药品清洁验证方案
清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序
清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的关键措施之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确要求，是GMP检查认证不可或缺的部分。
但目前清洁验证由于验证过程繁重，技术要求高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。
笔者结合多年验证经验和参与清洁验证亲身体会，就清洁验证实施过程的难点和实施程序加以整理和明晰，以期能为广大制药企业清洁验证工作提供参考。
清洁指经过清洗后的设备中的残留物（包括微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。
清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
从清洁和清洁验证的概念和要求可以看出，首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。
明确清洁验证的目的，才能有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。
清洁验证方案制订和实施有下列关键步骤和程序：一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，主要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。
列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法准确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。
理论计算出来的允许残留量最低限度是与共用设备的总表积息息相关。
二、所有产品中主成分允许残留量最低的限度（worst case)的确定。
最低残留限度确定是清洁验证方案制订的难点之一，通常确定方法主要有三种：（1）肉眼观察限度（约10μg/cm2)。
（2）最低日治疗剂量（MTDD）(以DDT daily dose intake 日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。
中药饮片生产备清洁验证方案
清洁验证文件中药饮片生产设备清洁验证方案验证方案审批 (4)验证方案及报告 (5)一、引言 (5)二、取样方法和工具 (5)三、验证标准 (5)四、取样计划及方法 (5)五、验证结果记录 (6)六、结果评价与结论 (7)七、再验证 (7)验证合格证书 (8)、验证目的：从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度标准，证明这些设备的清洁规程是可靠的，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生，有效地保证药品质量。
为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。
二、验证范围：CYZ700B型滚筒式炒药机、DY-300型煅药机、电热蒸药系统电加热蒸汽锅炉、ZYG-700可倾式蒸煮锅）、LINGGANO型电热烘干机、QYZ-100A旋转式切片机、QWJ-200B型往复式调速切片切段机、QYD-100型旋转式多功能斜片机、PSJB-125鄂式破碎机、XZS-135漩振筛、XT-800B洗药机清洁规程的验证。
三、验证小组成员名单:组长:成员:验证方案审批1.验证方案起草:2.验证方案审批验证方案及报告一\引言：1、概述：根据GMP要求，每次更换品种需按清洁规程对设备进行彻底清洁。
生产设备的清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。
为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证本验证方案适用于中药饮片生产设备的清洁验证。
2、相关文件二、取样方法和工具：（1）取样方法：量取最终清洗水。
（2）取样工具：普通取样瓶（500ml）。
三、验证标准：（1）目测：设备内表面清洁、光亮，无可见异物痕迹（亦可用洁净白布擦试后目测）。
（2）比色：用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别五、验证结果记录:第一批清洁检验人:检验日期: 第二批清洁检验人:检验日期:第三批清洁检验人:检验日期:六、结果评价与结论：评价人：年月日七、再验证方案：当清洁规程具体清洁方法更改或设备进行更改后都必须进行验证。
制药设备清洁验证
确保制药设备清洁过程的有效性和可靠性，保证产品质量和安全性，符合相关法规和标 准要求。
验证的重要性
保证产品质量
通过清洁验证，可以确保制药设 备在使用前和使用后得到有效清 洁，从而降低交叉污染和产品污 染的风险，保证产品质量。
提高生产效率
通过预防性的清洁验证，可以减 少设备维修和更换的频率，降低 生产中断和延期的风险，提高生 产效率。
05
清洁验证案例分析
案例一：某注射剂生产设备的清洁验证
设备类型
01
灌装线、混合机、压片机等。
验证方法
02
采用微生物挑战试验和残留物检测相结合的方法，对设备进行
清洁验证。
验证结果
03
经过多次清洗和检测，所有设备的微生物指标和残留物均符合
规定要求，验证合格。
案例二：某口服固体制剂生产设备的清洁验证
