减少粥样硬化因子ｍＲＮＡ的表达ꎬ起到抗动脉粥样硬化的作用ꎮ贾学凌等[４９]研究发现ꎬ白藜芦醇能通过调控长链非编码ＲＮＡＭＡＬＡＴ１来降低炎症因子的表达ꎬ减少动脉斑块和泡沫细胞ꎬ发挥对动脉粥样硬化的保护作用ꎮ现阶段研究表明ꎬ氧化低密度脂蛋白(ｏｘＬＤＬ)在动脉粥样硬化的发病早期和发展阶段起到了关键作用ꎬ它主要引起了血管内皮细胞凋亡ꎬ进一步增加了血栓形成的可能性ꎮ因此ꎬ阻止或减少血栓的形成需要尽可能地阻止血管内皮细发生凋亡ꎮ对在体外培养的脐静脉内皮细胞进一步的研究结果表明ꎬ使脐静脉内皮细胞发生凋亡的原因主要有以下几个方面:①氧化应激过程中活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅ￣ｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的生成ꎻ②Ｃａ２＋浓度发生的波动所造成的线粒体细胞色素Ｃ的释放ꎻ③ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白的活化ꎮ线粒体细胞色素Ｃ的释放使ｃａｓｐａｓｅ－３激活ꎬ最终导致了细胞的凋亡ꎬ但使用白藜芦醇处理后ꎬ细胞凋亡的数目出现了较为明显的下降ꎮ因此可以认为白藜芦醇可以通过防止细胞凋亡的方式来保护心血管系统[５０]ꎮ２.７.３㊀抑制血小板聚集㊀内源性二磷酸腺苷(ＡＤＰ)是影响血小板聚集的重要因素ꎮ实验证明ꎬ白藜芦醇对凝血酶诱导的内源性ＡＤＰ和ＡＴＰ的分泌具有一定的抑制作用ꎬ且其表现阿司匹林样作用ꎬ抑制环氧酶１的活性ꎬ从而减少血栓素的生成[５１－５２]ꎮ白藜芦醇对血脂水平过高的大鼠可降低血脂水平和抑制血小板凝集[５３]ꎮ进一步研究发现ꎬ白藜芦醇降低血小板聚集的作用机制是通过降低血脂水平ꎬ来阻断脂质过氧化和保证内皮细胞的完整性ꎬ影响一氧化氮的合成ꎬ维持血浆或组织中的血栓素和前列腺素及细胞内外的钙离子的稳定[５４]ꎮ２.８㊀预防神经退行性疾病㊀神经退行性疾病是一种中枢神经系统神经元的逐渐丧失的慢性疾病ꎮ细胞自噬功能障碍对神经退行性疾病具有重要影响ꎮ白藜芦醇作为ＳＩＲＴ１的激活剂ꎬ可通过对自噬功能的调节ꎬ加速病理性蛋白质的清除ꎬ对神经退行性疾病具有一定的防治作用[５５]ꎮ白藜芦醇还能通过诱导细胞自噬ꎬ有效的清除病理性蛋白ꎬ保护多巴胺神经元ꎬ抑制纹状体多巴胺退化ꎬ发挥神经保护作用[５６－５７]ꎮ陈悦等[５８]研究发现ꎬ白藜芦醇能有效地降低β－淀粉样前体蛋白(β－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＡＰＰ)的表达和提高记忆能力ꎬ并对预防ＡＤ具有一定的效果ꎮ有研究表明神经原纤维异常聚集与ＡＤ的痴呆严重程度呈正相关ꎬＤｅｒｍａｕｔ等[５９－６０]进一步研究发现ꎬ白藜芦醇能减少神经纤维缠结中的高磷酸化的ｔｕａ蛋白ꎬ以防止其后期的异常聚集ꎮ线粒体中产生过多的活性氧ꎬ会加重氧化应激反应ꎬ促进ＡＤ病发ꎬ白藜芦醇具有抗氧化作用ꎬ能有效清除受损线粒体并减少活性氧的产生ꎬ降低神经元氧化应激损伤ꎬ对ＡＤ起保护性作用[６１]ꎮ综上所述ꎬ白藜芦醇对ＡＤ的作用主要表现在干扰β－淀粉样肽形成㊁减少ｔｕａ蛋白生成和改善抗氧化作用等方面ꎬ从而发挥神经保护作用ꎮ３ 展望综上所述ꎬ白藜芦醇具有广阔的应用前景ꎬ不仅对癌细胞具有杀伤力ꎬ而且对心脑血管疾病具有治疗作用ꎮ白藜芦醇来源广泛ꎬ毒性小ꎬ适合长期用药ꎮ但现有的研究处于初级阶段ꎬ对药效的研究还局限性在体外动物实验方面ꎬ因此其临床应用前景㊁安全性㊁有效性具有潜在的研究价值ꎮ根据白藜芦醇的抗氧化性ꎬ可开发对皮肤起到延缓衰老ꎬ清除自由基作用的化妆品和保健品ꎬ具有良好的经济效益ꎮ参考文献:[１]㊀谭米多.