C-MET抑制剂的研究进展
一种新型的口服c-Met抑制剂PF-2341066可通过抗增殖和抗血管生成两种机制发挥抗肿瘤作用
６ （ ）４ ０ — ４ ７ ７ ９ ：４ ８ ４ １ ．
［ 文章编号 ］ １７ — １４ ２ １ ）４ ０ ０ — ３ ６ １ ５ ４ （０ ０ ０ — ２ ０ ４
Ａｎ Ｏｒ ｌ ａｌ ｂ ｅ Ｓ ｌ－ ｏ ｅ ｕ ｅ Ｉ ｈ ｂ ｔ ｒ ｏ － ｅ ． ａｌ Ａｖ ｉ ｌ ｍａ ｌＭ ｌ ｃ ｌ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ Ｍ ｔ ｙ ａ ｏ
Ｒｅ ｉｗ ｒ Ｌ ｈ ｎ ， ｉ ｒ ｔ ｒ ｏｗｏｋ ｒ ＪＡＮＧ Ｂ ｎｙ ａ ｖｅ ｅ ： Ｕ Ｓ ｕ Ｌ ｔ ａ ｕ ｅＣ － ｒ ｅ ： Ｉ ｅ ｅ －ｕ ｎ
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［ 献标识码 ］ Ａ 文
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评价者 ： 陆 舜－
文献合成者 ： 本元 ｚ 江
（． 海 市肺 部肿 瘤 临床 医学 中心 、 海 交通 大 学 附属 胸科 医院 ，上 海 ２０３ ； １上 上 ０００ ２ 广 东省人 民 医院肿 瘤 中心 、 东省肺 癌研 究所 、 东省 医学科 学院 ，广 州 ５０ ８ ） ． 广 广 １０ ０ 陆 舜 ， 任 医师 、 授 、 学博 士 、 士研 究生 导 师 。任 上 海市肺 主 教 医 硕 部肿 瘤 临床 医学 中心主任 。１９ 获 以 色列特 拉 维 夫 大学 肿瘤 学 结 ９ ６年
胃癌靶向药物的临床治疗研究进展
胃癌靶向药物的临床治疗研究进展其其格【摘要】对于胃癌患者,临床上大多选择化疗方案,但该治疗方案往往会使患者出现毒副反应,以至于其使用范围受限,无法有效提升患者远期疗效。
靶向治疗属于一种新型治疗手段,已在实体瘤患者、血液肿瘤患者中得到应用,并且逐步拓展至胃癌患者临床治疗中。
鉴于此,笔者以胃癌靶向药物的临床治疗进展作为本文的讨论对象,分别从EGFR抑制剂、mTOR抑制剂和c-Met激酶抑制剂等方面进行分析,以期进一步优化胃癌靶向药物的临床治疗程序,从而为胃癌患者提供更加优质的临床服务。
【期刊名称】《生物化工》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】3页(P76-78)【关键词】胃癌;靶向药物;EGFR抑制剂;mTOR抑制剂;c-Met抑制剂【作者】其其格【作者单位】包头市第九中学【正文语种】中文【中图分类】R735.2适用于胃癌患者的靶向药物种类繁多，具体涉及EGFR抑制剂、mTOR、HSP 90抑制剂、c-Met激酶抑制剂、CDKs、肿瘤血管生成抑制剂及胰岛素样生长因子1受体激酶抑制剂等，这些靶向药物的应用效果各有千秋，但用作治疗胃癌患者时，对改善胃癌患者临床指征，提升其远期疗效具有重要作用，逐渐发展成为临床研究中的重点项目，本文将重点介绍EGFR抑制剂、mTOR抑制剂和c-Met激酶抑制剂。
EGFR抑制剂的品种十分多样，其中最为常见的是HER2酪氨酸激酶抑制剂、抗HER2人源化单克隆抗体及抗EGFR单克隆抗体等。
1.1 HER2酪氨酸激酶抑制剂临床上最常见的HER2酪氨酸激酶抑制剂即是拉帕替尼，该药品属于口服型表皮生长因子类酪氨酸激酶抑制剂，通常被用作治疗转移性的乳腺癌，除了可以单独使用外，还可以与卡培他滨联合使用。
刘泽锋[1]等人通过研究发现，选择紫杉醇单独治疗方案、紫杉醇与拉帕替尼联合用药方案治疗胃癌患者，联合用药方案可以使患者的总生存期产生2个月左右。
除此以外，吉非替尼同样属于HER2酪氨酸激酶抑制剂，可用于非小细胞肺癌患者临床治疗中，治疗EGFR处于高表达状态的胃癌患者时，采取吉非替尼方案不仅能够达到放射增敏功效，还能提升患者化疗效果，因此在胃癌患者靶向治疗中具有广阔应用前景。
2晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍-latestversion
已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 曲妥珠单抗 单抗
HER2 TKI
拉帕替尼
西妥昔单抗 EGFR
帕尼单抗
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3
HER2+晚期GC一 58
线
4
HER2+晚期GC 54 5
HER2+转移性GC 26
二线
1
晚期GC一线
2100
0
5.4% 2.4%
10
CR
PR
12.8% ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
事件 1.0
0.9 0.8 0.7
0.6 0.5
未选定T-DM1组: 70
阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋ 转移性食管胃腺癌II期研究
背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌
研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移 性食管胃癌的反应率
目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制
患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21 2015 ASCO-GI, General Poster Sessio
PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－ case 1
基线
8周阿法替尼治疗后
阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT
靶向蛋白降解c-Met降解剂及其制备方法与应用[发明专利]
