聚天冬氨酸及其衍生物

聚天冬氨酸及其衍生物

012009165 李杰

（一）聚天冬氨酸

聚天冬氨酸（PASP）是一类研究较多的合成聚氨基酸，具有很好的生物相容性和可生物降解性。水溶性聚天冬氨酸是一种有效的阻垢剂和分散剂，易生物降解。活性实验表明，在应用上其性能与聚丙烯酸一致，是聚丙烯酸的良好取代品。

1.结构与制备方法

PASP具有两种构型，即α和β构型，结构如下：

天然聚氨基酸中的PASP片段是以α构型存在的，合成的PASP通常是两种构型的混合物。制备PASP的方法主要有两种：一种方法是NCA （N-carboxyan-hydride）法；另一种方法是琥珀酰亚胺中间体破解，这是目前合成PASP的主要方法。聚天冬氨酸的合成途径主要分三个步骤：先由天冬氨酸或马来酸酐、马来酸铵盐等热缩合合成中间体聚琥珀酰亚胺（polysuccinimide，PSI）；然后，聚琥珀酰亚胺水解制取天冬氨酸盐；最后，聚天冬氨酸盐进行分离与纯化。中间体聚琥珀酰亚胺的合成是关键的步骤，不同的合成方法和反应不仅影响聚琥珀酰亚胺的产率和纯度，而且影响产物的结构和摩尔质量，从而影响聚天冬氨酸的性质、性能和用途。目前，研究比较多的聚琥珀酰亚胺的合成方法有以下4种；①L-天冬氨酸的热缩合；②L-天冬氨酸的催化聚合；③马来酸酐与氨水先进行化学反应，然后进行缩合聚合；④马来酸酐与铵盐或胺类物质反应并直接进行聚合。天冬氨酸的热缩合的制备反应式如下：

制取高分子量的聚天冬氨酸的方法：将天冬氨酸溶于浓H3PO4中，180℃减压缩合得高分子量的琥珀酰亚胺，再用中性、弱酸性、碱性等基团开环。所用的溶剂有二异丁酮、环碳酸酯等。若将天冬氨酸与少量磷酸溶于1,3,5—三甲基苯与环丁砜混合溶剂中制备中间体，不需要分离就可以进一步缩合得琥珀酰亚胺。

不同制备方法得到的PASP的性能有一定的差别，如磷酸催化天冬氨酸热缩合得到聚天冬氨酸比从马来酸酐出发缩聚制备聚天冬氨酸的生物降解性要好，28天后几乎全部降解，而天冬氨酸本体热缩聚得到聚天冬氨酸生物降解性能最差，

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28天后仅50%被降解。但是对Ca 的整合性能正好相反，从马来酸酐出发制备的聚天冬氨酸最好，磷酸催化得到的聚天冬氨酸最差。

2.应用

聚天冬氨酸具有很高的应用价值，他可以改变钙盐的晶体结构，作为一种优良的阻垢分散剂用于循环冷却系统、锅炉及油气田水处理，防止结垢阻塞管道和地层。还可以和洗涤剂复配使用提高洗涤效果。聚天冬氨酸能与钙、镁、铜、铁等多重离子形成螯合物，附着在金属容器表面阻止金属腐蚀，是一种良好的缓蚀剂。聚天冬氨酸作为肥料添加剂能促进植物生长，相对摩尔质量较大的聚天冬氨酸具有优良保湿性能，可用于制造日用化妆品和保健用品等，还作为血浆膨胀剂使用。其良好的生物降解性和生物相容性，使其在药物控制释放领域受到关注，人们制备了多种PASP共聚物，利用其侧链羧基的功能性，获得前提药物或通过静电、氢键等复合作用控制药物释放。

（二）聚天冬酰胺

在药物控制释放领域研究较多的聚天冬氨酸衍生物是聚天冬酰胺，其活性的侧基易于键合药物分子。聚天冬酰胺可通过氨基开环聚丁二酰亚胺（PSI）制备。用乙醇胺使PSI开环可制得（α，β-N-羟乙基-D-天冬酰胺）（PHEA）,因其具有良好的生物相容性而将它用作血浆膨胀剂。用水合肼与PSI反应则制得聚天冬酰