总结词
清洁剂残留是制药设备清洁验证中的常见问 题，可能导致产品质量风险和交叉污染。
详细描述
清洁剂残留可能由于选用的清洁剂不适当、 清洁剂浓度不足、清洁时间不够等原因造成 。为解决这一问题，应选择适合设备和污染 物的清洁剂，控制清洁剂浓度和清洁时间，
并在清洁后进行彻底冲洗。
微生物污染问题
总结词
微生物污染是制药设备清洁验证中的重要问题，可能 影响产品质量和生产安全。
确定清洁验证的标准
根据制药行业的法规和标准，确定清 洁验证的标准，如清洁剂残留量、微 生物限度等。
执行清洁验证实验
准备实验材料
根据清洁验证方案准备所需的实验材 料，如清洁剂、检测试剂、仪器等。
实施清洁验证实验
按照清洁验证方案中的操作步骤进行 实验，并记录实验数据。
验证结果评估与记录
原料药清洁验证
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或 灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。 必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间。 （第三章 设备）
溶于水 不溶于水
溶解性检查 记录
本步骤或后面步骤 用到的溶剂
有机溶剂
其它 特殊溶剂
乙醇、丙酮等 常用溶剂
2024/6/6
清洁参照物 选择
1、2个以上不同品种或 同一品种存在多个组分
2、使用同一清洁程序时
当没有பைடு நூலகம்分数据的时候
最难清洁 物质
各产品的溶解性、清 洁难易程度、毒性分 别进行评分并相乘所 得乘积最大的产品
3
不同产品间 ——同一清洁程序、不同清洁程序
基本信息
专用设备
产品信息
设备信息
清洗程序
同设备多产品 同一清洗程序
批量
分子量 （含C原子数）
名称 编号
几类清洗程序
每类清洗程序 适用的产品
同设备多产品 不同清洗程序
在清洗溶剂中 的溶解性
生产产品 （含中间产品）
2024/6/6
清洗溶剂 选择
参照物在清洗溶 剂中的溶解性
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以 对不溶性和可溶性残留物进行检验。
2022042/64//66/6
服务社会 · 营造健康
药品生产设备清洁验证方法学验证
药品生产设备清洁验证方法学验证摘要：药品生产应按照特定程序在药品生产过程中做好防止污染和交叉污染的工作，这样能有效保障药品的生产质量，药品生产设备中采取清洁验证方法能考虑到清洁验证范围、明确残留物的限度，科学合理地评估药品和设备，这样才能让药品质量达到安全可靠的效果。
关键词：药品生产设备；清洁验证；方法学验证引言：药品生产设备中进行清洁验证需要采取科学合理的放学时验证方式，药品生产设备在清洗期间需要提供合适的清洁规程，不得出现交叉污染和超出反问道残留限度，要对药品生产防治污染和交叉污染提出明确的规定，而清洁验证就是为印证清洁工艺能够达到预期清洁目标，方法学验证指的是能够检验出药品残留、工艺残留以及环境污染能否降到最低，要对清洁工艺进行安全的评估，方法学验证期间应当建立专门检验方式，明确取样方式，按照残留物限度标准选取最佳的检验方式，这样才能有效保障药品生产全程的质量。
1药品生产设备中的清洁验证要求清洁验证指的是对所使用设备中产生的各类残留物包括代谢产物或者微生物为证实清洁工艺能达到预期清洁目的的证明方法，不能对下批产品疗效产生负面影响，这种清洁验证能制定出科学合理的清洗规程，让设备清洗最终的目标能达到避免药品污染和交叉污染的现象发生，药品生产设备在每次大清场后要按照特定清洁规程进行清洁，取样并化验，需要重复采取上述三次试验方式，要求化验结果能符合预定标准。
应当采取合理的验证分析方式，提前设定好合格限度，在采取擦拭取样方式时应当进行回收率的验证，并且还应当对取样部分的材质、面积等进行检测，如果发生变更先要进行评估方可开展清洁验证工作，日常要回顾统计监控数据，考虑能否再进行验证，明确再验证周期，清洁验证之后要贴好标签，验证期间产生的化验偏差需记录在案，委派专人判定偏差性质，应明确产生偏差的真正原因重新再进行验证试验，最终的验证结论涵盖了清洁作业记录、原始检验记录、化验报告、偏差记录等。
2药品生产设备清洁验证的程序2.1评估生产设备和清洗溶剂及清洗剂药品生产工艺流程复杂，有关的生产设备多样化，在考虑对药品生产设备进行清洁时需要关注设备的名称、材质、产品组合、内表面面积等内容，应算出共线生产设备产生交叉面积的总和，明确残留物接受的限度，按照设备链进行分段验证，明确残留限度可接受标准，清洁部位的取样点选取具有代表性的，可在管路内壁、搅拌桨叶、出料口、中模接触处等当作取样口。
头孢克肟胶囊清洁验证验证方案
7.5.2 限度标准：取样回收率应不低于 80％。
7.5.3 分析方法
7.5.3.1 仪器和色谱条件：
⑴ 高效液相色谱仪：岛津 LC－10A
⑵ 检测器：SPD-10A
⑶色谱条件及试剂同检验方法验证。
测定法：精密量取对照溶液（已配制好的含待检测物浓度为 0.0468mg/ml 溶液）和供试
品溶液各 20ul 注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
4.1.验证委员会 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审批。 4.2.质量部
4.2.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.2.2.负责验证方案指定的试验的实施。 4.2.3.负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验
