血管紧张素II受体拮抗剂类药物的研发现状

血管紧张素II受体拮抗剂类药物的研发
现状
摘要：高血压是一种常见的慢性疾病，是心脑血管疾病的危险因素之一。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对于心血管疾病的治疗效果十分显著，在临床具有广泛的应用。

本文主要对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂进行介绍及对其研究的现状进行探讨分析。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；心血管；高血压
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后又一类作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要药物，通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合，调节血管紧张素Ⅱ的大多数心血管效应。

1. RAAS系统简介
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是人体中重要的体液调节系统，在高血压、心力衰竭等各种心血管疾病的发病机制中扮演重要角色[1]。

血管紧张素II所产生的大部分作用都源自于RAS，因此，如果阻断血管紧张素II的合成或者阻断其与受体的结合，即可减弱RAAS的作用，达到降压的效果[2]。

2. AngII简介
血管紧张素II（Angiotension II）是RAAS最重要的八肽类生物活性物质，也是一种前炎症因子。

它在提高血压的过程中起到关键性的作用[3]，同时AngⅡ还能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，从而增加水钠潴留、增加钾的排泄［4］。

血管紧张素II在体循环和组织中均有产生[5]。

血管紧张素II（体循环和组织水平）通过结合受体亚型来介导生物学反应，
目前已知的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体有AT1、AT2、AT3、AT4四种亚型，AT1、AT2两种在血压调节过程中起到关键作用。

其中AT1R介导了绝大多数AngⅡ的生
理作用，最主要为强烈的血管收缩作用[6]。

3. AT1R和AT2R简介
3.1 AT1R简介
AT1R受体是一种具有七个跨膜域[7]的G蛋白偶联受体。

要分布在人体心脏、
血管、肾脏、肺、脑及肾上腺皮质，主要生理效应为介导血管和心肌收缩、垂体
激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等。

AT1R与 AT1受体结合能够
产生一些经典的信号通路[8]:
1）能够激活磷酸酯酶A2产生前列腺素E2；
2）能够抑制腺苷酸环化酶，使血管收缩;
3）能够激活磷酸酯酶C，释放钙离子并产生蛋白激酶C。

3.2 AT2R简介
AT2主要分布于人胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖
器官，生理效应与AT1相反，有调节细胞凋亡、血管扩张、生长抑制作用，在病
理状态可能与伤口愈合及组织结构的重塑有关[9]。

目前认为AngⅡ的生理作用均是由AT1R介导的，因为细胞膜表面的AT1结合
位点显著多于AT2，约为4∶1。

现有的ATⅡ受体拮抗剂均系选择性AT1受体拮抗
剂（AT1Ra）[10]。

4. ARBs药理作用
1. 抗高血压作用：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）是一类作用于肾素-血
管紧张素系统（RAS）的降压药物，具有长效、平稳等特点[1]。

2. 肾脏保护作用：肾损害是原发性高血压（EH）常见的并发症之一，而蛋
白尿是肾脏早期损害的重要指标之一，减少蛋白尿对延缓肾脏病变的发展有益。

大量研究证实ARB对于伴不同蛋白尿水平的患者均有效，已被指南推荐作为延缓
肾脏疾病进展的一类药[11-13]。

3. 对心血管肥厚的作用：左室肥厚（LVH）为心血管病的独立危险因素。

AngⅡ参与LVH形成，而AT1R拮抗剂阻断AngⅡ，可以使LVH逆转[1]。

4. 对心力衰竭的作用：AngⅡ对心脏重塑及心肌基因的改变与AT1表达水
平高度相关，阻断AngⅡ的病理生理作用被认为是治疗充血性心力衰竭（CHF）的
一项重要突破[14]。

5. 对高血压患者胰岛功能的影响：近年来研究发现，肾素-血管紧张素-醛
固酮系统的激活导致醛固酮水平升高，进而导致诱导胰岛β细胞功能的障碍与
凋亡[15]，ARB改善糖代谢，减少新发糖尿病发生率，改善胰岛功能[16]。

