1型糖尿病的细胞和分子致病机理
第27卷第2期2012年4月齐鲁师范学院学报Journal of Qilu Normal University Vol．27No．2Apr．2012收稿日期：2010－12－24作者简介：杨晓蕾（1984—），女，山东济南人，助教。
1型糖尿病的细胞和分子致病机理杨晓蕾（齐鲁师范学院生物系，山东济南250013）摘要：1型糖尿病是把自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤作为特征的自身免疫疾病，其中β细胞自身抗原，T 淋巴细胞，B 淋巴细胞及巨噬细胞对胰岛β细胞的损伤起重要作用。
关键词：1型糖尿病；β细胞自身抗原；T 细胞；B 细胞；巨噬细胞中图分类号：Q25文献标识码：A文章编号：1008－2816（2012）02－0135－041引言糖尿病（Diabetes mellitus ，DM ）是一种常见的代谢紊乱综合征，通常是在遗传因素与环境因素的共同作用下，引起体内胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，导致机体内的糖脂代谢紊乱。
1999年世界卫生组织（WHO ）将糖尿病分为四种类型：1型糖尿病（Type 1diabetes mellitus ，T1DM ）、2型糖尿病（Type 2diabetes mellitus ，T2DM ）、继发糖尿病和妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ，GDM ）。
T1DM ，又称胰岛素依赖性糖尿病，是由T 细胞介导的自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤而引起的一种器官特异性的自身免疫疾病［1］。
近年来，随着人们生活水平的提高及环境因素的改变，糖尿病发病率逐渐增加。
T1DM 约占糖尿病患者总数的7% 10%，临床症状较严重，严重危害患者的生活质量及身心健康。
T1DM 的致病机理非常复杂，β细胞自身抗原，自身免疫系统的T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及由这些免疫细胞所分泌的细胞因子和产生的自由基等在T1DM 的发病过程中起到了非常重要的作用。
2T1DM 与自身抗原胰岛β细胞自身抗原，如谷氨酸脱羧酶（Glu-tamic Acid Decarboxylase ，GAD ）、胰岛素（Insulin ）、热休克蛋白60（Heat Shock Protein 60，HSP60）和胰岛细胞（Islet Cell ，IC ）等，是T1DM 中自身免疫系统的主要攻击目标。
T1DM 发病的早期及发病后，患者血清中均可检测到多种针对胰岛细胞或胰岛素分泌细胞β细胞成分的自身抗体（Autoanti-body ），患者血清中自身抗体的水平通常可以作为T1DM 早期诊断的重要依据之一。
2．1GAD 的编码基因GAD 被认为是最主要的自身抗原，GAD 有GAD65和GAD67两种亚型，两者由不同的基因编码，氨基酸序列大约有70%的同源性，作为蛋白质双链体在神经和胰岛细胞表达。
在T1DM 中GAD 是激活T 淋巴细胞的主要抗原，在发病初期60 80%的T1DM 患者体内可以检测到GAD65的自身抗体，但在患病几年后，其在血清中的水平逐渐下降［2］。
GAD67抗体主要识别GAD 蛋白分子的中部和C 末端的结构［3］。
2．2Insulin 的自身抗体Insulin ，其编码基因定位于第11对染色体的短臂上，蛋白序列全长为51个氨基酸，由A 、B 两个肽链组成。
T1DM 中，患者体内胰岛素的自身抗体主要是针对胰岛素B 链的，在患病初期可检测出胰岛素抗体，但随着患病时间延长，逐渐减少。
［4］2．3IC 与ICA杨晓蕾：1型糖尿病的细胞和分子致病机理2012年第2期IC也是一种重要的自身抗原，胰岛细胞抗体（Islet Cell Antibody，ICA）是抗IC所有抗体的总称，可与各种胰岛细胞反应，其存在于60 70%新诊断的T1DM患者中［5］。
