青年人原发性肝癌诊断的研究进展

青年人原发性肝癌诊断的研究进展杨学刚１综述 许国辉２，吴　戈２审校（１．贵阳医学院，贵州贵阳５５０００４；２．四川省肿瘤医院影像科，四川成都６１００４１） 【摘要】　青年人原发性肝癌的发病率及死亡率呈上升趋势，提高诊断率，早期治疗肝癌对其预后尤为重要，青年人原发性肝癌发病特点：恶性程度高，进展快，预后差，甲胎蛋白水平高，发病与（ＨＣＶ或ＨＢＶ）病毒感染密切相关，青年人原发性肝癌诊断方法有：甲胎蛋白检测是定性诊断的最佳标志物；Ｂ超是最常用方法；螺旋ＣＴ、磁共振扫描已广泛运用于临床；肝动脉灌注指数有可能成为诊断青年人原发性肝癌的最佳指标；超顺磁性氧化铁比Ｇｄ－ＤＴＰＡ磁共振对比剂的增强ＭＲ检出小肝癌有一定优势；选择性肝动脉造影与穿刺细胞学已成为诊断中的重要手段。

【关键词】　青年人；原发性肝癌；诊断；ＣＴ／灌注成像【中图分类号】　Ｒ　７３５．７ 【文献标识码】　Ａ 【文章编号】　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－３５１１．２０１２．０７．０８０ 通讯作者：许国辉，Ｅ－ｍａｉｌ：ＸＧＨ０９１３＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 原发性肝癌（ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ，ＰＬＣ）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增肝癌患者高达百万人。

ＰＬＣ在我国高发，目前我国发病人数约占全球患者的５５％，位居我国恶性肿瘤的第２位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌［１］。

目前关于青年人原发性肝癌的定义国内外无统一的年龄上限标准。

在日本采用４０岁为青年人肝癌的年龄上限，主要由于日本肝癌的发病高峰年龄接近７０岁［２］。

原发性肝癌在我国好发年龄段主要集中在４０～６０岁之间，这里采用４０岁为青年人肝癌年龄上限。

青年人原发性肝癌发病率相对较低，但是恶性程度高，早期诊断困难，预后差，一般发现时已属于中晚期［３］。

青年人原发性肝癌发病率目前没有详尽的流行病学资料，但是根据不同时期青年原发性肝癌所占肝癌总的百分比估计，青年人原发性肝癌发病率日趋增高，故提高诊断率，早期手术，延长青年患者生存时间尤为重要。

本文将青年人原发性肝癌诊断进展做一综述。

１　青年人原发性肝癌发病特点青年人原发性肝癌无特异临床表现，与中老年人相比，临床症状不典型，恶性程度高，分化程度低，进展快，易漏诊、误诊，手术根治性切除率低，复发率高，预后差的特点。

目前认为，青年男性易患原发性肝癌是因为男性易感性高、遗传和后天获得因素不同以及暴露于致癌因素机会多。

青年人原发性肝癌与（ＨＣＶ或ＨＢＶ）病毒感染密切相关。

ＨＣＶ病毒感染是西方国家终末期肝病的首位原因，ＨＣＶ的核心和ＮＳ５Ａ蛋白具备转录活性，可下调ｐ５３的功能；在细胞凋亡方面还有明显作用，可诱导ＨＣＶ感染肝细胞的氧化应激，已发现ＨＣＶ核心转基因鼠可发生肝癌［４］。

ＨＢＶ与青年人原发性肝癌关系已有众多的阐述，虽然它不是青年人原发性肝癌发病的直接原因，但却是重要的致病因素。

肝癌患者常有肝炎－肝硬化－肝癌的发展过程。

有文献报道，青年人（＜４０岁）肝癌组ＨＢＶ感染阳性率达９０．６％，显著高于老年人肝癌组４１．３７％（Ｐ＜０．０１）。

青年人原发性肝癌以巨块型和弥漫型多见，肿瘤易侵犯肝内门静脉而发生癌栓［３］。

血清甲胎蛋白（ＡＦＰ）已是公认原发性肝癌的肿瘤标记物，有研究表明，ＡＦＰ具有促进肝癌细胞ｐ５３、ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊｕｎ、Ｎ－ｒａｓ等原癌基因的表达，促进肝癌细胞ＤＮＡ合成，直接刺激肝癌细胞的增殖的功能［５］；另外，ＡＦＰ还能通过诱导淋巴细胞凋亡、抑制树突状细胞的功能以及降低肝癌细胞肿瘤坏死因子受体的表达，最终导致肝癌细胞的逃避机体免疫监视［６］。