ＳＩＲＴ１/ＰＧＣ－１ａ通路在胆汁淤积氧化损伤中对肝细胞线粒体保护作用机制[Ｄ].广州:南方医科大学ꎬ２０１７. 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白藜芦醇药理活性及作用机制研究进展
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收稿日期：2020-11-05 基金项目：哈尔滨商业大学大学生创新创业训练计划项目（编号：202010240014） 作者简介：李延姣，研究方向为药理学，E-mail: syeiop@ *通讯作者：王淑静，博士，教授，研究方向为重大疾病的预防与治疗，Tel: 0451-84869572， E-mail: misswsj@
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药理作用。近年，白藜芦醇广泛应用于医疗、保 相关的蛋白，其中Bcl-2、Bcl-xl等是抗凋亡基因， 健等多种行业。本文对白藜芦醇的主要药理活性 Bax、Bak等是促凋亡基因。Santosh等[6]发现白
及其作用机制进行综述，以期为白藜芦醇的进一 藜芦醇与多西紫杉醇（DTX）联合用药，可上调
瘤细胞的细胞周期进程，抑制肿瘤细胞增殖。此 1.2.2 调节信号通路 研究发现，白藜芦醇通过激
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研究发现：白藜芦醇能够治疗糖尿病
美国德克萨斯大学西南医学研究中心发现，将白藜芦醇（resveratrol）直接注射到老鼠的大脑中，可以降低老鼠的胰岛素水平。
经研究表明，白藜芦醇能直接作用于大脑中的某些蛋白质，或许能对糖尿病起到一定的预防作用。
之前研究人员给患2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）口服白藜芦醇，发现该物质有降血糖的效果，但研究人员一直不清楚究竟是机体的那些组织产生该效果。
而这篇研究报告表明，白藜芦醇降血糖功能的发挥，大脑起重要的作用。
该报告发表《Endocrinology》网络版上。
但研究人员强调，该结果并不意味着使用越多红葡萄产品对身体就越好，主要原因在于白藜芦醇无法有效的穿越血脑屏障（blood brain barrier），而且每天大量饮用红葡萄酒还会对肝脏产生有害影响。
因此，研究人员希望开发出白藜芦醇类似物来治疗饮食不良引发的糖尿病。
之前研究人员发现白藜芦醇能激活大脑中一类名为sirtuins的蛋白质，sirtuins能限制机体摄入过多热量，给动物注射白藜芦醇后，糖尿病病情得以改善。
研究人员对一组老鼠大脑直接注射白藜芦醇，另一组注射生理盐水安慰剂。
再给两组老鼠提供高脂肪饮食。
研究发现，注射生理盐水组的老鼠在使用高脂肪饮食后，胰岛素水平显著升高，而这种胰岛素灵敏性会随着持续性高脂肪饮食而降低。
注射白藜芦醇组的老鼠在实验开始阶段胰岛素水平降低，而在观察期过一半之后，胰岛素水平逐渐恢复正常——即使持续给老鼠提供高脂肪的食物。
而且研究人员发现白藜芦醇确实可以激活sirtuin蛋白.