被ICA识别的脂肪和蛋白质自身抗体包括共轭唾液酸糖蛋白等。
但因为正常人中ICA有0．5 1%的阳性表达率，所以现在常采用三项抗体联合检测作为T1DM的诊断手段。
3T1DM与T细胞T1DM主要是由细胞免疫介导的自身免疫反应，其中T细胞在发病过程中起到了重要作用。
T1DM发病的一个重要前提是体内存在针对胰岛β细胞自身抗原的自身反应性T细胞，这些T细胞被激活并引起炎症反应，导致胰岛炎症、β细胞破坏，从而导致T1DM的发生［6］。
CD4+T细胞与CD8+T细胞在T1DM的发病过程中均起着重要作用。
CD4+T细胞根据其所分泌的细胞因子类型可大致分为Th1细胞和Th2细胞两大类。
Th1细胞主要分泌IL－2、IFN－γ、TNF－α等，其主要介导与细胞免疫及局部炎症有关的免疫应答，在细胞免疫过程中发挥重要作用。
Th2细胞主要分泌IL －4、IL－5、IL－6、IL－10和IL－13，其主要功能为辅助B细胞增殖并产生相应的抗体，参与体液免疫。
在正常机体内Thl/Th2主要通过自身或其他免疫细胞分泌的细胞因子进行自我调节和相互调节，以维持平衡，处于一个动态平衡状态。
在T1DM中，当β细胞自身抗体被抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cell，APC）加工处理后，会连同MHCⅡ分子共同递呈到APC表面，释放免疫信号，激活Th1细胞，从而打破Th1/Th2平衡，使Th1细胞表型占优势，激活巨噬细胞、自然杀伤细胞（Nat-ural Killer Cell，NK Cell）和细胞毒性T细胞（Cyto-toxic T Lymphocytes，CTL）等，导致胰岛β细胞被破坏［7］。
近年来对临床调查以及动物实验证实，Th1/ Th2平衡与T1DM的发生发展具有密切的联系：其中Th1细胞及其分泌的细胞因子促进细胞免疫，导致β细胞的自身免疫性破坏损伤；而Th2细胞及其细胞因子促进体液免疫，并且可以抑制由Th1细胞介导的细胞免疫，因此对T1DM具有一定的保护作用［8，9］。
但是实际上，在T1DM中，细胞因子所起的作用以及细胞因子之间的相互作用远比人们想象的要更为复杂，例如，通过转基因增加IFN －γ在正常小鼠胰腺中的表达能够引发T1DM的发生，而且对NOD小鼠进行抗IFN－γ的干预可有效阻止T1DM的发生［10］，但在NOD小鼠中将IFN－γ敲除却只能减缓糖尿病的发生而不能最终有效制止T1DM的发生［11］。
另有文献表明IL－10的表达也可以增加单核细胞对胰岛的浸润，同时也可以加速胰岛β细胞的凋亡［12］，而IL－4的缺失在NOD小鼠中未能加速T1DM的进程［13］。
在T1DM中，β细胞自身抗原被APC识别并加工处理后，与MHCⅡ类分子共同递呈到APC表面，从而激活初始的辅助性T细胞（Th0Cells），激活的初始的辅助性T细胞分化为Th1细胞并分泌IFN－γ，IL－2等细胞因子，可通过激活巨噬细胞和CD8+T细胞等直接杀伤β细胞或通过激活NF －κB信号通路并影响其下游事件来对β细胞起到杀伤作用。
同时CD4+T细胞释放的炎性因子也可上调β细胞Fas的表达，通过Fas－FasL途径直接诱导β细胞的凋亡［14，15］。
CD8+T细胞在对β细胞的破坏损伤过程中主要起到效应细胞的直接作用。
Nagata M．和J．W．YOON等在实验中发现，从NOD小鼠中分离得到的CD8+细胞毒性T细胞在CD4+T细胞的辅助下在体内和体外都可以对β细胞起到破坏作用［16］。
而且某些CD8+T细胞的克隆已被证实在没有CD4+T细胞的情况下也可以直接对β细胞进行杀伤［6］。
在CD8+T细胞对β细胞进行杀伤的过程中，穿孔素、细胞毒素颗粒和Fas－FasL途径均发挥作用。
有报道表明，Fas缺陷鼠的糖尿病发病率明显降低，证明阻断Fas－FasL途径可保护β细胞，阻止糖尿病的发生和发展［17，18］。
