NMDA受体
nmda受体镁离子阻滞通道电流
nmda受体镁离子阻滞通道电流1.引言1.1 概述NMDA受体是一种受体通道，它在神经系统中发挥着重要的作用。
它被认为是学习和记忆的关键因素，并参与了许多神经性疾病的发病机制。
NMDA受体的通道电流能够被镁离子所调控，这种调控机制对于维持神经元的正常功能至关重要。
在神经系统中，NMDA受体通过接受谷氨酸的激活而产生通道电流。
这种电流在神经传递过程中起着至关重要的作用，它允许离子流入和流出神经细胞，从而传递神经信号并参与许多生物过程。
然而，NMDA受体通道电流的调控机制非常复杂，其中一个关键的调控因素就是镁离子。
镁离子是NMDA受体通道中的一个重要调控物质。
当镁离子在通道中存在时，它能够阻挡通道的打开，从而抑制电流的流动。
这种阻滞作用对于维持神经元的正常功能非常重要。
镁离子的阻滞作用使得NMDA受体只有在同时受到谷氨酸的激活和细胞内电位的去极化时才能打开，这种调控机制有助于确保神经信号传递的精确性和可靠性。
然而，在某些病理情况下，镁离子的阻滞作用可能会受到改变。
例如，在脑缺血和神经退行性疾病等疾病中，镁离子的阻滞作用可能会减弱，导致NMDA受体通道电流的异常增强。
这种异常的通道电流可能与神经细胞的损伤和死亡有关，因此对于理解镁离子调控NMDA受体通道电流的机制具有重要的临床意义。
本文的目的就是探讨NMDA受体镁离子阻滞通道电流的调控机制及其在神经系统功能和神经性疾病中的作用。
通过对NMDA受体结构和功能的介绍，以及镁离子对NMDA受体通道电流的调控机制的探索，我们希望能够加深对这一重要调控过程的理解，并为未来的研究和治疗提供新的思路和方向。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：在本文中，将按照以下结构来探讨NMDA受体镁离子阻滞通道电流的相关内容：1. 引言2. 正文2.1 NMDA受体的结构和功能2.2 镁离子对NMDA受体通道电流的调控3. 结论在引言部分，将对整个文章的背景和重要性进行总结，概述NMDA受体和镁离子在神经递质传递中的关键作用。
NMDA受体在偏头痛中作用的研究进展
NMDA受体在偏头痛中作用的研究进展黄亚楠，林亚可，孙婷婷综述， 潘永惠审校摘要：N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是一种离子型谷氨酸受体，广泛表达于中枢神经系统，介导兴奋性突触传递的Ca2+内流，并在突触可塑性、学习、记忆等方面发挥重要作用。
偏头痛是临床常见的原发性头痛，因其发作频繁，给患者带来严重的生活和心理负担。
偏头痛的发病机制尚不明确，研究发现，谷氨酸及NMDA受体与偏头痛的发生关系密切。
本文主要就NMDA受体与偏头痛的发生，NMDA受体拮抗剂与偏头痛的预防和治疗的相关进展进行综述，旨在为偏头痛的发病机制及药物治疗等提供参考。
关键词：偏头痛；N-甲基-D-天冬氨酸受体；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；皮质扩散抑制中图分类号：R747.2 文献标识码：AResearch progress on the role of NMDA receptors in migraine HUANG Yanan，LIN Yake，SUN Tingting，et al.（The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001， China）Abstract：NmethylD-aspartate （NMDA） receptors are ionotropic glutamate receptors that are widely expressed in the central nervous system.Through mediating Ca2+ influx for excitatory synaptic transmission，NMDA receptors play an important role in synaptic plasticity，learning，and memory.Migraine is a common primary headache that brings serious life and mental burdens to patients because of frequent attacks.The pathogenesis of migraine is still unclear.Glutamate and NMDA receptors have been demonstrated to be closely related to the occurrence of migraine.This paper reviews progress on the association of NMDA receptors with migraine and the use of NMDA receptor antagonists for the prevention and treatment of migraine，aiming to provide a reference for the pathogenesis and drug treatment of migraine.Key words：Migraine；NMDA receptor；NMDA receptor antagonist；Cortical spreading depression偏头痛（migraine）是一种反复发作的，由遗传和环境因素共同作用的神经血管性疾病［1］，临床特征为发作性、多为偏侧、中重度、搏动样头痛，发作过程中常伴有畏光、畏声以及恶心、呕吐等自主神经功能紊乱的症状。