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白藜芦醇的研究进展
白藜芦醇的研究进展
张凌素;臧春晖;侯学振
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2024(53)6
【摘要】白藜芦醇是一种植物抗毒素,它存在于花生、葡萄等植物中,近年来研究发现它具有多种生物活性和药理作用,尤其在抗肿瘤、抗癌、抗氧化、抗自由基、抗
菌消炎、心血管保护、抗老年痴呆症、抗抑郁症等方面有非常显著的作用,在医药、食品、保健品等领域有广泛的应用。
它的合成方法主要有植物提取法、生物发酵和转基因法、化学合成法。
综述了白藜芦醇的合成方法及其应用,以期为进一步开发
利用白藜芦醇提供可靠的依据。
【总页数】3页(P116-117)
【作者】张凌素;臧春晖;侯学振
【作者单位】江苏原创药物研发有限公司;江苏恒瑞医药股份有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460
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研究进展
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白藜芦醇——一种神奇的物质
谱 上 充斥 着 富含 脂肪 的 不健 康 食物— — 奶酪 、奶
糖尿 病 天 地 ・ 床 刊 ２ Ｏ 年 ５ 第３ 第 ５ Ｄ ａ ｅ ｅ ｏ １ ，Ｍ ｙ ２ ０ ， ｏ ３ ０ ５ 临 Ｏ９ 月 卷 期 ｉ ｂ ｔ ｓ ｗ ｒ ｄ ａ ０ ９ ｖ ｌ ，Ｎ ．
热 点 评 述
白藜 芦 醇
格 贝 尔
一
种 神 Байду номын сангаас 的 物 质
研 究 发 现 ，有 一 种 叫 白藜芦 醇 的物 质可 能 具 有 降低 血糖 甚 至延 长 寿命 的 的作 用。 而红 葡萄 酒
代 谢机 制。一 些 科学 家 认 为 ， 白藜 芦 醇 在体 内分 解太 快 ，小 剂 量 起效 甚 微 。研 究者 们 正设 法 延 长
白藜芦 醇 在体 内 的存 留时 间 ， 以期人 类 小剂 量 应 用该 物质 即可获得理 想效果 。 如果 相 关研究 得 到 了经得起 考验 的积 极效 果 ， ２型糖 尿病患者 将是第 一批 获益 的群 体 。科学 家们 正在 研 究一 种 被 称 为 Ｓ ＲＴ５ ｌ 缓慢 代谢 型 白藜 ０ 的
即使 “ 兰 西悖 论 ” 最 终被 推 翻 ， 白藜芦 醇 法 依 然 会散 发 出迷 人 的光 芒 。一 些 研究 提 示 ， 白藜 芦 醇 具有 抗 凝作 用 。还有 证据 表 明， 白藜芦 醇具 有 松 弛血 管 、抗氧 化 剂及 降低 胆 固醇 和 甘油 三 酯
研究显示白藜芦醇对糖尿病有效
研究显示白藜芦醇对糖尿病有效
佚名
【期刊名称】《广东药学院学报》
【年(卷),期】2009(25)5
【总页数】1页(P545-545)
【关键词】白藜芦醇;糖尿病;胰岛素水平;天然物质;直接注射;高脂饲料;医学中心;葡萄皮
【正文语种】中文
【中图分类】R282.71;R587.1
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白藜芦醇功能和作用机理研究进展