肼（PAHy）。

研究表明PHEA在溶液中表现为无规线团状形态，而PAHy则为直筒状平面结构分布，一定程度上与β层的球形蛋白相似。这种刚性结构为PAHy制成网状凝胶物提供了可能。

（1）前体药物将药物以配键的形式结合到聚天冬酰胺的侧链上，利用其在水中水解的性质可进行控制释放。键合的药物有索奥佛林（Ofloxacin）、二氟苯萨（D顺Mnisal）、萘普生（Naproxen，NAP）、同布洛芬（Ketoptofen KPN）、4-氨基-1-β-阿糖呋喃-2-H-吡啶酮（Arac）、布洛芬（Ibuprofen）、异烟肼（Isoniazid）、5-溴2-脱氧尿嘧啶苷（5-bromo-2-deoxyuridine）等。研究表明PHEA对肺具有靶向性，其中侧链基2-羟乙基具有将材料牵引、滞留于肺部的功效，故可键合肺治疗药物来实现肺靶向缓慢释放。

汤谷平将乙酰水杨酸键合到PHEA侧基后，压制成小棒（φ3mm×5mm），经消毒后植入小鼠背部皮下，进行体内释放试验。结果表明，以棒状埋植给药在一定程度上可以降低药物的“爆释”现象，由于药物释放过程从外到里逐层释药，加上药物与材料不是以包埋结合而是以化学键的形式结合，在一定程度上阻止了药物与酶或体液的接触，因此棒状剂给药比混悬剂给药降低了释药速率。

（2）水凝胶药物释放剂系利用聚天冬酰胺侧链活性，可以制备水凝胶，向聚天冬酰胺水溶液中加入交联剂，聚合物链的侧基活性基团与交联剂反应可形成交联网络。二胺类侧基如丁二胺、乙二胺、1,8-亚锌胺、N-丁二酸、缩水甘油、异丁烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油等则被用于网状凝胶材料的交联剂。例如以戊二醛为交联剂与α，β-聚天冬酰肼反应制得α，β-聚天冬酰肼水凝胶；用乙醇胺和丁二胺与PSI反应，可制得α，β-聚天冬酰胺衍生物水凝胶。用γ射线可以引发PHEA水溶液形成交联水凝胶。上述水凝胶可作为胞嘧啶等药物的缓释载体，是药物长时间（可达20天）释放。刘振华用丁二胺制备了聚DL-天冬酰胺水凝胶，该水凝胶在水溶液中较好的溶胀性能，以浓度计算1.0g凝胶可以包裹2.0g5-氟尿嘧啶，可望用作抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的缓释材料。Giammona用戊二醛作为交联剂制备了PHEA和聚α，β（2-胺）-DL-天冬酰胺的三维网状水凝胶，将4-氨基-1-β-阿糖呋喃-2-(H)吡啶酮作为模型药物植入上述材料中，形成缓释体系。

但γ射线引发PAHy则不产生凝胶化作用，用甲基丙烯酸缩水甘油酯在PAHy侧基上引入双键后，在γ射线引发则形成水凝胶。

（三）聚天冬氨酸类共聚物

天冬氨酸的活性侧基对生物降解性聚合物聚乳酸、聚几内酯、聚羟基乙酸等地改性具有很大的价值。国内外学者对羟基酸（乳酸、羟基乙酸）与天冬氨酸的共聚物进行了许多研究，得到的共聚物侧基上带有活性基团，克服了聚乳酸、聚羟基乙酸等主链无活性基团的不足，可用作组织工程支架材料。共聚主要是通过吗啉-2，5-二酮衍生物自聚或与丙交酯、乙交酯或ε-几内酯的共聚来进行。

此外，L-天冬氨酸与聚乙二醇形成的PEG-PASP嵌段共聚物，是一类用途广泛的生物材料。这类嵌段共聚物形成的胶束在药物释放系统、分离技术以及光电设施等得到应用。PEG-PASP嵌段共聚物的制备方法有几种，不同方法得到的嵌段共聚物结构有所差异，如有线型、梳型结构，有氨基侧基、羧基侧基等类型。这类嵌段共聚物与反离子型多肽自组装形成的离子复合物胶束，作为肽类药物的有效纳米传递器件有望得到很好的应用。这种离聚物复合胶束制备较简单，只需把嵌段共聚物水溶液与酶或蛋白质等带相反电荷的物质的水溶液（或缓冲液）按一定比例直接混合。如溶菌酶的PEO-聚天冬氨酸嵌段共聚物复合胶束等。

PHEA和（α，β-N-丁二酸基）天冬酰胺共聚物与顺铂结合，可制得相应高分子-顺铂结合物，这种结合物的细胞毒性低于相同浓度的顺铂。