4T1DM与巨噬细胞在BB大鼠和NOD小鼠模型中，巨噬细胞和树突状细胞是参与早期胰岛炎症浸润的主要细胞［19］。
除了能够作为抗原递呈细胞将自身抗原递呈给Th细胞并活化Th细胞外，活化的巨噬细胞所释放的氧自由基及细胞因子，如IL－1β、TNF－α和IFN－γ等也可以对β细胞进行直接损伤，这些细胞因子对β细胞的损伤是通过诱导β细胞内氧自由基的产生来实现的［20，21，25］。
巨噬细胞释放·631·总第150期齐鲁师范学院学报的IL －12在T 细胞介导的β细胞损伤过程中也起到重要作用。
Jun H．S 等证实巨噬细胞缺失会导致NOD 小鼠体内Th1型免疫反应的减轻以及Th2型免疫反应的增强，并且在缺少巨噬细胞的情况下T 细胞无法损伤β细胞［23］。
巨噬细胞来源的IL －12能够活化Th1型CD4+T 细胞，并且能够随后诱导CD8+T 细胞对β细胞的毒杀作用，从而进一步对β细胞进行损伤。
（见图1）图1T1DM 中巨噬细胞与T 细胞在胰岛β细胞损伤过程中的联合作用5T1DM 与B 细胞B 细胞是重要的递呈β细胞自身抗原的APC和分泌自身抗体的细胞，当机体的β细胞自身抗原暴露可导致B 细胞自身激活，并分泌GAD 抗体、IA －2α和IA －2β等自身抗体，患者自身抗体的水平可作为T1DM 的早期诊断依据［24］。
最近的研究表明，在NOD 小鼠T 细胞介导的β细胞损伤过程中，B 细胞是关键的APC 。
B 细胞缺失的NOD 小鼠不会发生糖尿病，而通过处理将B 细胞清除也能够完全抑制糖尿病的发生［22，26］。
综上所述，在T1DM 中，β细胞自身抗原、T 细胞、B 细胞及巨噬细胞在对β细胞损伤中起着不同作用，对其更加深入的研究将对T1DM 的预防和治疗起到积极作用。
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1型糖尿病的细胞和分子致病机理
糖 尿病 （ ｉｂｔｓｍ ｌｔｓ Ｄ 是 一 种 常 见 的 Ｄａ ｅ ｅ ｉ ， Ｍ） ｅ ｌｕ
代谢紊 乱 综 合 征 ， 常 是 在 遗 传 因素 与环 境 因 素 通 的共 同作 用 下 ， 起 体 内胰 岛素 缺 乏 或 胰 岛 素 抵 引 抗 ， 致机 体 内的 糖 脂 代谢 紊 乱 。１９ 导 ９ ９年 世 界 卫
第２ ７卷
第 ２期
齐 鲁 师 范 学 院 学 报
Ｊｕｎｌ ｆ Ｑｌ Ｎ ｒ ｌ ｎ ｅｓｙ ｏｒａ ｏ ｉ ｕ ｏ Ｕ ｉ ｒｉ ｍａ ｖ ｔ
Ｖ０． ７ １２ Ｎｏ ２ ． Ａｐ ． ０１ ｒ２ ２
２１ ０ ２年 ４月
１型 糖 尿 病 的 细 胞 和 分 子 致 病 机 理
是激 活 Ｔ淋 巴细 胞 的 主要 抗 原 ， 发 病 初 期 ６ 在 ０～
８％ 的 Ｔ Ｄ ０ １ Ｍ患 者体 内可 以检测 到 Ｇ Ｄ ５的 自身 Ａ６ 抗体 ， 在患病 几年 后 ， 在 血 清 中 的水 平 逐渐 下 但 其 降 ＿ 。Ｇ Ｄ ７抗 体 主要 识 别 Ｇ Ｄ蛋 白分 子 的 中 ２ Ａ６ Ｊ Ａ
收 稿 日期 ：０ ０—１ ２ ２１ ２— ４
作者简介 ： 晓蕾 （９ ４ ） 女 ， 杨 １８ 一 ， 山东济南人 ， 助教 。
・
１６・ ３
杨 晓蕾 ： 型糖尿病 的细胞和分子致病机理 １
２ １ 年第 ２ ０２ 期
Ｉ Ｃ也是 一 种重 要 的 自身抗 原 ， 岛 细 胞 抗 体 胰 （ｓ ｔＣ ｌ Ａ ｔ ｏｙ Ｉ Ａ） 抗 Ｉ Ｉ ｅ ｅ ｎｉ ｄ ，Ｃ 是 ｌ ｌ ｂ Ｃ所 有 抗 体 的 总
糖尿病
常葡萄糖耐量者高。
4）临床糖尿病阶段
可无明显症状。
可有代谢紊乱症状。
可有糖尿病并发症表现。
血糖肯定增高，达到糖尿病标准。
易 感 性 及 环 境 因 素
肥 胖 ,
2型糖尿病根本病因： 胰岛素抵抗和-细胞功能不全
久 坐 的 生 活 方 式
De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667–687.
