毒理学研究方法
毒理学
毒理学现代毒理学主要包括：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。
毒理学研究方法主要包括：体内实验，体外实验，人体观察和流行病学研究。
毒理学应用：由于毒理学研究范畴的进一步拓展以及毒理学研究方法与技术的不断更新完善，在外源物质安全性评价,危险度评定，危险性管理与交流方面，毒理学已发挥不可替代的重要作用。
毒理学研究中以“3Rs”原则为导向的实验方法包括：优化，减少，代替。
外源化学物：是指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。
毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。
外源化学物对机体的损害作用：是指影响生物体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，货降低生物体对外界环境应激的反应能力。
剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。
潜伏期：潜伏期是指在单次剂量或短期暴露致癌物质后志出现第一个临床症状所需的时间。
靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
生物标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应标志和易感性标志。
绝度致死剂量或浓度：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。
半数致死剂量或浓度：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。
最小致死剂量或浓度：指一组受试动物中引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
最大非致死剂量或浓度：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
机体对于化学毒物的处置包括：吸收，分布，代谢和排泄四个过程。
生物转运：四个过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故称为生物转运。
生物转化：是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称为生物转化。
环境毒理学的研究内容和任务
环境毒理学的研究内容和任务
环境毒理学是环境科学中的一个重要分支，主要研究环境污染物对生物系统的毒性作用及其机制。
它的研究内容和任务包括以下几个方面：
1. 环境污染物的毒性评估：通过实验研究和观察，评估环境污染物对不同生物物种的毒性效应，包括急性毒性、慢性毒性、遗传毒性等。
2. 环境污染物的毒性机制研究：研究环境污染物对生物系统的毒性作用机制，包括污染物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及污染物与生物分子的相互作用等。
3. 环境污染物的生态风险评估：通过对环境污染物的毒性评估和毒性机制研究，评估其对生态系统的潜在风险，并提出相应的风险管理措施。
4. 环境污染物的监测和控制：通过建立环境污染物监测体系，及时掌握环境污染物的浓度和分布情况，为环境管理和污染控制提供科学依据。
5. 环境毒理学的应用研究：将环境毒理学的研究成果应用于环境保护、职业健康、食品安全等领域，为保障人类健康和生态安全提供技术支持。
总之，环境毒理学的研究内容和任务是多方面的，它不仅涉及环境科学、生物学、化学等多个学科领域，还与人类健康和生态安全密切相关。
通过环境毒理学的研究，可以深入了解环境污染物对生物系统的毒性作用及其机制，为环境管理和污染控制提供科学依据，保障人类健康和生态安全。
神经毒理学方法
只能在接触某些神经毒物或中毒后进行某些神经系统功能的临床观察和检测；
evaluation system)是1986年Lets和Baker提出的一组 二、神经行为功能测试组合
如：2002年张增利报道了农药对小鼠脑细胞组织c-fos、c-jun、mRNA 表达的影响；