白藜芦醇功能和作用机理研究进展作者：郜海燕， 于震宇， 陈杭君， 陈文煊， 张俊， 毛金林， Gao Haiyan， Yu Zhenyu，Chen Hangjun， Chen Wenxuan， Zhang Jun， Mao Jinlin作者单位：浙江省农科院食品研究所,杭州,310021刊名：中国食品学报英文刊名：JOURNAL OF CHINESE INSTITUTE OF FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY年，卷(期)：2006,6(1)被引用次数：24次1.陈镇泉;林娇健;陈君琛科学新发现与葡萄新品种 19972.Jang M;Cai L;Udeani G O;Slowing K.V.Cancer chemopreventive activity of resveratrol natural product derivedfrom grapes 19973.Jeandet P;Bessis R;Gautheron B The production of resveratrol (3,5,4'-trihydroxystilbene) by grape berries in differentdevelopmental stages 19914.Ingham J L3,5,4,Trihydroxystibene as a phytoalexin from groundnuts (Arachis hypogaea) 19765.Mannila Erkki;Talvitie Antti;Kolehmainen Erkki Antileukaemic compounds derived from stilbenes in picea abies bark 1993(04)6.Iinuma Munekazu;Ohyama Masayoshi;Tanaka Toshiyuki Six flavonostilbenes and a flavanone in roots of sophora alopecuroides[外文期刊] 1995(02)7.郭景南;刘崇怀;潘兴葡萄属植物白藜芦醇研究进展[期刊论文]-果树学报 2002(03)8.陈雷;韩雅珊葡萄不同品种和组织白藜芦醇含量的差异[期刊论文]-园艺学报 1999(02)9.Cantos E;Espin 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氧化白藜芦醇药理作用及其机制研究进展
·综 述·氧化白藜芦醇药理作用及其机制研究进展邓宇*1 周黎明2△（1.四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041） 摘要：氧化白藜芦醇是一种来源于植物的天然多酚化合物，早期研究证明其具有抗氧化、抗炎症、抗病毒、抗褐变、神经保护等多种生物活性。
近年来，氧化白藜芦醇被发现还具有抗肿瘤、抗肥胖、抗糖尿病、保护肠黏膜等药理作用。
与此同时，氧化白藜芦醇作为一种药物分子与机体疾病之间的作用机制也被进一步阐明。
本文将总结近五年来氧化白藜芦醇的药理作用及相关机制研究新进展。
关键词：氧化白藜芦醇；药理作用及机制*作者简介：邓宇，男，2017级基础医学本科生，Email:*****************； △通讯作者：周黎明，女，教授，主要从事药理学研究，Email:***************。
1 引言氧化白藜芦醇（反式-2', 3, 4', 5-四羟基二苯乙烯）是一种天然多酚化合物，它最早从一种名为野菠萝蜜（Artocarpus lakoocha ）的桑科植物木芯中分离出来[1]，后被发现其广泛存在于桑科、桃金娘科、买麻藤科等植物的枝叶、根茎之中[2]。
氧化白藜芦醇分子式为C 14H 12O 4，早期研究表明，它具有多种生物学效应，包括抗氧化、抗褐变、抗炎症、抗病原微生物、神经保护等[3]。
同时，氧化白藜芦醇毒副作用小、生物利用度高，具有良好的市场应用价值。
氧化白藜芦醇是白藜芦醇（反式-3, 4', 5-三羟基二苯乙烯）的2'-位羟基化衍生物，但氧化白藜芦醇因在其苯环上多了一个酚羟基而拥有更好的水溶性、更强的自由基清除能力[4]。
不仅如此，氧化白藜芦醇还具有良好的组织穿透性[5]，能够透过血脑屏障，可以迅速在大脑病灶中达到有效浓度[6]。
因此，氧化白藜芦醇有潜力作为一种天然药物应用于未来的医药行业。
白藜芦醇的代谢作用——解决争论的焦点