二、2型糖尿病：其不同程度可从显著的胰岛素
抵抗伴相对胰岛素不足,到显
著的膜岛素分泌不足伴胰岛素
抵抗。
三、其他特殊类型糖尿病
(一)B细胞功能遗传性缺陷
1. 12号染色体,HNF-1a( MODY3 )
2. 7 号染色体，葡萄糖激酶( MODY2 ) 3. 20号染色体,HNF-4a( MODY1 ) 4. 线粒体 DNA 5. 其他
胰岛素抵抗
蛋白糖化
-细胞
脂毒性
GLK 和其他 MODY变异
LADA 细胞凋亡?
Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.
四、病理生理
胰岛素作用绝对或相对不足
糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 蛋白质代谢紊乱
1外周组织对糖的利用减少 2肝糖原分解、输出增多
（3）幼年期高热量饮食：可能使胰岛B细胞抗原递呈作用 增强，并刺激胰岛素的分泌。 （4）亚胺及化学物质
3）免疫学异常阶段： 胰岛B细胞分泌功能正常。
自身免疫反应增强。
表现为血中出现胰岛自身抗体。主要包括： （1）ICA： （2）IAA： （3）GAD： （4）IA2、IA2β
4）进行性胰岛B细胞功能丧失阶段:
1型糖尿病的分子免疫学研究进展
细胞产生， Ｌ ａＩ Ｉ， － ３ 有Ｉ Ｉ，－ Ｉ １ － Ｒ Ｌ － 个成员， Ｌ １ 与糖尿病有关的主 要是ＩＩ， 在低浓度下有非特异性促进胰岛素分泌的 Ｌ ＲＬ ｐ － － Ｉ１ 作
用， 但在高浓度下却又抑制其分泌。Ｈｉ ｅｅ等在病毒诱导 ｅｍｉｒ ｔ ｒ
当 细胞自 一定的Ｒ 身抗原被巨噬细胞或其他抗原递呈细
４ 细胞因子与 １ 型糖尿病的治疗 有研究表明， 增加 Ｔ２ ｈ 细胞及其因子 ， 降低 Ｔｌ ｈ 细胞及其 因子 ， 逆转 Ｔｌ ｈ 功能失衡 ， ｈ／ ２ Ｔ 可阻止糖尿病的发生。有研究 表明，，５ Ｏ ）Ｄ Ｇ Ｄ５可通过抑制 Ｉ －， ｒ， － １２ （ Ｈ ２ ３ Ａ ６ Ｆ ｉＩ ２ Ｉ １ Ｎ Ｌ Ｌ ２等 Ｔｌ ｈ 细胞因子的产生， 阻断 Ｔｌ ｈ 细胞介导的 Ｉ 型糖尿病的发
预治疗发现： ①二者联合应用对胰岛Ｒ 细胞的损伤有保护作
用， 这种保护作用在停药后仍可持续。②保护机制可能是减 弱 Ｔｌ ｈ 细胞的反应 ， Ｔｌ 并使 ｈ 细胞因子向 Ｔ２ Ｔ３ ｈ 或 ｈ 细胞因子 ２５ － 又名 Ｎ ． Ｌ１ Ｉ ２ Ｋ细胞刺激因子（ＫＦ Ｎ Ｓ）细胞毒性淋巴细 、 胞成熟因子（Ｌ Ｆ ， Ｃ Ｍ ）它对免疫系统有多种生物调节功能。已 经证明，， Ｉ １ 是糖尿病发病的关键因子， Ｌ２ 在用环磷酞胺加速 的 Ｎ Ｄ鼠 １ Ｏ 型糖尿病发生过程中， 首先有 Ｉ－ 在胰腺及脾 Ｌ１ ２ 的表达， 而且组织学检查发现胰腺及脾 由原来的 Ｔ２ ｈ 型细胞 浸润转为由 Ｔｌ ｈ 型细胞浸润为主。使用 Ｉ １ 可快速诱导雌 Ｌ２ ，
以内， Ｔ 这与 细胞在胸腺的发育相关［。另外，ｕ 等发现 ｓ １ Ｓｋ ＴＦ 和Ｉ －联合应用可诱导经典的。ｐ。 Ｎ－ Ｆ ＇ 。 Ｎｙ ａａ 介导的 ｓｓ 胰岛瘤
糖尿病--PPT课件-精华版
（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病）
标志：1）胰岛细胞抗体（ICA）；
2）胰岛素自身抗体（IAA）；
3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）
约有85％－90％的病例在发现高血糖时，有一种
或几种自身抗体阳性。
（2） 特发性糖尿病（原因未明确）
这一类患者很少，无明显免疫异常特征，见于亚
非某些种族。与HLA无关联，但遗传性状强。。
2.糖尿病视网膜病变 —— 糖尿病微血管并发症
眼底改变：
非增殖型：视网膜内
增殖型：玻璃体出血、视网膜脱离——失明
3.糖尿病性心脏病变—— 心脏大血管、微血管、神经病变
冠心病
糖尿病心肌病
糖尿病心脏自主神经病变
4.糖尿病性脑血管病变
多见脑梗死，尤其是腔隙性脑梗死、脑血栓形成；
其次是脑出血。
5、糖尿病神经病变
3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）
约有85％－90％的1型糖尿病病例在发现高血糖时，有一种或几种自身
抗体阳性。
五、血浆胰岛素和C肽测定 血浆胰岛素 β细胞分泌胰岛素功能的指标参考。
血浆C肽测定 C肽与胰岛素等分子从β细胞生成及释放，C肽在门 静脉系统清除率慢，C肽/胰岛素>5，且不受外源胰岛素影响，能较 准确反映胰岛β细胞功能。
四、妊娠糖尿病（GDM）
怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者 发生的糖尿病。 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并 妊娠。
病因和发病机制
糖尿病的病因尚未完全阐明。 目前公认糖尿病不是唯一病因所致的单一疾病，而是复合病因 的综合症，与遗传、环境因素等有关。 大部分病例为多基因遗传病。
一、1型糖尿病