（一）、人体试验 手提转速度试验 目标瞄准追击试验 简单
反应时间试验
（二）、动物试验 活动度测定 运动协调功能测试 痛觉测定
▲ 神经毒性评价方法
一、神经病理学方法
神经病理形态或组织化学改变是确认神经损 害及其病变可逆性程度的重要手段，也是确认神 经毒性的最经典方法。一般的研究思路，先进行 肉眼观察，并辅以脑的绝对和相对重量；其次， 在光学显微镜下观察基本病变，确定病变的脑区 后，可进一步取材作电镜检查。为了确认神经毒 性的细胞特异性及某些特殊生化过程的影响，需 用神经系统组织化学等方法检查。
三、离体组织或细胞实验
battery,NCTB） 一般的研究思路，先进行肉眼观察，并辅以脑的绝对和相对重量；
神经电生理学指标在实验和人群的临床研究中都得到了较为广发的应用，可使用脑电图，感觉诱发电位，肌电图等测试神经系统的电 活动，离体的单个神经细胞可用斑片钳和膜片钳技术评价单个细胞的单个离子通道及其受体的电活动。 三、学习和记忆功能测试 一、动物神经系统疾病模型
二、生理与生物化学方法
目前应用脑内微透技术，微穿技术，磁共振
光谱技术，高效液相色谱法，免疫印迹法，放射
免疫分析法等测定神经中枢神经递质的释放量及
其变化。
如：2003年李红玉报道了电磁辐射对大鼠海
毒理学实验报告
毒理学实验报告
《毒理学实验报告》
摘要：本实验旨在研究不同毒物对生物体的毒性影响，通过实验观察和数据分析，得出毒物对生物体的毒性程度以及可能产生的健康危害。
实验结果表明，不同毒物对生物体的毒性影响存在差异，一些毒物可能对健康造成严重危害，需要引起高度重视。
1. 实验目的
本实验旨在研究不同毒物对生物体的毒性影响，通过实验观察和数据分析，得出毒物对生物体的毒性程度以及可能产生的健康危害。
2. 实验材料和方法
（1）实验材料：实验中使用了多种毒物，包括有机化合物、重金属离子等。
（2）实验方法：将不同毒物溶液滴加到小白鼠身上，观察其反应并记录下来。
同时，将不同浓度的毒物溶液滴加到细胞培养基中，观察细胞的生长情况。
3. 实验结果
（1）小白鼠实验：实验结果表明，不同毒物对小白鼠的毒性影响存在差异，一些毒物可能对小白鼠的健康造成严重危害，例如导致呼吸困难、肌肉痉挛等症状。
（2）细胞培养实验：实验结果显示，不同浓度的毒物溶液对细胞的生长情况产生了明显影响，高浓度的毒物溶液会导致细胞死亡或凋亡。
4. 讨论与结论
通过本实验的研究，我们得出了不同毒物对生物体的毒性程度以及可能产生的健康危害。
实验结果表明，毒物的毒性影响存在差异，一些毒物可能对健康造
成严重危害，需要引起高度重视。
因此，在日常生活和工作中，我们应该加强对毒物的认识和防范，避免接触和使用可能对健康造成危害的毒物。
同时，加强对毒物的毒性影响研究，为保障人类健康提供科学依据。
现代毒理学
3.管理毒理(regulatory Toxicology) 法医毒理学(Forensic Toxicology) 临床毒理学(Clinical Toxicology) 环境毒理学(Environmental Toxicology) 职业毒理学(Occupational Toxicology)
学科。
All substances are poisons, there is
none which is not a poison. The right
dose differentiates a poison and remedy.
No substance is a poison by itself. It
毒理学各种研究方法的关系
毒理学作为一门实验科学是以动物实验为中心 的，毒理学动物实验的设计、实施、结果观察和 评价是毒理学研究的基本功。
体内试验是以实验动物为模型，最终目的是通 过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推， 以期评估外源化学物对人的危害及危险性。
体外实验主要用于筛选和预测急性毒性和机制 研究；
实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚 至存在着质的差别。
有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致
毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性 反应，在少量动物中难以发现。