故青年人血清ＡＦＰ值越高，提示肝癌恶性程度就越高，也可能是患者预后差的一个原因。

２　青年人原发性肝癌的诊断２．１　免疫学诊断　甲胎蛋白（ＡＦＰ）目前是原发性肝癌定性诊断的最佳标志物。

文献报道，ＡＦＰ在青年人原发性肝癌阳性率７６．７％［７］。

并非所有的肝癌细胞都分泌ＡＦＰ，有３０％左右的原发性肝癌患者血清ＡＦＰ值在正常水平，甚至包括晚期肝癌［８］。

ＡＦＰ异质体的研究和应用，有效地提高了ＡＦＰ的敏感性和特异性，提高了低浓度ＡＦＰ阳性原发性肝细胞癌的检出率。

ＡＦＰ异质体分为ＡＦＰ－Ｌ１、ＡＦＰ－Ｌ２和ＡＦＰ－Ｌ３，其中ＡＦＰ－Ｌ３主要存在于肝细胞癌患者血清中，血清中的ＡＦＰ－Ｌ３水平随着肝细胞癌的生长成线性升高，对肝细胞癌的诊断具有很高的特异性，即使是处于早期的肝细胞癌也能产生ＡＦＰ－Ｌ３［９］。

丁贤等人研究表明ＡＦＰ－Ｌ３用于肝癌诊断不受ＡＦＰ≥４００μｇ／Ｌ作为肝癌诊断标准的限制，如果患者血清中总ＡＦＰ只有轻微升高，而ＡＦＰ－Ｌ３所占比例超过１０％，就提示肝癌发生的可能性较大［１０］。

ＡＦＰ异质体检测方法操作繁琐，精确度要求高，至今未在临床中推广。

多种肝癌标志物的联合检测具有互补性，有利于ＡＦＰ阴性肝癌的诊断。

有报道，ＡＦＰ，γ－ＧＴⅡ，ＡＡＴ及ＡＬＰ－Ｉ联合检测，肝癌的阳性率为９８．０％，以ＡＦＵ及γ－ＧＴⅡ及ＡＡＴ联合诊断肝癌的阳性率９１．７％［１１］。

随着基因组、蛋白组等组学研究进展，有学者用组学“标签”进行肝癌的早期诊断，而这些“标签”的应用价值尚需通过临床随机研究的证实［１２］。

２．２　影像学诊断２．２．１　Ｂ超检查　Ｂ超检查具有无创、廉价、可重复性使用和对病人无放射性损伤等优点。

Ｂ超是青年人原发性肝癌诊断·２１４１·西部医学２０１２年７月第２４卷第７期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ　２０１２，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．７最常用的检查方法，与ＡＦＰ联合检测，可作为青年人原发性肝癌初筛手段。

青年人原发性肝癌声像图改变主要分为五型，即①回声增强型。

②回声减低型。

③等回声型。

④混合型。

⑤弥漫型。

早期肝癌低回声型占多数，而中晚期肝癌回声增强型占多数。

彩色多普勒有助于了解青年肝癌在肝内以及临近组织器官的播散与侵润，显示门静脉是否有瘤栓。

超声造影剂的出现，进一步提高了超声在青年人原发性肝癌诊断的精确性及特异性，贾涛等人报道超声造影对肝细胞肝癌诊断的符合率达９０．９％，明显高于常规超声，肝细胞性肝癌超声造影表现：动脉期均匀或不均匀高回声，门静脉期回声迅速降低，呈等或低回声，即呈“快进快出”的强化模式；动脉期不均匀性强回声，门静脉期或延迟期稍高回声，即呈“快进缓出”的强化模式［１３］。

超声检查的缺点是易受骨骼和肺组织的影响，存在难以检测的盲区，检查结果的准确性易受操作者操作水平的高低、细致程度以及经验和解剖知识的影响。

２．２．２　ＣＴ扫描　ＣＴ已成为青年人原发性肝癌定位和定性诊断的重要检查手段。

ＣＴ能够充分显示肿瘤的大小，数目以及与重要血管的解剖关系，为临床医生制定治疗方案有指导作用。

青年人肝细胞性肝癌典型螺旋ＣＴ增强扫描表现为动脉期病灶明显强化，门静脉期病灶强化密度迅速下降，即“快进快出”。

部分肝肿瘤由肝动脉及门静脉双重供血，螺旋ＣＴ增强扫描表现为动脉期肿瘤强化，密度增高，门静脉期肿瘤密度不下降，反而进一步升高，延迟期肿瘤密度明显下降，成为低密度灶，即“慢进快出”。