白藜芦醇的代谢作用——解决争论的焦点白藜芦醇是一种多酚，广泛存在于红酒等植物性食品中，因其多种健康功效而备受关注。
白藜芦醇的有益作用是多种多样的；它们包括线粒体功能的改善、防止肥胖和与肥胖有关的疾病，如2型糖尿病、抑制炎症和癌细胞生长以及预防心血管功能障碍等等。
有关白藜芦醇代谢影响的研究进行得最久，现在还包括一些临床试验，这些试验产生的结果有好有坏。
关于白藜芦醇的许多争论还没有得到解决。
在这里，我们将审查这些争论，并特别强调其代谢作用的机制，以及如何从白藜芦醇中吸取的教训可以帮助开发出利用白藜芦醇效果，但又没有白藜芦醇的不良特性的治疗方法由于癌症、糖尿病和神经退行性疾病等衰老慢性病已成为社会日益沉重的负担, 我们继续寻找能够解决这些问题的药物。
找到一种能减少衰老的整体影响的药物可以增加人类的健康跨度和寿命。
一种一直被证明能延长从单细胞生物到哺乳动物的生物寿命的方法之一是限制热量。
这个概念最初是在McCay 等人表明热量限制可以延长大鼠的寿命时发现的[1]。
最近, 热量限制已被证明可以延长从酵母到哺乳动物的一系列物种的寿命[2]。
随着肥胖的日益流行, 人们已经清楚地看到, 限制人类卡路里摄入的尝试很可能会失败。
因此, 许多人一直在寻找可以作为热量限制模仿剂的化合物。
专注于影响酵母中热量限制对酵母寿命的影响的途径发现, sir2 酶是一个关键的中介[3]。
一个高通量屏幕为激活剂的酿酒酶发现了小分子白藜芦醇(3, 5, 4 '-三羟基曲芬) [4]。
白藜芦醇是一种天然产品, 可以在包括红葡萄在内的几种植物物种中找到。
在20世纪90年代, 白藜芦醇首先被注意作为"法国悖论" 的一个潜在的解释, 然后被描述为环氧合酶抑制剂和潜在的化学预防分子[5]。
自从白藜芦醇作为一种潜在的热量限制剂被发现以来，已经被证明在心血管疾病、代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病中具有有益的作用。
许多研究都集中在白藜芦醇如何能够产生如此广泛的影响，分子靶点是什么，以及白藜芦醇治疗是否对人类有益。
沉默信息调节因子1基因激动剂白藜芦醇在糖尿病心血管并发症中的应用进展
这种现象可能与脂肪酸代谢相关基 因表达 减少有关 ， 比如 脂肪
特异性的脂肪酸结合 蛋 白（ ａ Ｐ ２ ） 、 Ｃ Ａ Ａ Ｔ区／ 增 强子结 合蛋 白 ｏ ｔ
于烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸 （ Ｎ Ａ Ｄ＋） 的组蛋 白去 乙酰化酶 。在 人体 中已发现有 ７种酵母 Ｓ ｉ ｒ ｔ ２的同源基 因， 分别称 为 Ｓ ｉ ｒ ｔ ｌ 一７ 。
已经有很多研究指出 ， Ｓ ｉ ａ ｌ 在调节胰 岛 Ｂ细胞分泌胰 岛素 中起一定 作 用 。Ｂ ｏ ｒ ｄ ｏ ｎ ｅ等 叫研 究 发 现 胰 岛 １ ３ 细胞 过 表 达
减 轻症 状也明显减轻。进 一步研究发 现 ， Ｒ Ｓ Ｖ可 以保 护胰 岛的
Ｂ细胞避免 凋亡 ， 增强胰岛素靶组 织（ 肌肉、 脂肪组 织 、 肝脏 ） 对
葡萄糖 的摄 取 ， 并增加肝 糖原 的合成 。另 １项研 究也 发现 ， 不 管是 高脂 喂养 的胰 岛素抵 抗小 鼠还 是棕榈 酸处 理 的胰 岛素 抵抗 细胞 ， 给予 Ｒ Ｓ Ｖ处理后均 可改善 其胰 岛素敏感 性 ， 而应 用
尿病 的治 疗 Ｊ 。 白藜 芦 醇 除 了存 在 于红 酒 和葡 萄 以 外 ， 在 花
ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｆ ｏ ｘ Ｏ １ ） 的去乙酰化 ， 能促 进胰 岛 Ｂ细胞 的增殖 分化 和胰
岛素的分泌…Ｊ 。 链 脲佐 菌素 （ Ｓ Ｔ Ｚ ） 诱导的糖尿病 大 鼠用 Ｒ Ｓ Ｖ喂养 ２周后 ， 不但 大鼠的血糖 和血 脂指标 得到 改善 ， 而 且多 食 、 多尿 及体 重