NMDA受体
NMDA受体NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。
而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。
通透K+,Na+,Ca2+,因此反转电位:0mV功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体(或五聚体)。
NR1是构成离子通道的基本亚单位;NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性。
D-Ser-NMDA受体的一种新的调控因子陈福俊陈福俊，何德富，周绍慈(华东师范大学上海市脑功能基因组学重点实验室，上海200062)摘要:最近研究证实哺乳动物神经系统中存在内源性的D-Ser。
这种内源性D-Ser在神经系统中的分布与NMDA受体的分布相平行，进一步的研究表明，D-Ser由突触旁星形胶质细胞产生，而作用于突触后NMDA受体上的Gly结合位点，对NMDA受体的功能进行调控。
本文将综述D-Ser在神经系统中的分布、合成及其生理机能。
Abstract: The viewpoint that there is no endogenous D-serine in mammalian nervous system has changed based on recent published reports. The study indicated that the distribution of this kind of endogenous D-serine parallels with that of NMDA receptor in nervous system. Further study suggested that the D-serine produced in astrocytes regulates the function of NMDA receptor through the glycine-binding site of the receptor. This paper reviews the distribution, synthesis and physiological function of D-serine in nervous system.NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸(excitatory aminoacid, EAA)受体。
NMDA receptor
二.NMDA受体的结构和功能
(一)结构: NMDA受体是一个异 聚体，是由NR1和 NR2亚单元组成的离 子通道蛋白 ，它对钙 离子通透，需要两个 激动剂，一个是谷氨 酸，一个是甘氨酸。 甘氨酸结合在NR1亚 基，而谷氨酸结合在 另外四个不同的亚基 NR2A-D上。
(二)功能: NMDA受体作为一种特殊的谷氨酸神 经递质。当它被激活后，主要对Ca2+有通 透性，介导持续、缓慢的去极化过程。
二.NMDA受体的结构和功能 三.NMDA的作用机制和特性 四.NMDA受体的研究前景
一.什么是NMDA受体
NMDA受体的全称为N-甲基-D-天门 冬氨酸受体。在90年代中期，该受体被 发现是一种特殊类型的谷氨酸神经递质 离子型受体。 NMDA受体涉及包括学习和记忆形成 等在内的关键过程，它们的功能丧失会 导致很多疾病，包括帕金森氏症、精神 分裂症和中风等。
四.NMDA受体的研究前景
NMDA受体是中枢神经系统内一类重要的 兴奋性氨基酸受体。它不仅在神经系统发育过 程中发挥着重要的生理作用，如可调节神经元 的存活，调节神经元树突、轴突结构发育及参 与突触可塑性的形成等；在神经元回路的形成 过程中亦起着关键作用。 因此,NMDA受体在神经药理方面有着广阔 的前景。
三.NMDA的作用机制和特性
(一)作用机制: NMDA受体既受膜电位控制也受其它神经递质 控制。NMDA受体的激活需要非NMDA受体的参 与，其中主要是AMPA受体(α-amino-3-hydroxy-5methyl-4-isoxazole propionate receptor)的参与。 当刺激达到一定强度时，突触前膜释放的谷氨 酸作用于AMPA受体，通过AMPA受体通道的离子 流增强，使得邻近NMDA受体的突触后膜局部去 极化，进而导致NMDA受体通道Mg2+阻断的释放， 这时谷氨酸与NMDA受体的结合便可使通道打开。 此外，当有甘氨酸结合到甘氨酸结合位点时， 通过变构调控可以大大增强谷氨酸作用于NMDA 受体后所产生的效应。
谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系
谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系【关键词】 NMDA;LTP;学习与记忆人与哺乳动物都有随着年龄的增长出现学习与记忆衰退的现象。