![靶向蛋白降解c-Met降解剂及其制备方法与应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/c0219d4e26284b73f242336c1eb91a37f111326d.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011127414.2(22)申请日 2020.10.20(71)申请人 苏州大学地址 215000 江苏省苏州市吴中区石湖西路188号(72)发明人 龙亚秋 王旭 封顺 (74)专利代理机构 苏州市中南伟业知识产权代理事务所(普通合伙) 32257代理人 王玉仙(51)Int.Cl.C07D 471/04(2006.01)C07D 401/04(2006.01)C07D 401/12(2006.01)C07K 5/062(2006.01)C07K 5/097(2006.01)C07K 5/103(2006.01)A61K 45/06(2006.01)A61K 31/4545(2006.01)A61K 31/454(2006.01)A61K 38/05(2006.01)A61K 38/06(2006.01)A61K 38/07(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01)(54)发明名称靶向蛋白降解c-Met降解剂及其制备方法与应用(57)摘要本发明公开一种靶向蛋白降解c ‑Met降解剂及其制备方法与应用。
本发明提供一种基于靶向蛋白降解PROTAC策略的c ‑Met降解剂及其制备方法，以及该类c ‑Met降解剂在治疗非小细胞肺癌和胃癌等癌症中的应用。
本发明的化合物具有显著的c ‑Met降解作用与细胞增殖抑制作用，具有作为抗肿瘤药物治疗肿瘤的潜力，并且本发明化合物在慢病毒转染构建的EBC ‑1耐药细胞株中表现出显著的增殖抑制活性，且明显优于小分子抑制剂LXM ‑262，并且显著提高了细胞选择性，说明本发明实例化合物在克服肿瘤c ‑Met获得性耐药性上具有显著的优势，尤其是化合物S27只对c ‑Met依赖的EBC ‑1肺癌细胞表现出较好的活性，说明化合物S27具有较好的细胞选择性，而原本的小分子抑制剂是多靶点的，对c ‑Met非依赖的细胞系也有抑制效果。
胃腺癌中c-MET、EGFR和HER-2的表达及其与临床病理特征的分析
胃腺癌中c-MET、EGFR和HER-2的表达及其与临床病理特征的分析李琳;付尧;吴鸿雁;陈骏;陈洁宇;孙琦;徐新运;王益华;樊祥山【摘要】Purpose To investigate the expression status and their clinical significances of c-MET, epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) in gastric adenocarcinoma (GC). Methods Tissue samples from 442 cases of GC in patients who accepted D2/D3 radical gastrectomy with R0 resection were stained by immunohistochemistry against c-MET, EGFR and HER-2.Results Over expression of c-MET, EGFR and HER-2 was identified in 195/442 (44.1％), 47/442 (10.6％) and 152/442 (34.4％) GC patients, respectively. Over expression of cMET was more often identified in GC patients with deeper T (P= 0.016), nerve involvement (P = 0.006) and the Lauren diffuse type (P = 0.029). EGFR in cases with vessel permeation (P = 0.012), and HER-2 in cases of distant metastasis (P =0.031), non-nerve involvement (P = 0.024), the Lauren intestinal type (P < 0.001) and G1/G2 grade (P <0.001). Conclusion The receptors tyrosine kinase (RTKs) markers of cMET, EGFR and HER-2 might involve in the advance of GC, such as invasion and metastasis. The expression status of them could be used as the risk prediction and even the basis for future personalized therapy, especially for tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, for GC patients.%目的探讨人胃腺癌中c-MET、EGFR和HER-2的表达及其与临床病理特征的关系.方法收集442例行D2/D3胃腺癌根治术R0切除标本,采用免疫组化En Vision两步法检测胃腺癌中c-MET、EGFR和HER-2的表达,并分析其与临床病理特征的相关性.结果胃腺癌中c-MET、EGFR和HER-2的高表达率分别为195/442(44.1％)、47/442(10.6％)和152/442(34.4％).胃腺癌中其浸润深度深(P=0.016)、有神经侵犯(P=0.006)和弥漫型Lauren分型(P=0.029)中多见c-MET的高表达.有脉管侵犯者(P=0.012)多见EGFR的高表达.HER-2的高表达与远处转移(P=0.031)、无神经侵犯(P=0.024)、肠型Lauren分型(P <0.001)及中高分化(P <0.001)相关.结论受体酪氨酸激酶(receptors tyrosine kinase,RTKs)家族包括c-MET、EGFR和HER-2,与胃癌的侵袭性相关,如神经、脉管的侵犯以及远处转移;三者可作为危险因素的指标,更有望在未来指导胃癌患者酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的个体化治疗.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2019(035)001【总页数】5页(P6-10)【关键词】胃肿瘤;腺癌;c-MET;EGFR;HER-2;免疫组织化学【作者】李琳;付尧;吴鸿雁;陈骏;陈洁宇;孙琦;徐新运;王益华;樊祥山【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008;南京大学医学院附属鼓楼医院病理科,南京 210008【正文语种】中文【中图分类】R735.2胃癌的病死率位居全球恶性肿瘤的第2位，尽管胃癌的治疗取得许多瞩目的进展，但进展期胃癌患者的预后依然堪忧［1-2］，其发病及转移机制目前尚不清楚［3］。