实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动 物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族， 而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反 应的易感性上存在很大差异。
是生物体受到毒 物作用而引起功 能性或器质性改 变后出现的疾病 状态。
不同化学物半数致死量的比较
药物毒理学：急性毒性研究
实验动物的物种和品系
❖ 根据接触途径选择实验动物
✓ 急性经口和吸入毒性试验 大鼠、小鼠
✓ 急性经皮毒性试验 成年大鼠、豚鼠、家兔
实验动物的年龄和体重
❖ 刚成年、健康、未曾交配和受孕的动物 ❖ 小动物根据体重 ❖ 同一次试验同一批实验动物体重变异范
围不应超过平均体重的20%
✓ 大鼠：180-240g ✓ 小鼠：18-25g ✓ 家兔：2-2.5kg
急性毒性分级和评价
急性毒性分级和评价
✓ 按照急性毒性分级标准评价毒性大小是相 对粗略的分级
✓ 报告：LD50、急性毒性级别；中毒体征、 出现体征时间、死亡前征兆、死亡时间和 剂量组间分布、存活动物的体重变化和恢 复情况、死亡动物的病理变化
举例
吴茱萸不同组分对小鼠急性毒性 试验比较研究
1、实验目的
❖ 啮齿类（rodent species） ✓ 小鼠：昆明种、NIH、ICR ✓ 大鼠：Sprague-Dawley（SD）、Wistar
❖ 非啮齿类（nonrodent species） ✓ 犬或猴
为了有利于预测化合物对人的危害，要求选择两种以上的实 验动物，最好一种为啮齿类，一种为非啮齿类，分别求出其 急性毒性参数。
要信息 ：原形，代谢
体重
毒性作用观察
✓ 反映动物中毒后综合性整体变化，比较客 观简便的量化指标
✓ 应定期多次称量动物的体重变化，一般为 每周1次或2次
✓ 对体重指标的变化要仔细观察和分析
体重变化的原因
毒性作用观察
• 影响食欲或消化系统的功能 • 影响食物的吸收和利用 • 影响水的摄取 • 肾功能急性损伤
机溶剂中 ✓ 受试物一般应临用前新配
(三) 给药方法
✓ 模拟实际接触的途径和方式 ✓ 有利于不同化学物之间结果的比较 ✓ 受试物的性质和用途 ✓ 受试物毒性评价程序的要求
毒理学与食品安全评估
毒理学与食品安全评估食品安全一直是人们关注的焦点之一，而毒理学在食品安全评估中扮演着至关重要的角色。
毒理学是研究毒物对生物体产生的有害效应的科学，通过毒理学的研究可以评估食品中可能存在的有害物质对人体健康的影响，从而保障食品安全。
本文将探讨毒理学在食品安全评估中的作用，以及相关的研究方法和应用。
一、毒理学在食品安全评估中的作用毒理学是研究毒物对生物体产生的有害效应的科学，其在食品安全评估中扮演着至关重要的角色。
食品中可能存在的有害物质包括农药残留、重金属、食品添加剂等，这些物质如果超出安全范围，就会对人体健康造成危害。
毒理学通过研究这些有害物质对人体的毒性作用机制、剂量效应关系等，可以评估食品中的安全性，为食品安全提供科学依据。
在食品安全评估中，毒理学主要承担以下几个方面的作用：1. 鉴定食品中的有害物质：毒理学可以通过实验研究等方法，鉴定食品中可能存在的有害物质，包括农药残留、重金属、食品添加剂等，确定其对人体的毒性作用和安全剂量范围。
2. 评估有害物质对人体的危害：毒理学研究可以评估食品中的有害物质对人体健康的危害程度，包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸性等，为制定食品安全标准提供科学依据。
3. 确定安全剂量范围：毒理学研究可以确定食品中有害物质的安全剂量范围，即在一定时间内可以接受的最大摄入量，以保障人体健康。
4. 预防食品中有害物质的危害：毒理学研究可以为预防食品中有害物质对人体健康造成的危害提供科学依据，指导食品生产和加工，减少有害物质的残留。
二、毒理学研究方法毒理学研究方法主要包括体外实验、动物实验和流行病学调查等。
这些方法可以全面评估食品中有害物质对人体健康的影响，为食品安全评估提供科学依据。
1. 体外实验：体外实验是在体外环境中进行的实验研究，可以通过细胞培养、酶活性测定等方法，评估有害物质对细胞的毒性作用，揭示其毒性机制。
