迷走神经电刺激术应用于儿童难治性癫痫的研究进展

迷走神经电刺激术应用于儿童难治性癫痫的研究进展庄蒙丽，陈柏谕，李晓华*（内蒙古医科大学附属医院儿科，内蒙古呼和浩特010050）摘要：药物难治性癫痫约占全部癫痫病人中30% 40%，手术治疗70%病人得到控制或减少发作。

但手术治疗具有一定局限性，迷走神经刺激术适用于药物难治性癫痫且无手术治疗指征的患儿。

但其治疗机制尚不明确，本文从其治疗药物难治性癫痫的可能机制、临床应用及未来发展方向进行综述。

关键词：儿童；难治性癫痫；迷走神经刺激术；研究进展中图分类号：R742．1文献标识码：A文章编号：2095－512X（2017）01－0086－04APPLICATION OF VAGUS NERVE STIMULATION FOR PEDIATRIC INTRACTABLE EPILEPSYZHUANG Meng－li，CHEN Bai－yu，LI Xiao－hua（The Affilicated Hospital，Inner Mongolia Medical University，Hohhot010050China）Abstract：Drug refractory epilepsy accounts for about30% 40%of all patients with epilepsy，70%patients get control or reduce the attack by surgical treatment．But the operation has certain limita-tion，and the vagus nerve stimulation is suitable treatment for the children with intractable epilepsy who could not implent surgical treatment．But its treatment mechanism is not clear，This article is a summary of drug refractory epilepsy about the possible mechanism，clinical application and future development direction．Key words：children；intractable epilepsy；vagus nerve stimulation；research progress难治性癫痫是2010年由国际联盟提出的定义，是指经两种合适的抗癫痫药物治疗仍未能控制癫痫发作的病人，即药物难治性癫痫（pharmacore－sistant epilepsy），约占全部癫痫病人的30% 40%［1］，关于其发作时间长度，发作频率目前国际癫痫学界尚无统一标准，国内目前使用最多的是由吴逊等提出的定义：应用合适的抗癫痫药物且达到有效药物浓度治疗至少2a，仍不能控制发作，每月发作至少4次以上，病因学检查未查到占位性病变，并且无进行性中枢神经系统疾病。

药物难治性癫痫严重影响了儿童的生长发育、身心健康，如何有效的治疗是近年来临床上研究的热点。

1儿童难治性癫痫的治疗进展新型抗癫痫药物的问世使得一部分难治性癫痫得到控制，卢非酰胺使50%儿童期起病的癫痫性脑病患儿发作减少≥50%，其中跌倒发作控制最好［2］，普瑞巴林使37%难治性癫痫发作减少＞收稿日期：2016－11－08；修回日期：2016－12－19基金项目：内蒙古科技厅科技计划项目（2016）作者简介：庄蒙丽（1984－），女，内蒙古医科大学附属医院儿科主治医师。

通讯作者：李晓华，副主任医师，E－mail：1046779350@qq．com内蒙古医科大学附属医院，010050 DOI:10.16343/ki.issn.2095-512x.2017.01.01950%［3］部分难治性癫痫病人通过外科手术切除致痫性病灶得到良好治疗效果，文献报道70%病人得到控制或减少发作［4］。

儿童大脑因其不成熟而具有更强的可塑性，早期手术治疗能够有效控制癫痫发作并且改善患儿发育，但其具有一定手术局限性，部分性发作且具有恒定的致痫灶是目前广泛认可的手术指征，2008年ILAE儿童癫痫外科工作组对美国、欧洲和澳大利亚543例接受癫痫外科手术患儿病因进行总结，结果显示：42%是皮质发育不良，19%为肿瘤。

对于广泛性或多灶性癫痫发作，无局限性致痫灶等药物难治性癫痫患儿，手术治疗效果不理想。

迷走神经刺激术适用于药物难治性癫痫且无手术治疗指征的患儿。

2迷走神经刺激术在儿童难治性癫痫的应用Zabara于1985年首次提出刺激迷走神经能够抑制癫痫的假设，1988年Penry等首次应用迷走神经治疗癫痫，1997年迷走神经刺激术通过了美国FDA认证，该项技术作为辅助治疗应用于药物难治性癫痫［5］。

2000－07－03日我国国家食品药品监督管理总局正式批准迷走神经刺激术用于治疗药物难治性癫痫。

目前全球共有超过6．5万例癫痫病人接受该项治疗［6］，其中40% 50%治疗后癫痫发作频率减少＞50%，5% 15%完全停止发作［7］。

迷走神经刺激术式经典术式为植入式迷走神经刺激术（invasive vagus nerve stimulation，i－VNS），即在左侧颈部和胸部各做一个小切口，将螺旋形电极缠绕在左侧颈部的迷走神经上，脉冲发生器植入左侧胸部，连接导线和脉冲发生器产生电流刺激迷走神经，通过特殊传导通路直接调节大脑皮质重要区域的功能。

但此种术式有一定不足之处，这是一项有创性操作，治疗费用昂贵，同时存在一定术后并发症，切口感染、导线与脉冲发生器脱落或导线脱落，声音嘶哑，声音中断，咳嗽，个别病人夜间呼吸困难［8］。

2000年Ventureyra提出一个新的治疗方法，即采用经皮电刺激耳部迷走神经分布区－经皮迷走神经刺激术（transcutaneous vagus nerve stimulation，t－VNS），此方法结合了针灸和迷走神经电刺激术，克服了i－VNS的有创性及价格昂贵等缺点［9］。