四、糖化血红蛋白A1（GHbA1） 血红蛋白中2条β链N端的颉氨酸与葡萄糖非酶化结合。 1、其量与血糖浓度呈正相关，为不可逆反应。 2、红细胞寿命为120天 意义：反映取血前8～12周的平均血糖状况。
糖尿病致病分子机理Word编辑
糖尿病定义糖尿病特征糖尿病分类糖尿病发病机理胰岛素胰高血糖素糖尿病(DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。
由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。
主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。
随着糖尿病病程的延长,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。
世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病4个部分。
糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病,目前其病因尚不完全清楚。
通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。
Ⅰ型糖尿病的病因与发病机理111 遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。
Ⅰ型糖尿病的病因不明,其中遗传因素的作用是肯定的,但遗传的不是糖尿病本身,而是糖尿病的易感性,且在外界因素和体内环境的共同作用下,糖尿病才会诱发出来。
与Ⅰ型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原(HLA)基因, HLA 基因位于人类第6号染色体断臂上,共有HLA2 A、B、C、D (DR、DQ、DP) 6个基因位点HLA2 A、B、C为Ⅰ类抗原,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面(包括胰岛素β细胞表面)表达,参与细胞介导免疫。
HLA2 D系列为Ⅱ类抗原,正常时只在B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达,胰岛β细胞表面表达与自身免疫发病有关。
研究表明[ 1 ]Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及DQA2 52是否为精氨酸有关, 80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中DQA2 52位精氨酸(Arg + )和DQB2 57位非门冬氨酸(ASP2 )有肯定的致病易感作用, DQA2 DQB S/S2 S基因型(即DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子)患病相对风险最高,但有地理上和种族间差异。
1型糖尿病流行病学
环境因素--病毒感染机理
主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒
及柯萨奇B4病毒等
致病方式：
—病毒进入b细胞，直接迅速破坏 —病毒进入b细胞，长期滞流，使细胞生长 速度减缓，寿命缩短 —病毒抗原在b细胞表面表达，引发自身免 疫应答，b细胞遭受自身免疫破坏（分子 模拟引起自身免疫）
临床才出现糖尿病症状
（4）b细胞凋亡
b细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用 • CD8＋细胞毒性T淋巴细胞直接识别b细胞表达的I类HLA分 子，杀伤b细胞 • CD4＋辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放
INF-g，TNF-a等细胞因子，间接杀伤b细胞
• 1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选
择性b细胞损伤为特征的自身免疫性疾病
细胞免疫导致b细胞凋亡
1型糖尿病的发病机制 — 遗传因素
1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30-50%，兄
妹积累发病率20倍于无家族史人群 父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显 著 迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点已超过 20个，其中HLA基因为主效基因，其余皆为次效基 因 没有单一基因可直接导致糖尿病,1型糖尿病是多基 因、多因素的共同作用结果
基因研究-DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决 定了1型糖尿病的分布形式
中国儿童1型糖尿病发病率调查
（WHO Diamond Project)
我国根据WHO Diamond Project, 对15岁以下发病 的1型糖尿病进行调查。结果：1988年到1995年期间 我国儿童1型糖尿病的年发病率在0.19-1.26/10万， 显著低于欧美国家同期结果