【g】cmet
c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。
目前认为，c-met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。
本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综述。
1 c-met基因的结构和功能1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片段，定名为c-met ［1］。
c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。
c-met基因大小约110kb，包括21个外显子。
启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等［2］。
在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。
如9.0、7.0、6.0、5和3.5的mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。
各种转录产物的功能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能与特定组织的癌变有关。
9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产物。
其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。
进而切割成50KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白。
成熟的受体蛋白位于细胞膜上。
β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。
α亚基只有胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。
α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。
c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter facˉtor）。
由于c-met在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功能:（1）促进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的分裂;（2）引起上皮细胞的分散，在胚胎发育过程中控制细胞的移动;（3）诱导细胞形态变化［3］。
c-Met适配体抑制剂的研究进展
c-Met适配体抑制剂的研究进展欧阳生群;胡波;缪雨青;吴随一;王梁华;秦文星【摘要】c-Met is one member of the receptor tyrosine kinases (RTKs).It is closely related between the over-expression of c-Met and a wide variety of tumor occurrence, development, invasion, metastasis, prognosis and drug resistance.Therefore, c-Met is a potential target for oncotherapy, and researches on its inhibitors have become a hot spot in the field of tumor treatment.Aptamers targeting c-Met are gained from systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX).They can bind to c-Met with high specificity and affinity, resulting in the activation or inhibition of c-Met.We envision that anti-c-Met aptamers would be ideal new c-Met inhibitors after optimization, and could be developed into potential targeted drugs for cancers.%c-Met是酪氨酸激酶受体（ receptor tyrosine kinase，RTKs）家族中的一员，其过表达与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、预后以及耐药性紧密相关。
几种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物概述
几种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物概述肖飞;彭红;金鑫;张婷【摘要】癌症现已成为社会家庭的严重负担,特别是对患者本身带来的精神以及生理上的痛苦是巨大的.由于小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物具有耐受性好、对抗肿瘤的发生和转移的特点,使其迅速成为目前抗肿瘤药物研究的热点.这类药物中的c-Met抑制剂作用于c-Met受体,达到抑制c-Met结合域磷酸化,阻止酪氨酸激酶活化从而抑制下游信号传导产生抗肿瘤作用.本文主要就各种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物的研究概况进行阐述.【期刊名称】《江西中医药》【年(卷),期】2018(049)010【总页数】4页(P77-80)【关键词】c-Met抑制剂;抗肿瘤;磷酸化【作者】肖飞;彭红;金鑫;张婷【作者单位】江西中医药大学药学院南昌 330004;江西中医药大学药学院南昌330004;江西中医药大学药学院南昌 330004;江西中医药大学药学院南昌330004【正文语种】中文【中图分类】R285.5c-Met或称HGFR，是一种由c-Met原癌基因（主要存在于干细胞、祖细胞）编码的蛋白产物，它是一类具有高度亲和性的受体酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性属于RON亚族［1］。