动物实验证明t－VNS的急性抗癫痫效应与i－VNS无显著差异，且明显优于刺激耳部非迷走神经分布区［10］。

德国进行的一项针对t－VNS治疗药物难治性癫痫的有效性及安全性前瞻性临床研究最终认为对于药物难治性癫痫t－VNS 是一种安全有效的辅助治疗方法［11］。

此方法为难治性癫痫提供了新的方法。

3VNS在儿童难治性癫痫中的应用儿童难治性癫痫主要分为：难治性癫痫综合征、症状性癫痫及特发性或隐源性癫痫。

临床研究证实，迷走神经刺激术能够使难治性癫痫发作频率减少，而且严重程度减轻。

关于其治疗机制尚不明确。

3．1VNS在特发性癫痫或隐源性癫痫中的应用特发性癫痫或隐源性癫痫目前病因不明，目前医疗手段未发现明确的能够引起癫痫发作的脑部结构或功能异常。

其癫痫发作类型可表现为复杂部分性发作，也有全面性发作，其发病机制尚不清楚。

基因研究是目前探讨的一个临床方向。

临床研宄发现GABA（A）受体al亚基单核苷酸多态性（SNPs）与癫痫的耐药性可能相关，潘歆［12］对205例癫痫病人进行基因检测，发现特发性癫痫组的rs 2279020GG型频率明显高于对照组，由此得出结论GABA（A）受体αl亚基的SNP rs2279020GG基因型与特发性癫痫易感性相关。

Kumari R［13］等对122例耐药和259例药物治疗有效者进行研究，发现GABRA1的rs2279020与癫痫易感性和耐药性有关。

GABA（A）受体存在于神经元的细胞膜上，被内源性配体GABA激活后通道开启。

氯离子内流引起细胞膜的超极化，形成抑制性突触后电位，从而降低神经元兴奋性，介导中枢神经系统的抑制反应。

Cossette［14］等在青少年肌阵挛性癫痫病人中发现GABA（A）受体al亚基的突变A322D，该突变减少了单个通道的传导性能及开放几率，细胞表面的受体表达数量减少等。

迷走神经刺激术的应用能够提高GABA能神经元受体表达，增加GABA释放量，降低了边缘系统癫痫的易感性，使得癫痫发作频率下降［15］。

20世纪60年代末walker提出“神经－内分泌－免疫”网络学说，近年来国内外的一系列研究认为特发性癫痫与其具有相关性。

Majoie等［16］在研究中发现特发性，癫痫病人外周血中IL－6的浓度较高。

IL－10的浓度较低，迷走神经刺激术后IL－6浓度下降而IL－10浓度上升，提示迷走神经刺激术能够恢复免疫系统的平衡从而起到抗癫痫的作用。

Bodin E［17］等进行的一项对于29例接受迷走神经刺激术患儿进行的回顾性研究发现，迷走神经刺激术使特发性癫痫患儿发作减少达到50%。

3．2迷走神经刺激术在儿童难治性癫痫综合征中的应用难治性癫痫综合征［18］是指某些临床表现和脑电图特征总是一起表现的癫痫性疾病，其有特定的发病年龄、特殊的病因、特殊的发病机制、发作类型和脑电图表现，且治疗效果、病程和预后都有一定规律性的癫痫发作［29］。

临床上常见的难治性癫痫综合征有：大田原综合征（Ohtahara syndrome，OS），West综合征（WS），Lennox－Gastaut综合征（LGS），Sturge－Weberber综合征，颞叶内侧癫痫（MTLE），Rasmussen’s综合征（RS），Kojewnikow综合征（KS）等。

其中LGS又称为儿童期弥漫性慢棘－慢波（小发作变异型）癫痫性脑病［18］，是儿童中较为常见的以多种癫痫发作形式和神经精神认知功能衰退为特点的癫痫综合征，多见于男性，一般于8岁前发病，3 5岁为发病高峰年龄段，青春期及成人期发病者较少报道。

目前该病的治疗仍然以药物治疗为主，且以丙戊酸（VPA）为首选药物。

Kat-agiri M［19］等学者通过实验研究表明，LGS是一种药物抵抗的小儿癫痫综合征，姑息性手术，如胼胝体部分切除术、迷走神经刺激术（VNS）可能是联合药物治疗的有效的治疗手段，其他非药物治疗方法还主要包括生酮饮食疗法、丘脑中核电刺激术等。

其中，VNS对LGS有着较好的治疗临床疗效［20］，Cersosimo RO［21］等学者研究表明20例LGS儿童VNS治疗后疗效较理想，17例患儿的发作次数减少＞50%。

同时Cukiert A［22］等学者研究提出VNS 对LGS的不同发作类型的疗效有所不同，其中对非典型失神、失张力及全身强直－阵挛发作等疗效较好，而对复杂性部分性发作疗效差。

Kostov［23］等学者研究表明经过VNS治疗的LGS患儿的发作平均次数明显减少。

以上均说明VNS对难治性癫痫综合征的治疗有有良好的疗效。

3．3迷走神经刺激术在儿童症状性癫痫中的应用症状性癫痫（继发性癫痫）又称为有明确病因和脑器质性病变的癫痫，该类癫痫是指根据病史或检查，癫痫发作有明确的病因可寻，有局限性或弥漫性中枢神经系统病变，相当一部分患儿有神经影像学方面的异常所见或有相应的神经系统阳性体征，部分患儿亦有智力和智能方面的障碍。