成人迟发自身免疫性糖尿病 (LADA)
1型糖尿病的免疫机制研究进展
1型糖尿病的免疫机制研究进展陈国军;杨中汉;冯娟【摘要】1型糖尿病(T1DM)是具有遗传倾向的自身免疫性疾病,发病率逐年递增,其发病机制较为复杂且尚未完全阐明,涉及到T淋巴细胞和多种固有免疫细胞的相互调控.免疫细胞攻击胰岛β-细胞使其损伤或减少被认为是T1DM的主要致病因素.目前的治疗方法也有各自的局限,包括传统的胰岛素注射、胰岛移植,以及近年来的免疫治疗和干细胞治疗等方法.随着对T1DM发病机制的深入研究,将为T1DM的防治提供更为有效的靶点和方法.%Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a kind of autoimmune disease with genetic predisposition and its incidence is gradually increasing.The pathogenesis is relatively complicated and not yet fully elucidated.It relates the mutual regulation of T lymphocytes and a variety of innate immune cells.Immune cells attack the islet beta cells reduce its damage which is regarded as a main pathogenic factor ofT1DM.The current treatments of T1DM,including traditional insulin injection,islet transplantation,immunotherapy and stem cell therapy of recent years or other methods,have the limitation.With the further study of the pathogenesis of T1DM,more effective targets and methods will be provided.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2017(014)032【总页数】4页(P39-42)【关键词】1型糖尿病;胰岛β-细胞;淋巴细胞;固有免疫细胞【作者】陈国军;杨中汉;冯娟【作者单位】广东省佛山市第一人民医院急诊科,广东佛山528000;中山大学中山医学院,广东广州510080;佛山科学技术学院口腔医学院,广东佛山528000【正文语种】中文【中图分类】R581型糖尿病（T1DM）是一种具有遗传倾向的促炎性自身免疫性疾病，如不及时治疗，能造成糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、心脑血管病变等一系列并发症。
型糖尿病小诡
患糖尿病时，除碳水化合物外， 尚有蛋白质、脂肪代谢异常。久 病可引起多系统损害，导致眼、 肾、神经、心脏、血管等组织的 性进行性病变，引起功能缺陷及 竭。 病情严重或应时可发生急性代谢 紊乱。
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糖尿病的分型
• 1型：β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏。 包括：自身免疫性，特发性。
(一)遗传因素 (Genetic
Factors) ❖ 人白细胞抗原相关基 因 ❖ 免疫球蛋白基因 ❖ T Nhomakorabea胞受体基因等
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1．HLA相关基因（人类白细胞抗原（human leukocyte
antigen，简称HLA）复合体 ）
DR3和DR4 基因
易感基 因DQ 基因
2．第6对短臂染色体上的其他基因
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(三) 环境因素
1. 饮食因素
❖牛奶：BSA与胰岛细胞ICA69具有同源性酪 蛋白A1 坏机制：分子模拟，牛乳产生抗体参与β细胞破
❖高热量饮食：胰岛素分泌持续升高使胰 岛细胞抗原逐渐增多
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2、病毒
• 与T1DM有关病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、心肌炎病毒和巨细胞病毒等。 • 作用机制：病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速大量破坏细胞；也可损伤胰岛β细胞，暴露其抗原成分，
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三、诊断标准
• 临床表现和诊断线索 • 实验室诊断标准