余晓龙等人报道肝脏的螺旋ＣＴ双期增强扫描示动脉期和门静脉期检出小肝癌的概率分别为８９％、６６％［１４］。

青年人胆管细胞性肝癌螺旋ＣＴ增强扫描表现为早期肿瘤边缘强化，中央瘢痕区不强化。

青年人原发性肝癌易侵犯肝内门静脉而形成癌栓，ＣＴ平扫示门静脉扩张、腔内有稍高密度影，增强后为腔内低密度影或密度不均。

对于肝内微小病灶，可行ＣＴ合并肝动脉造影（ＣＴＡ），或经肝动脉注入碘化油（ｌｉｐｉｏｄｏｌ）后１～３周，再行ＣＴ扫描，由于肿瘤新生血管丰富但是缺乏肌成、弹力纤维层、神经调节而且走行紊乱，又缺乏单核巨噬细胞和淋巴系统对异物的有效清除，碘化油能较长时间滞留于肿瘤的血管中达数周甚至数月。

李振明等人报道，通过碘油ＣＴ可以检出３ｍｍ的微小肝癌［１５］。

随着肝脏ＣＴ灌注成像（ｈｅｐａｔｉｃ　ＣＴ　ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｍａｇｉｎｇ，ＨＣＴＰＩ）技术的快速发展，特别是６４层螺旋ＣＴ全肝灌注成像，扫描范围广泛、血流测量准确、可重复性以及空间分辨率高等优点，临床实践证明其在肝癌的诊断中具有重要意义［１６］。

ＨＣＴＰＩ可获取肝脏相应区域的灌注指标，如肝血流、肝血容量、肝动脉灌注指数（ｈｅｐａｔｉｃ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ，ＨＡＰＩ）等。

螺旋ＣＴ动脉期同层动态扫描，通过对事先感兴趣区记录ＣＴ值，利用专业软件绘制时间－密度曲线。

王爽等人报道，当截断点为０．３０８时，ＨＡＰＩ诊断小肝癌的敏感度和特异度分别为１００％和９０％［１７］。

故ＨＡＰＩ有可能成为诊断青年人原发性肝癌的最佳指标。

肉眼不能发现的微小转移性肝癌，其微循环就已经发生了显著变化，通过ＨＣＴＰＩ测定灌流参数可对其进行早期诊断［１８］。

不过迄今ＨＣＴＰＩ技术尚在发展的早期，未广泛运用于临床。

２．２．３　磁共振（ＭＲＩ）扫描　ＭＲＩ是一种非放射性的检查方法，目前已广泛用于青年人原发性肝癌的诊断。

ＭＲＩ具有较高的软组织分辨率，多序列、多参数成像，对青年人原发性肝癌的诊断具有较高的敏感性和特异性。

在ＭＲＩ平扫影像上，青年原发性肝癌Ｔ１ＷＩ常为稍低信号，Ｔ２ＷＩ常为稍高信号。

但是小肝癌的ＭＲＩ平扫信号表现多样，ＴｌＷＩ信号高，等和低均有，文献报道的比例不尽相同［１９］。

ＭＲＩ动态增强扫描中，青年人原发性肝癌信号常为不均匀性增强，可能由于瘤内的纤维条索，脂肪变性，坏死或钙化。

ＭＲＩ双重对比成像诊断青年人原发肝癌伴肝硬化具有比较高的灵敏度。

据报道，ＭＲＩ双重对比成像诊断直径为１０～２０ｍｍ的原发性肝癌灵敏度为９２％［２０］。

弥散加权成像（ＤＷＩ）联合常规ＭＲＩ增强扫描对于≤１ｃｍ的肝癌检出的敏感性９５．８％～９６．０％［２１］。

王承胜等人报道３．０Ｔ磁共振（ＭＲＩ）三维容积内插屏气检查（Ｄ－ＶＩＢＥ）序列动态增强扫描对小肝癌检出率９８．４８％，肿瘤假包膜检出率为７１．４３％［２２］。

应用大耳白兔肝癌模型，经静脉分别注入超顺磁性氧化铁（ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ　ｉｒｏｎ　ｏｘｉｄｅ，ＳＰＩＯ）磁共振对比剂和Ｇｄ－ＤＴＰＡ后行ＭＲ平扫和增强扫描，结果显示，ＳＰＩＯ增强ＭＲ在早期小病灶肝癌诊断方面较Ｇｄ－ＤＴＰＡ有一定优势［２３］。

２．２．４　ＤＳＡ用于青年人原发性肝癌诊断　选择性或超选择性肝动脉造影也是青年人原发性肝癌诊断的一种重要方法。

肝动脉造影是一种侵入性诊断技术，但较Ｂ超、普通ＣＴ、ＭＲＩ发现肝癌的准确性和敏感性高，不过对于左肝、乏血管型和直径≤１ｃｍ的肝癌显示较差。

对于临床高度怀疑为肝癌或ＡＦＰ阳性，而其他检查结果显为阴性或不能确定占位性病变性质者，可选用此方法。

肝动脉造影可明确肿瘤的部位、大小、数目以及肿瘤动脉供血、肿瘤血管丰富程度、有无动－静脉瘘和静脉癌栓的情况［２４］。