7.6 清洁过程：
清洁操作：依照下表 3 中设备清洁规程对各设备进行清洁至目测合格，分别进行微生物
和理化检检取样。
清洁用溶剂：饮用水，纯化水，洗涤灵（因头孢固体车间生产设备用于口服制剂产品生
产，清洁剂选用洗涤灵，目测检视清洁至无泡沫为止）。
清洁前一产品 ：头孢克肟胶囊
7.7 取样和检测:
7.7.1 检测物质：考察头孢克肟主药的残留量、设备微生物限度检查。
⑸ 检测波长 254nm。
〔6〕流速
7.4.1.试剂：10％四丁基氢氧化铵溶液、1.5mol/L 磷酸溶液、水、乙腈
7.4.2.验证内容及基本要求
7.4.2.1 定量限：
一般以信噪比 10：1 时相应的浓度作为定量限的估计值，然后配制相应定量限浓度的样
清洁验证分析方法验证
一、制定依据：《药品GMP指南》（口服固体制剂）、《药品生产验证指南》（2003年版）、《中国药典》（2020年版）。
二、内容：1、术语1.1清洁清洁是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
1.2方法验证方法验证系指根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。
采用非法定分析方法，均应当进行方法验证（方法转移除外）。
2、清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机表1 清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机3.1清洁验证分析方法验证的一般原则用于清洁验证的常规检验项目（如性状、pH、电导率、TOC等）的分析方法可豁免方法验证。
对于药物残留检测的分析方法，应进行方法验证，方法验证指标包括专属性与系统适用性、检测限、定量限、线性范围、棉签擦拭回收率、淋洗水回收率。
3.2.1专属性与系统适用性试验3.2.1.1专属性清洁验证分析方法的专属性主要是考察空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处是否存在干扰，考察采用的分析方法能否正确测定被测物质。
3.2.1.2系统适用性试验系统适用性试验是考察多次重复测定时，各测定值之间的接近程度。
在进行色谱分析方法验证时，应配制100%限度浓度对照品溶液，连续进样6针进行重复性验证，计算保留时间和峰面积（或响应值）的RSD。
3.2.1.3数据要求专属性试验中，空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处应无干扰色谱峰，如主成分峰附近有其他色谱峰，分离度应符合要求。
系统适用性试验中，6针保留时间的RSD应不得过1.0%，峰面积（或响应值）的RSD应符合表1中相应浓度的重复性RSD要求。
表1 样品中待测定成分含量与精密度RSD可接受范围3.2.2检测限（LOD）检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。
清洁验证方案
片剂生产线清洁验证方案（2010年）编号：SVP-QJ-001-01人员会签表一、概述固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。
因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。
为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。
口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。
片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。
二、验证目的设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。
本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。
采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果及可接受限量进行比较。
若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。
从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。
因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。
这也是此次清洁验证的主要目的。
三、验证人员及职责：四、验证的安排进行设备清洁验证前，所有及验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。
对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已进行验证和考察。
本验证方案以拉米夫定为主要检测对象，在设备生产100mg拉米夫定片产品结束后，进行清洁验证。
2024-医药工艺验证清洁验证检验方法验证
偏差、变更与控 制 风险控制
技术进步
新产品上市生产 风险评估
法规要求
偏差、变更与控 质量改进
• 工艺设计与工艺验证
产品开发-工艺开发
定义产品
设计工艺
开
开发工艺
发
优化工艺
技术 转移 工艺 验证
放大 商业化
第一阶段
概述
----工艺验证的阶段
第二阶段
第三阶段
工艺设计：在 该阶段，基于 从开发和放大 试验活动中 得到的知识 确定工业化 生产工艺
验证方法和持续改进的根底。