脑血管性疾病是引发学习记忆障碍的原因之一，并以缺血性脑血管病居于首位。
N甲基D天门冬氨酸(NMDA)参与了学习记忆障碍的发病过程，在发病的众多环节中起关键性的作用。
学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性〔1〕，后者的理想模型是高频刺激引起的长时程增强效应(LTP)，而NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用〔2〕。
1 NMDA受体的组成与功能海马结构中的神经元突触存在大量的NMDA受体。
NMDA受体属于电压、配体双重门控离子通道。
目前已经发现了7种NMDA受体的亚单元，即NR1、NR2A～D、NR3A和NR3B等。
NMDA受体的亚单位常以受体复合物的形式存在〔3〕，其中NR1是受体复合物的功能亚单元，是必需组分〔4〕，选择性敲除小鼠海马区锥体细胞的NR1亚单位后，其NMDA受体诱导的LTP被破坏，小鼠表现为空间记忆障碍〔5〕。
NR2是受体复合物的调节亚单元，起修饰作用〔6〕，不同的NR2可赋予通道复合物不同的电生理学和药理学特性〔7〕，利用转基因的方法，使小鼠前脑的NR2B基因过度表达海马的NR2B蛋白含量为普通小鼠的2倍，其学习和记忆能力显著增强〔8〕;反之敲除NR2B的小鼠NMDA受体反应性下降，NMDA受体依赖的LTP丧失，小鼠空间学习能力受损〔9〕，同时NR2A和NR2B可以通过转化比率以适应调控需要〔10〕。
少数NR3亚单元也参与通道的构成，起抑制性调节作用〔11〕，NR3是NMDA受体电流的负调控子，可以改变对Ca2+的通透性和对镁离子的敏感性，NR3A基因敲除后，Ca2+大量内流〔12〕，导致谷氨酸受体(Glu R1)过度兴奋，促进中风和神经退行性疾病的发生，因此内源性NR3A能起保护神经元的作用，所以外部补充NR3A亚基，可能成为一个潜在的治疗点〔12〕。
26911934_NMDA_受体及其拮抗剂的研究进展
ＮＭＤＡ受体及其拮抗剂的研究进展叶玉莹ꎬ罗扬文ꎬ于沛(暨南大学药学院新药研究所ꎬ广东广州５１０６３２)摘要:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体是一种离子型谷氨酸受体ꎬ在中枢神经系统兴奋性的突触传递㊁可塑性和兴奋毒性中起着关键作用ꎬ与机体的记忆㊁学习和情绪密切相关ꎮ本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎬ为Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经性疾病中的相关研究提供信息依据ꎮ关键词:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体ꎻ结构ꎻ分布ꎻ生理活性ꎻＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂中图分类号:Ｒ３６３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０４－０２５１－００８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０４.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＥＹｕｙｉｎｇꎬＬＵＯＹａｎｇｗｅｎꎬＹＵＰｅｉ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈꎬＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓａｎｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓ￣ｍｉｓｓｉｏｎꎬｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄＩｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｂｏｄｙᶄｓｍｅｍｏｒｙꎬｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｅｍｏｔｉｏｎｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｄｅｔａｉｌｅｄｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎬｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｓｔｕｄｉｅｄｍｏｒｅａｔｐｒｅｓ￣ｅｎｔꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂａｓｉｓｆｏｒＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＳｔｒｕｃｔｕｒｅꎻＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎻＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎻＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀㊀作为神经递质中的一种ꎬ谷氨酸受体在神经信号传递中扮演着重要的角色ꎬ其表达的数量㊁分布和种类等均影响着正常的神经生理功能ꎬ逆转这些受体的功能变化对于治疗或预防神经性疾病有重要意义ꎮ兴奋性的突触传导主要通过激活两类谷氨酸受体而实现ꎬ即离子型的谷氨酸受体(ｉｏｎｏ￣ｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)和代谢型的谷氨酸受体(ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)ꎬ根据对激动剂的亲和力不同ꎬ分为３个亚型Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体㊁α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异亚唑丙酸(ＡＭＰＡ)受体和Ｋａｉｎａｔｅ受体ꎮ本文重点关注ＮＭＤＡ受体研究进展ꎬ随着研究的深入ꎬ以及研究仪器㊁方法和其他相关领域的发展ꎬＮＭＤＡ受体的结构逐渐明确ꎬＮＭＤＡ受体有多种亚型ꎬ由不同亚单位组成的受体亚型ꎬ具有不同的生物物理和生物化学特性ꎮ本文将从结构分布和生理活性这两方面详细总结ＮＭＤＡ受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ综合文献的研究ꎬ提供该受体在神经性疾病中的重要作用ꎬ为相关研究提供信息依据ꎮ１㊀ＮＭＤＡ受体的结构和分布ＮＭＤＡ受体分布在全脑中ꎬ以海马㊁大脑皮质㊁纹状体㊁杏仁体为主ꎮ目前已鉴定出了多种ＮＭＤＡ受体亚基ꎬ包括广泛表达的ＮＲ１ꎬ４个不同的ＮＲ２亚基(Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ)ꎬ两个ＮＲ３子单元(Ａ和Ｂ)ꎮ１.１㊀ＮＲ１㊀ＮＲ１是ＮＭＤＡ受体的基本亚基ꎬ是ＮＭＤＡ受体复合物的功能性亚单位ꎬ是实现该受体离子通道的功能所必需的ꎬ且ＮＲ１形成离子通道ꎬ是调节能力最强的神经递质受体ꎬ广泛地分布在中枢神经系统ꎮ１.２㊀ＮＲ２㊀ＮＲ２是多基因家族ꎬ分别编码为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ㊁ＮＲ２Ｄꎮ其中ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ对ＮＭＤＡ受体的结构和功能十分重要ꎮ含ＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体有突触后密集区蛋白(ＰＳＤ－９５)等[１]一些相同的结合配偶体ꎬＮＲ２Ａ可以与Ｈｏｍｅｒ蛋白㊁β－Ｃａｔｅｎｉｎ蛋白[２]和Ｒａｂ亲和蛋白３Ａ结合[３]ꎬ在成人脑部中主要表达在突触内[４]ꎻ而ＮＲ２Ｂ则与突触ＲａｓＧＴＰ酶激活蛋白(ＳｙｎＧＡＰ)等结合ꎬ在成人脑部中表达在突触外[５]ꎬ两者较其他ＮＭＤＡ受体亚型都有较大的单通道电㊀作者简介:叶玉莹ꎬ女ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:４５２９７２０９２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:于沛ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＴｅｌ:０２０－８５２２４４５１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｐｅｉｙｕ＠ｊｎｕ.ｅｄｕ.ｃｎ导系数ꎬ对胞外镁离子的阻断更敏感ꎬ钙离子渗透率更大[６]ꎮＮＲ２亚单位分布不同ꎬ且在成长过程中也会变化ꎮ在胚胎时期ꎬＮＲ２Ｂ和ＮＲ２Ｄ是主要的亚单位ꎬ前者表达于中枢神经系统中ꎬ后者只表达在间脑和脑干ꎻ出生两周后ꎬＮＲ２Ａ在中枢神经系统的表达逐渐增多ꎬＮＲ２Ｂ的表达在出生后７~１０天达到高峰并限制在前脑区域ꎬＧｌｕＮ２Ｃ出现较晚且限制在小脑和嗅球中ꎬＧｌｕＮ２Ｄ的表达则在出生后发育而下降ꎮＮＲ２Ｂ与ＮＲ２Ａ有着代偿的联系ꎬ减少突触ＮＲ２Ｂ的表达可使ＮＲ２Ａ的表达增加[７]ꎬ且抑制因子－１沉默转录因子(ＲＥＳＴ)参与了ＮＲ２Ｂ向着ＮＲ２Ａ随年龄增大而成熟的转变[８]ꎮ１.３㊀ＮＲ３㊀ＮＲ３主要在发育中的中枢神经系统中表达ꎬＮＲ３经过不同的剪接得到两个成员:ＮＲ３Ａ和ＮＲ３ＢꎮＮＲ３Ａ在胚胎时期含量较低ꎬ但出生后很快升高ꎬ在青春期减少ꎬ主要分布于海马㊁皮质和丘脑等ꎻＮＲ３Ｂ主要分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元ꎬＮＲ３单独不能形成功能受体ꎬ但是ＮＲ３可以与ＮＲ１和ＮＲ２形成ＮＭＤＡ受体复合物ꎬ起到负性调节的作用ꎮ１.