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糖尿病的临床表现1
多尿
多饮多饮
多食
疲乏
体重减轻
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视物模糊
糖尿病的临床表现2
临床表现
1.原有症状加重，极度口渴、无力。 2.消化道症状：厌食、恶心、呕吐、腹痛。 3.呼吸道症状：呼吸深速，烂苹果味 4.脱水征：皮肤黏膜干燥，弹性减退，眼眶凹 陷, BP下降，肢冷无尿。 S症状：嗜睡、昏迷 6.诱发病症状。
糖尿病发病机理
糖尿病发病机理WHO1997 年报告1995 年全世界有糖尿病患者1.25亿，并预计2025 年将达2.99 亿，而新增加的患者主要集中在中国等发展中国家。
糖尿病已成为世界第 5 位死亡主因，并且还可能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究。
糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。
除少数患者是由于单基因突变所致外，大部分1 型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM ) 及 2 型糖尿病(非胰岛素依赖性，non-insulin-dependent diabetes mellitus ，NIDDM )患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病(也称为复杂病) 。
一、1 型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛B细胞自身免疫性疾病(w型超敏反应引起)，t辅助细胞(Th)分为Th1和Th2两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子(cytokine, CK)对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关。
病毒、化学物质及死亡的B细胞被巨噬细胞吞噬，产生Th1刺激因子(IL-12 ),使Th1占优势，继而IL-2和IFN- 丫，在胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放IL-1 B、TNF- a、TNF- B、IFN- 丫及自由基NO、H2O2-、02-，杀伤少量B细胞。
这些B细胞以自身抗原被提呈给Th，产生针对胰岛B细胞的抗体(ICA )、谷氨酸脱羧酶(GAD )抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK，募集更多的炎性细胞，放大B细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素(insulin，INS)水平下降，最终导致IDDM。
Th 的激活受MHC- U 类分子(major histocompatility complex，MHC)的限制。
B细胞表面已发现有HLA-儿类(Human leukocyte antigen, HLA )抗原的超表达和单核细胞的浸润，这些都是细胞免疫的表现。
1型糖尿病的发生机制
成为肽段 的抗 原 。研 究表 明 ， 某 些 Ｈ Ａ Ⅱ类等位基 因、 Ｌ一 单倍 型等 与 １型糖 尿病Байду номын сангаас发病 密切 相关 Ｊ 。
目前 普 遍 认 为 Ｈ Ａ Ⅱ类 分 Ｌ一
由 Ｈ Ａ—Ｐ、 Ｌ — Ｑ 和 ＨＬ — Ｒ Ｌ Ｄ Ｈ ＡＤ ＡＤ
Ｐ ｔｏ ｅｅｉ ｏ ｙ ｅ１Ｄ ａｅｅ ＷＵ Ｆ ｎ —Ｌ Ｐ Ｎ ｔｇｙ ｚ （ ． ｅａｔｅｔｏ ｌ ｉ ｌＬｂｒｔｒ 基 因 编 码 ， 要 表 达 于 抗 原 递 呈 ａｈ ｇｎｓｓ ｆＴ ｐ ｉｂ ｔｓ ｅｇｌ ，Ａ ｘｎ —ｕ ． １ Ｄｐ ｒ ｎ ｆＣｉ ｃ ａ ｏａｏ ｉ ｍ ｎａ ｙ， 主 Ｓ ｅｙｎ ４ ｏ ｉ ｌＳ ｅｙ ｎ １０ ４ Ｃ ｉａ； ． ｐ ｒ ｎ Ｉ ｎ ｌ ｙ Ｃ ｌｇ Ｐ ｅ ｉｉ ｌ ｄ— ｈｎａ ｇ２ ２Ｈ ｓ ｔ ，ｈｎａｇ１０ ３ ， ｈｎ ２ Ｄｅａ ｍ ｔ ｍｍｕｏ ｇ ，ｏ￣ ｅ ｐａ ｔ ｅ ｏ ｆ ｏ ｆ ｏ ｒｃｎｃ ｉ ｌ ａ Ｍｅ
（ ． 阳二 四 二 医 院 检验 科 ， 阳 １０ ３ ２ 中 国医 科 大 学 基 础 医 学 院 免 疫 教 研 室 ， 阳 １０ ０ ） １沈 沈 １０ ４； ． 沈 １０ １ 中 图 分类 号 ： ５ ７ １ Ｒ ８ ． 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ６２ ８ （０ ８ １—７ ５０ １０ －０ ４ ２ ０ ） １１０ －３
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医 学综 述 ２０ ０ ８年 ６月 第 １ 第 １ ４卷 １期
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