2. 动物实验：动物实验是在动物体内进行的实验研究，可以评估有害物质对动物的毒性作用，揭示其对机体的影响，为人体毒性评估提供参考。
毒理学 长期毒性试验
蓄积毒性作用
药物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物
反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度
(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学
毒物的蓄积作用 (accumulation) 。
三、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异
1.给药的期限不同
急性毒性试验为一次性给药或 24h 内多次给药。
长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给药，给药期限可以从数天至终生甚至数代，一
般为临床用药的 3-4 倍。
表 3-1 常用实验动物的平均寿命及长期毒性试验给药期限
试验动物 平均寿命（年） 亚慢性试验给药期限（月） 慢性试验给药期限（月）
使用本方法时要注意染毒期间定期(每 4 天一次)给动物称重，按实测体重，调整化学毒 物的染毒绝对量。 3.剂量固定的 20 天蓄积法：
通常采用经口灌胃染毒方式，将动物随机分为 5 个组，包括阴性对照组和 1/20 LD50、 l/10 LD50、1/5 LD50 和 1/2 LD50 四个剂量组，每组动物数 10 只，雌雄各半。每日染毒一次， 连续染毒 20 天。观察每组雌雄合计的死亡动物数量。
①供试药物在体内的生物蓄积作用：测定有关的蓄积参数，有助于了解药物的蓄积性。 对于高蓄积性药物应适当减少剂量； ②供试药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，而这些酶又是否易被供 试药物本身所诱导或抑制。例如，某些药物如果抑制与其本身代谢或解毒有关的酶，则 该药物的给药剂量应酌情减少。 ③供试物在消化道中的稳定性，与胃肠道内容物有亲和性的药物，应酌情增加剂量。
功，是其它实验动物不可替代的。
食品毒理学前篇
19世纪末20世纪初，许多德国科学家为毒理学的发展
做出了巨大的贡献。如Schmiedeberg着重研究不同动物
肝脏马尿酸的合成和肝脏的解毒剂机制。Lewin主要研
究尼古丁和其他生物碱的慢性毒性,并开展对甲醇、甘 油、丙烯醛和氯仿的毒性的早期研究。
西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，用应用
化学方法研究毒物。为法医学和法医毒理学做出了伟大贡献。
Magendie是19世纪伟大的实验生理学家，研究米丁、土的
宁、箭毒的作用机制。
Magendie的学生Bernard不仅研究箭毒对神经肌肉传导作用
的本质，还对一氧化碳中毒机制进行研究，CO和Hb不可逆结
应关系等基本概念的确定作出了巨大贡献。
法国内科医生，诗人和剧作家Greuin（1538-1570）被誉为现代毒理学
之父，1568年在其经典著作中进一步发展化学—生物学相互影响的重要 概念。
工业革命的快速发展导致许多职业病发病率的升高，卓越的意大利内
科医生Ramazzini（1633-1714）。首先描述岩石工硅沉着病、陶瓷工坐 骨神经痛、镀金工眼炎和铅中毒。是职业/工业医学的创始人。
酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物 实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染 性疾病。
当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的9～10月
间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病 人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
19世纪工业革命进入高潮，1800年出现有机化学。到1880
多环芳烃毒理学及累积暴露风险评估方法研究