生产活动的目标包括到达产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改 进。制药质量体系应确保能经常到达理想的产品质量，能获得适宜的 工艺性能，控制系列是适宜的，确定改定时机，且知识能持续拓展。
产品终止
产品终止活动的目标是有效地管理产品生产周期的最后阶段
开发
整个开发过 程所做的质 量风险管理 和监控能被 用于建立生 产的控制策 略
检查可用资源 检查设备确认和校验
准备验证方案
否
批准验证方案
是
预先选定批执行验证
评估数据、偏差报告
准备批准验证报告
验证成功 是
更新产品表
工艺被验证
验证方案 验证报告
验证例如 小容量注射液验证报告
工艺确认与再验证
• 确认工艺设计能否进行重复性商业化生产
工艺确认阶段的要素
• 1.设施设计、设备与公用系统确实认 • 公用系统与设备确实认可以作为单一的方
和工艺放大活 进领域
行已销售产品
动的监控能被
的相关措施
用于进一步开
发控制策略
验证-工艺性能-质量控制体系
组织管理
6000L提取罐清洁方法验证方案
6000L提取罐清洁方法验证方案目录1.主题内容与适用范围 (3)2.相关文件 (3)3.验证目的 (3)4. 验证小组及职责 (3)5.概述 (3)6.清洁验证品种和指标的选择 (4)7.清洁程序 (4)8.验证标准 (4)9.验证实施时间 (4)10.验证实施 (4)10.1验证方法 (4)10.2验证设备选择 (4)10.3目检位置及要求 (4)10.4残留物限度检测位置及标准 (5)10.5残留物限度检测 (5)10.6取样及检测要求 (6)11.验证结论及评价 (6)12.偏差和异常情况处理 (7)13.再验证计划 (7)14.变更记载 (7)1.主题内容与适用范围（[XXXXX]）6000L提取罐清洁验证上次验证是2019年9月完成，根据《清洁验证管理规程》的规定，正常情况下，清洁验证周期一般为5年。
本次验证为清洁验证的再验证，方案规定了中药前处理及提取车间浓缩工序6000L提取罐清洁验证的内容、过程和方法。
2.相关文件2.1 《药品生产质量管理规范》(2010年版)2.2 《中国药典》2020年版2.3 《清洁验证管理规程》[XXXXX]2.4 《药品质量风险管理规程》[XXXXX]2.5 《6000L提取罐清洁规程》[XXXXX]3.验证目的设备按《6000L提取罐清洁规程》[XXXXX]]清洁后，采用目检法和化学分析法对清洁效果进行评价，证明《6000L提取罐清洁规程》[[XXXXX]]的可行性和可靠性，从而消除设备清洁不彻底造成的残留物对下一个生产品种产生的污染，有效地保证药品质量。
4.验证小组及职责5.概述为证明《6000L提取罐清洁规程》[[XXXXX]]经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行清洁效果的验证，以考察该生产设备清洁后的效果能达到稳定和预定的要求。
清洁方法、清洁剂未改变，不再进行检验方法验证。
本次验证采用目检法、化学分析法进行清洁效果评价。
6.清洁验证品种和指标的选择清洁验证品种和指标的选择见《6000L提取罐清洁验证风险评估》[[XXXXX]]，其结果如下：目检位置：提取罐内壁，双联过滤器内壁，管道连接处，提取罐罐口外壁，投料筒内壁。
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药品清洁验证方案
在医疗领域中，药品的质量是至关重要的。
保证药品的清洁性对于
病人的安全和治疗效果具有重要的影响。
为了确保药品的清洁性，药
品清洁验证方案是必不可少的。
1. 药品清洁验证的重要性
药品在生产、运输和存储过程中可能会受到各种污染物的影响，如
微生物、颗粒物、化学残留物等。
这些污染物的存在可能会降低药品
的效力，甚至对病人的健康造成危害。
因此，开展药品清洁验证是确
保药品质量和病人安全的必要步骤。
2. 清洁验证方案的制定
药品清洁验证方案的制定需要全面考虑药品的特性和制备过程。
首先，应根据药品的特性确定合适的检测方法和标准。
例如，某些药品
可能对特定菌株的寄生虫具有较高的敏感性，因此需要特别关注微生
物污染。
其次，需要确定合适的样本采集点和采集方法，并对采集的
样本进行实验室分析。
最后，根据实验结果制定详细的清洁验证方案。
3. 实施清洁验证方案
清洁验证方案的实施需要严格按照制定的步骤进行。
首先，应制定
相关的工艺流程和清洁程序，并确保工艺设备、生产环境和人员的卫
生条件达到标准。
其次，应根据验证方案的要求，对原料、中间产品
和成品进行采样测试，以验证其清洁性。
最后，对实验结果进行分析
和评估，根据实际情况调整清洁验证方案。
4. 清洁验证结果的分析和评估
清洁验证的结果需要进行详细的分析和评估。
首先，应对实验结果
进行检查，确保实验数据的准确性和可靠性。
其次，应对实验结果进
行统计学分析，以确定是否满足设定的清洁标准。
最后，根据分析和
评估结果，制定相应的改进措施，并对清洁验证方案进行修订。
5. 高效清洁验证的挑战与解决方案
清洁验证过程中可能会遇到一些挑战，如样本采集和实验室测试的
复杂性、数据分析的繁琐性等。
为了应对这些挑战，可以使用现代技
术和工具来提高效率和准确性。
例如，引入自动化设备和流程，可以
提高样本采集和实验室分析的效率。
此外，采用统计学方法和数据挖
掘技术，可以更好地分析和评估实验结果，并优化清洁验证方案。
总结起来，药品清洁验证方案对于确保药品质量和病人安全具有重
要意义。
制定合理的清洁验证方案、严格落实方案并对实验结果进行
准确的分析和评估，是保证药品清洁性的关键步骤。
同时，引入现代
技术和工具可以提高清洁验证的效率和准确性，进一步提高药品质量。