c-Met是由α链和β链相连而形成的异二聚体［2］，主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。
肝细胞生长因子（HGF）是由间质细胞分泌的c-Met受体唯一配体。
c-Met受体在细胞的代谢、分化以及调亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路［3］，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、信号转导与转录激活子（STAT）、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝分裂、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。
c-Met信号通道和癌细胞耐药性相关［4］，使得多靶点激酶抑制剂的开发获得理论支撑。
表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展
・８ｌ・ｄｏｉ：１０．３％９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０９０４．２００９．０１．０２８表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展陈萍，李慧艳综述，侯梅△审校（四川大学华西医院肿瘤中心，成都６１００４１）【关键词】ＥＧＦＲ抑制剂；耐药【中图分类号】Ｒ７３０．５［文献标识码】Ａ［文章编号】１６７４－０９０＃（２００９）ｏｉ—００８１—０３ＥＧＦＲ（表皮生长因子受体）抑制剂现已在临床中广泛使用，不论是单用还是与化疗药物联合使用都表现出了较强的作用，延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但由于最终几乎所有的患者都会产生耐药，限制了其长期疗效。
因此，对其耐药机制的研究对于阐明耐药机理、克服耐药以及研发新的抗肿瘤药物都具有非常重要的意义。
ＥＧＦＲ抑制剂耐药的机制主要包括以下几个方面：酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化；非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加；下游区介质活化，信号途径激活以及ＥＧＦＲ激酶区域特异性继发突变。
现就ＥＧＦＲ抑制对ＥＦＧＲ抑制剂的获得性耐药与ＩＧＦ一１Ｒ受体增加有关【１Ｊ。
一项研究得出结论，使用ＥＦＧＲ抑制剂时，可以诱导ＥＧＦＲ：ＩＧＦ—ｌＲ异二聚体形成，ＩＧＦ－ＩＲ及其下游的信号调节物活化，细胞凋亡减少，导致肿瘤细胞对ＥＧＦＲ耐药，而抑制ＩＧＦ—ｌＲ受体表达可以预防或延缓对ＥＧＦＲ的耐药…２。
另一项研究用人转化生长因子．ａｃＤＮＡ（一种ＥＧＦＲ的配体）转染结肠癌细胞，结果显示转化生长因子．Ｏｔ的组成型表达以及它之后的ＥＧＦＲ激活，可导致下游的细胞分裂素活化蛋白激酶丢失及Ａｋｔ的激活，这又使得减少增殖、增加凋亡的异种移植物减少【３Ｊ。
剂耐药机制研究进展综述如下：１酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化２非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加细胞内存在许多转导增殖刺激的酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）受体，包括ＥＧＦＲ、胰岛素样生长因子ｌ受体（ＩＧＦ一１Ｒ：ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＥＧＦＲ、血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧ－ＦＲ）以及肝细胞生长因子受体（ｃ．ＭＥＴ）。
《靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用》
《靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用》一、引言结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。
目前，针对结肠癌的治疗手段主要包括手术、化疗和放疗等，但治疗效果仍不尽如人意。
因此，研究新的治疗方法和策略对于提高结肠癌的治疗效果具有重要意义。
近年来，CAR-T细胞疗法在肿瘤免疫治疗领域取得了显著的进展，其中靶向c-Met的CAR-T细胞在结肠癌治疗中显示出巨大的潜力。
本文将探讨靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用及其机制。
二、c-Met与结肠癌c-Met是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中高表达，包括结肠癌。
c-Met的过度表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关。
因此，针对c-Met的靶向治疗成为结肠癌治疗的一个重要方向。
三、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过基因工程改造T细胞，使其表达特异性抗体结构域，从而识别和杀伤肿瘤细胞。
CAR-T细胞具有高度的特异性和杀伤力，在多种肿瘤治疗中取得了显著的疗效。
四、靶向c-Met的CAR-T细胞对人结肠癌细胞的作用靶向c-Met的CAR-T细胞通过识别并结合人结肠癌细胞表面的c-Met蛋白，进而引发T细胞的杀伤作用。
这种治疗方法可以有效地抑制结肠癌细胞的增殖、侵袭和转移，从而达到治疗结肠癌的目的。
具体而言，靶向c-Met的CAR-T细胞的作用机制包括以下几个方面：1. 识别与结合：CAR-T细胞表面的c-Met特异性抗体结构域能够识别并结合人结肠癌细胞表面的c-Met蛋白，从而实现靶向杀伤。
2. 激活T细胞：结合c-Met后，CAR-T细胞被激活，释放一系列细胞因子和酶类物质，如穿孔素、颗粒酶B等，进而诱导肿瘤细胞凋亡。
3. 抑制肿瘤生长与转移：通过激活的CAR-T细胞，能够有效地抑制结肠癌细胞的生长和转移，降低肿瘤负荷。
4. 协同作用：CAR-T细胞可以与其他免疫细胞协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。