多环芳烃毒理学及累积暴露风险评估方法研究摘要：多环芳烃常以混合物的形式存在于大气、土壤以及食品中，经吞食、呼吸、皮肤等途径进入人体，具有致畸、致癌、致突变等多种毒性效应。
探讨研究PAHs的累积健康风险评估可指导人们避免过多暴露于PAHs环境下，为解决多种PAHs累积毒性效应问题提供思路。
本文阐述了环境中多环芳烃的毒性，评述了多环芳烃的累积暴露风险评估方法，期望为后续开展风险评估研究提供参考。
关键词：多环芳烃；毒理学；累积暴露；风险评估多环芳烃（PAHs）是指由两个或两个以上苯环以线状、角状或簇状排列的中性或非极性碳氢化合物，可分为芳香稠环型及芳香非稠环型[1]。
多环芳烃化合物被证实具有致癌、致畸、致突变的作用，而且由于其物理化学性质稳定，在自然环境中难于降解，是自然环境中持久性有机污染物的主要代表。
多环芳烃大都是无色或淡黄色的结晶，个别颜色较深，具有蒸汽压低、疏水性强、易溶于苯类芳香性溶剂中等特点。
例如，Bap是多环芳烃中的一种典型化合物，其挥发性小，附着性强，在大气中主要吸附在颗粒物上。
多环芳烃的化学性质与其结构密切相关，它们大多具有大的共轭体系，因此其溶液具有一定的荧光性，而且它们是一类惰性很强的碳氢化合物，不易降解，能稳定地存在于环境中。
1多环芳烃的毒性1.1致癌性多环芳烃暴露在人群中，会增加患肺、胃、喉、肾、前列腺、乳腺和结肠癌的风险。
皮肤暴露，可诱发不同品系小鼠的良性和恶性皮肤肿瘤，职业暴露会导致肺癌、皮肤癌或膀胱癌。
雄性和雌性大鼠每周5天，每天喂服不同剂量BaP，连续104周后，研究口服BaP与肿瘤发生率的关系，发现大鼠肝脏、前胃、耳道、口腔、皮肤、肠道（仅雄性）、肾脏和雌性乳腺、食管的肿瘤发生率呈剂量依赖性增加。
1.2致畸性流行病学研究表明，增加多环芳烃暴露会对生殖过程造成干扰，如抑制胎儿生长，影响胎儿的牙齿发育甚至神经发育等。
群体分析也表明，暴露于BaP的小鼠显示胎儿体重、长度和头围减少，出生缺陷。
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(课件重点)毒理学研究方法1.体内试验(ｉn vｉvo):也称整体动物试验,可严格控制接触条件,测定多种类型得毒作用。
大鼠,小鼠,豚鼠,家兔,狗与猴等、也有鱼类,鸟类,昆虫等2.体外试验(in ｖitrｏ):利用游离器官、培养得细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究、器官(肝、胚胎),细胞,细胞器,分子等3.人体观察(humaｎtoxicology),事故或志愿者4.流行病学研究(epiｄｅmiolｏｇicａl stｕdy):为什么有选择毒性1.物种与细胞学得差异 (植物生长调节剂)2.蓄积能力3、代谢过程与速率４、损伤得修复能力非损害作用(nｏn—adverｓe ｅfｆeｃt)所致机体发生得一切生物学变化都就是暂时得、可逆得,应在机体代偿能力范围之内,不造成机体形态、生长发育过程及寿命得改变、不降低机体维持稳态得能力与对额外应激代偿得能力、不影响机体得功能容量,如进食量、体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理生化与行为方面得指标,也不引起机体对其她环境有害因素得易感性增高。
损害作用(advｅrse efｆeｃt)所致得机体生物学改变就是持久得、不可逆得,造成机体功能容量得各项指标改变、维持体内得稳态能力下降、对额外应激状态得代偿能力降低以及对其她环境有害因素得易感性增高,使机体正常形态、生长发育过程均受到影响,寿命缩短生物膜ｂiomｅｍｂraｎｅ定义:将细胞或细胞器与周围环境分隔开得一层半透膜。
功能:将细胞或细胞器与周围环境隔离;保持细胞或细胞器内部理化性质得稳定;选择地允许或部允许某些物质通过,主动摄入或排出一些物质生物转运过程得机理1、被动转运1)简单扩散:溶液中得化学物质分子,由浓集部位向各个方向分散,直到全部分子均匀分布在溶液中、simｐle diｆfusion:化学物质由浓度较高部位透过生物膜向浓度较低部位分散得过程。
特点:化学物不与膜起反应;不消耗代谢能量;膜两侧浓度差愈大,脂溶性愈高,其简单扩散速度快;在毒理学上,就是大多数化学物透过生物膜得主要转运方式。