6. 对脑神经血管保护作用：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂除了降低血压，改善胰岛功能等外，还能降低脑卒中的发生率，减少脑缺血损伤，保护认知
功能[1]。

7. 用于肿瘤治疗：AngⅡ与AT1具有促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细
胞分化的功能。

AT1拮抗剂可以通过降低肿瘤细胞数量和血管化作用，抑制肿
瘤细胞的转移，或抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生成释放，促进肿瘤细胞的
凋亡[1]。

8. 对原发性高血压患者血尿酸水平的影响：原发性高血压患者高尿酸症的
发生率约为30%。

大规模的循证医学证据证实，高尿酸血症是心血管疾病的独立
危险因素。

ARB可降低高血压患者血尿酸水平，其作用机制尚不明确，有研究表
明是由于阻断AngⅡ介导的肾小球高压，也有研究指出主要是抑制尿酸在肾脏近
曲小管的重吸收[17]。

5. ARBs及ACEI对比
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与ARB同属RAS阻断剂，但二者的作用机
制却并非完全相同。

ACEI主要作用是抑制RAAS中血管紧张素Ⅱ（AngII）的生成，
以及抑制缓激肽的降解，阻断的是RAAS的中间环节；ARB则主要是拮抗AngII的作用，对缓激肽系统并无影响，阻断的是RAAS的终末环节。

这些机制上的差异可能导致二者的临床应用、对患者心脑肾治疗终点的影响不同[18]。

现有的临床研究数据表明，ARB和ACEI在缓解充血性心力衰竭症状、预防脑卒中等方面表现突出且疗效接近，然而，在降压治疗的主要“硬终点”———降低患者心肌梗死及死亡风险方面却存在显著差异。

也有文章认为在冠心病、慢性心力衰竭、高血压、糖尿病、老年等高心血管病风险患者中ACEI能够降低心肌梗死及全因死亡风险，而ARB则不具备上述效应。

而且药物经济学的层面上考虑，当前无论是专利药还是仿制药，ＡＲＢ的治疗成本都远远高于ACEI[19]。

6. ARB全球研发现状调研
在cortellis数据库中，输入关键词“Angiotensin II receptor antagonist”，可检索到292款药物，主要涉及领域为心血管疾病，内分泌/代谢疾病等。

其中小分子药物284款，生物制药8款。

研发该靶点药物最多的国家和地区依次为美国 (121)，韩国(89)，日本(53)，中国(37)。

研发该靶点药物最多的公司依此为Merck & Co Inc (32)，Takeda Pharmaceutical Co Ltd (13)，Bristol-Myers Squibb Pharma Co (12)，Boryung Pharm Co Ltd (11)，Novartis AG (10)。

7. ARB中国研发现状
根据cortellis数据库，中国境内ARB共37款，包括已上市和在研项目。

其中36款为小分子化合物，1款为抗体片段。

研发状态分布为已上市28款，无进展报告7款，临床前研究2款。

在中国境内研发该项目最多的公司是诺华公司（4款），武田制药有限公司（4款）。

8总结
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后又一类作用于RAS的重要药物，它作用于RAAS的末端受体水平，更充分、更直接、更
具选择性地阻断RAS，且不具有干咳、血管神经水肿等不良反应的特点使之大受
关注。

但是在降低患者心肌梗死及死亡风险方面却与ACEI存在差异，这一点应
该注意。

目前上市药物较多，但在研产品较少，有相当一部分项目处于停止或者无进展报告阶段。

参考文献:
[1]敬馥宇. 血管紧张素受体拮抗剂在心血管病中应用研究的进展[D]. 2018.
[2]朱伟波. 降压新药血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究[D]. 2016.
[3]Carey, Robert M . Update on angiotensin AT2 receptors[J]. Current Opinion in Nephrology & Hypertension, 2017, 26(2):91.
[4]血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂治疗高血压:有无优劣之分? 如何选择?[J]. 中华高血压杂志, 2017(09):20-26.
[5]刘靖. 血管紧张素受体拮抗剂取代血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压
及心血管病,改变指南的时刻到来了吗?[J]. 中华高血压杂志, 2018,
26(10):10-13.。