简单扩散得条件: 膜两侧存在浓度差;外来化合物有脂溶性;就是非解离状态2)滤过filtration: 膜孔滤过指化学物通过细胞膜上得亲水性孔道透过细胞膜得过程。
亲水性孔道:由嵌入脂质双分子层中得蛋白质结构亲水性氨基酸组成,不同得细胞膜,其孔径大小不一,小肠上皮细胞4Aº , 肾小球毛细血管内皮细胞为４0 Aº、动力:渗透压梯度与液体静压。
在它们得作用下,大量水及分子直径小于孔道得化学物可经膜孔道,透过生物膜,完成其生物转运过程、2、特殊转运1)主动转运:不溶于脂质得亲水性化合物由低浓度处透过生物膜向高浓度处移动并引起消耗能量得过程。
特点:逆浓度梯度转运;通过载体;需消耗能量;具有一定得选择性,存在竞争性抑制,可饱与; ２)易化扩散(fａcilitated difｆuｓioｎ):指某些不易溶于脂质得亲水性化合物,透过生物膜由高浓度处向低浓度处转移得过程。
其机理:化合物与膜上得蛋白质或酶构成得载体结合(与主动转运相同),只能由高向低转移,它不需消耗代谢能量、3)膜动转运:指细胞与外界环境之间进行得某些颗粒物或大分子物质交换过程、此过程需要耗能。
吞噬(phaｇocyｔosis)胞饮(pinｏcytosis)胞吐(exoｃｙｔosｉs)气溶胶(aerosｏl)指固体或/与液体微粒稳定地悬浮于气体介质中形成得分散体系,其中得气体介质称为连续相,微粒称为分散相,其成分复杂,大小不一。
分布得原因1)体内各种屏障:血脑屏障,由中枢神经系统得毛细血管壁构成,为紧密融合在一起得扁平内皮细胞,管外包裹得星形胶质细胞、胎盘屏障２)与血浆蛋白质结合a血浆中各种蛋白质均有结合其她化学物得功能,特别就是白蛋白得结合量最高。
ｂ不同得化合物与血浆蛋白质结合得量不同,结合型得化合物由于分子量大,不能跨膜转运,暂无生物效应,不能被代谢排泄,可延缓消除过程与延长化合物得毒作用。
作用:两重意义,即急性中毒得保护作用,使血液浓度降低;离开接触后,由于血液浓度下降,贮存库中得毒物重新就会释放进入血液,具有潜在得危害。
主要与清蛋白浓度、结合亲与力、与内源性物质得竞争结合得差异3)与组织成分得结合指组织中得一些特殊结合蛋白,包括各种蛋白质、粘多糖、核蛋白及磷脂。
特殊得亲与力,CO与血红蛋白;百草枯与肺肝、肾组织:金属硫蛋白４)脂肪与骨骼中得贮存脂溶性得有机物易于分布与蓄积在脂肪组织内;铅、氟易于贮存在骨骼中;双重性,降低血中毒物得浓度;重新释放,将造成潜在得危害共氧化:指氢过氧化物得还原与其她底物氧化生成脂质氢过氧化物得过程葡糖醛酸结合就是ＩI相反应中最普遍进行得一种,由UDＰ-葡萄糖醛酸基转移酶催化。
谷胱甘肽结合,就是由谷胱甘肽S-转移酶催化得GSH结合反应。
它在亲电子化合物解毒及自由基解毒中起着重要作用生物转化得复杂性1)多样性:a一种外来化合物在体内可能有多种不同得代谢转化途径,生成各种不同得代谢产物。
b同一化合物经不同得代谢,产生得毒性作用可能不同c化合物在体内得生物转化类型取决于化合物得性质、剂量、环境及机体得因素,即影响毒性作用得因素。
2)连续性:外来化合物在体内得代谢转化常常就是多个反应连续进行得。
3)两重性:生物转化得结果有解毒与增毒两种。
当然,大多数就是解毒、4）代谢饱与:外来化合物在体内生物转化,由酶催化进行得,当其浓度到一定程度,也就就是说代谢过程所需得基质可能被耗尽;代谢酶能力有限;造成单位时间内代谢产物不再随底物增加而增加,有可能发生代谢途径得改变,这种代谢途径被饱与得现象称代谢饱与(metaｂliｃｓaturａｔｉon)。
5)代谢酶得诱导与抑制:酶得诱导(induction)指有些外来化合物可使某些代谢酶合成增加并伴有活力增强得现象、抑制(inｈiｂｉｔioｎ)则就是表现为活力下降影响毒性得因素可分为四大类:毒物、机体、接触条件及外界环境。
基础毒性分类:根据接触毒物得时间长短分为急性毒性、短期重复剂量毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、相应所进行得观察与评价毒效应得试验即为急性毒性试验、短期重复剂量毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验。
急性毒性作用得有关参数以死亡为终点(上限参数)绝对致死剂量或浓度(ＬD10０或ＬC100)半数致死剂量或浓度(LD50 或ＬC50)最小致死剂量或浓度(MLD, LＤ01或MLＣ,ＬＣ０1 )最大非致死剂量或浓度(MNLD, ＬD0或ＭNLC,LC0 )非致死性指标为检测终点(下限参数)急性毒性LOAＥL(观察到有害作用得最低剂量)急性毒性ＮOAEＬ(未观察到有害作用得剂量)为什么进行替代试验?？?动物保护;降低试验成本;缩短试验周期3Ｒ:替代,减少,优化蓄积作用得意义1.就是外源化学物产生亚慢性、慢性毒作用得物质基础、2、就是评价外源化学物就是否可能产生慢性中毒得重要指标。
3、在制订卫生标准时,蓄积毒性得大小就是选择安全系数得重要考虑因素之一。
4、耐受也就是蓄积毒性得表现之一、亚慢性、慢性毒性试验剂量与设组原则:设3个剂量组与1个阴性(溶剂)对照组。
设及剂量时应考虑人类得实际接触量。
高剂量:动物表现出明显得中毒效应,不发生或仅有个别死(<1０% )。
中间剂量:动物出现轻度中毒效应,应相当于最小有作用剂量水平(LOAEL)、低剂量:无中毒反应,应相当于最大无作用剂量水平(ＮOAEL)、要高于人得实际接触水平。
对照组:排除混杂因素剂量组间得组距2～４倍,最大不超过10倍、剂量设计参考原则与方法⏹对能求出LＤ50得化学物:参考同一动物种属品系与同一染毒途径得短期毒性资料,最高剂量组为１/10- 1/2０LD5０,最低剂量至少为人体摄入量得3倍。
再设中间剂量。
⏹对食品药品等毒性很低得化学物:药品以临床用药量得10,30,1０0倍(大鼠)食品以人体摄入量得１00,2０0,300倍(大鼠)●慢性毒性试验:参考亚慢性毒性实验结果设计。
急性毒性作用概念及急性毒性实验目得;亚慢性毒性作用概念及亚慢性毒性实验目得;慢性毒性作用概念及慢性毒性实验目得;蓄积毒性与蓄积系数;LＤ50;ＮOAＥL;LOAＥＬ;ＡＤI;脏器系数;食物利用率化学致癌物致癌机制:遗传毒性致癌物+非遗传毒性致癌物(表观遗传毒性致癌物)代谢角度:直接致癌物+间接致癌物(前致癌物,近致癌物,终致癌物)致癌阶段:引发剂+促长剂＋助致癌物+完全致癌物化学致癌得三阶段学说;化学致癌得机制;化学致癌物得分类;判断化学致癌物得试验方法2、选择致突变试验得成套观察项目(test ｂaｔteｒｙ)配套原则:1。
多种遗传学终点兼顾。
2.多种物种兼顾、３.体内与体外实验配合。
４。
体细胞与生殖细胞兼顾。
致突变试验与致癌试验得关系致突变试验就是致癌短期筛检试验中得一种,可检出遗传毒性致癌物。
但也能出现假阳性如遗传毒性非致癌物与假阴性如非遗传毒性致癌物、1。
发育毒性(developmental tｏxicity):指出生前后接触有害因素,子代个体发育为成体之前诱发得任何有害影响。
具体表现为◆(1)发育生物体死亡:吸收胎、流产、死胎、◆(2)生长改变:生长迟缓:生长发育指标低于正常对照均值得2个标准差◆(3)结构异常:畸形,包括外观畸形,骨骼畸形,内脏畸形。
◆(4)功能缺陷:出生后个体免疫,神经行为缺陷,儿童早期肿瘤2。
发育毒理学(develｏｐmｅntａl toxｉcｏlogy):研究出生前暴露于环境有害因子导致得异常发育结局及有关得作用机制、发病机理、影响因素与毒物动力学等。
就是毒理学得重要分支之一。
３。
畸形(mａlｆormatｉoｎ):发育生物体解剖学上形态结构得缺陷。
分为严重畸形与轻微畸形。
严重畸形(maｊoｒ malfｏｒmation):对外观、生理功能与(或)寿命有明显影响轻微畸形(minor ｍalｆｏrmatioｎ):对外观、生理功能只有轻微影响或没有影响。
４.器官形成期(ｃrｉtｉcａｌ perｏiｄ):从胚泡着床到硬腭闭合得时期,就是畸形发生得关键时期,也成致畸敏感期。
５。
致畸物(致畸原ｔeratoｇen):能引起畸形得环境因子、6、致畸作用(teｒatogenesis)致畸物引起畸形得过程。
7.致畸性(tｅratogeniｃitｙ):致畸物引起畸形得能力。
8。
变异(varｉaｔiｏn):同一种属得亲代与子代之间或子代得个体之间,出现不同程度得差异。
变异由遗传与遗传外因素控制,或由于分化改变而引起、一般变异指小得或次要得结构改变,一般不影响正常生理功能,也不危及生命。
值得注意得变异就是致畸试验中,有剂量效应关系异常增多得变异、9、胚体毒性(embｒｙotｏxiｃity):外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时得有害影响。