４㊀ＮＭＤＡ受体异四聚体的组成㊀功能性的ＮＭＤＡ受体是一个由两个必需的ＮＲ１亚基和两个ＮＲ２亚基或ＮＲ３亚基构成的异四聚体(见图１)ꎬ这些亚基结构高度相似ꎬ进而构成胞外的氨基末端域(ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＡＴＤ)㊁胞外的配体结合域(ｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＬＢＤ)㊁跨膜区(ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎꎬＭＤ)和胞内羧基末端域(ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＣＴＤ)ꎬ与ＡＴＤ相连的ＬＢＤ进而与ＭＤ连接形成离子通道ꎬＭＤ的螺旋结构与ＣＴＤ相连[９]ꎮＬＢＤ由Ｓ１和Ｓ２两个子结构域ꎬ其中在上部的Ｓ１结构具有一定刚性并与ＡＴＤ相连ꎬ而在下部的Ｓ２结构具有一定的可变范围并与ＭＤ相连ꎬＬＢＤ与ＭＤ相连的可变性对于形成ＮＭＤＡ受体离子通道结构有着重要的作用ꎮＭＤ有３个跨膜的螺旋结构Ｍ１㊁Ｍ３和Ｍ４以及成孔凹环的Ｍ２ꎬＭ３在谷氨酸门控型离子通道中有着最保守的片段ꎬ有关于与ＮＭＤＡ受体相似的ＡＭＰＡ受体的研究推测ＭＤ的打开是通过Ｍ３的自转或远离Ｍ２中心的侧向位移而完成[１０]ꎻＭ２尖端有一个关键的ＱＲＮ位点决定了钙离子对通道的渗透性ꎮＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＣＴＤ有很多可以影响到ＮＭＤＡ受体活性的蛋白质相互作用和磷酸化位点ꎬ鼠海马神经元ＮＲ２Ａ的ＣＴＤ中的羟基端与ＰＳＤ－９５的相互作用介导着ＮＭＤＡ受体的聚集分布[１１]ꎮ㊀㊀可以看出ꎬＮＭＤＡ受体的结构和分布整体表现出的特点与其激活或抑制的状态以及生理活性有关ꎮＮＭＤＡ受体结构上的不同结合位点㊁不同亚基组成的亚型不同在分布上有各自的特点ꎬ它们有各自的时空变化特点ꎬ存在独特和交叉的部分ꎬ提示与个体生长发育过程各种生理功能的成熟有关ꎮ２ ＮＭＤＡ受体的生理活性亚基不同的ＮＭＤＡ受体激活后产生的生理活性有差异ꎮ２.１㊀ＧｌｕＮ１亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ１亚基是所有ＮＭＤＡＲｓ的重要组成部分ꎬ与ＮＲ２和/或ＮＲ３的两个亚基组成ＮＭＤＡ图１㊀ＧｌｕＮ１Ａ/ＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡ受体离子通道的晶体结构受体通道ꎮ此外ꎬＧｌｕＮ１亚基上存在甘氨酸(Ｇｌｙ)结合位点ꎬ调节ＮＭＤＡ受体的激活ꎮＧｌｕＮ１亚基也与神经元细胞死亡有关ꎬ有文献报道ＧｌｕＮ１亚基氮－末端域(Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏ￣ｍａｉｎꎬＮＴＤ)的一种配体ꎬ即组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)调整着ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ动力学从而控制着神经元的死亡[１２]ꎬＣａｓｔｉｌｌｏ－Ｇóｍｅｚ等[１３]研究发现针对ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ的自身抗体存在致病潜力ꎮ２.２㊀ＧｌｕＮ２亚基的生理活性㊀ＮＲ２亚基分为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ４四种ꎮＮＲ２Ａ调节着神经元ＮＭＤＡ受体诱导的小神经胶质细胞与神经元细胞的物理相互作用[１４]ꎬ减少齿状颗粒神经元中ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ的表达ꎬ显著抑制树突生长[１５]ꎬ甘氨酸通过触发ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ非离子移变的活性而发挥了神经保护作用[１６]ꎮＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ在神经迁移和皮质分层中扮演着不可缺少的角色ꎬ表达在谷氨酸能突触的ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ直接加速上升途径突触的细化[１７]ꎬ其活性的正反馈对于青少年学习过程的视觉记忆有着启动的作用[１８]ꎬ在ａｇｏｕｔｉ相关肽神经元中参与了对体重平衡和血糖平衡的中央控制[１９]ꎮ至于ＮＲ２Ｃ－ＮＭＤＡＲｓ则在局部缺血后介导着神经保护作用[２０]ꎬＮＲ２Ｃ敲除模型小鼠表现出精神分裂症样的异常ꎬ如认知障碍和前脉冲抑制缺陷ꎬ在氯胺酮诱导的行为敏感性的维持上有重要作用[２１]ꎬ与ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ一起促成丘脑底核中突触的活性ꎮ另外突触前包含ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ的ＮＭＤＡ受体在孤束核可能控制着迷走神经的传入兴奋性ꎮ２.３㊀ＧｌｕＮ３亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ３亚基有ＧｌｕＮ３Ａ和ＧｌｕＮ３Ｂ两种亚型ꎮ在亨廷顿氏舞蹈病动物模型中ꎬＧｌｕＮ３Ａ通过增强突触传导而促进ＮＭＤＡ生成[２２]ꎬ表达在嗅觉系统的ＧｌｕＮ３Ａ与嗅觉系统的发育有关[２３]ꎮＮＲ３Ａ在早期发育期间在ＣＮＳ中广泛表达[２４]ꎬ而ＮＲ３Ｂ在成人的运动神经元群体中富集[２５]ꎮ由此可见ꎬ亚型不同的ＮＭＤＡ受体的活性存在着交叉和差异ꎬ这是ＮＭＤＡ受体成为治疗神经性疾病靶点的一部分困难所在ꎮＮＭＤＡ受体的过度激活会导致神经系统中突触功能发生改变ꎬ进而引起中风㊁外伤性脑损伤㊁亨廷顿氏舞蹈病㊁阿尔兹海默病㊁精神分裂症和抑郁症等的发生ꎬ抑制ＮＭＤＡ受体的活性可以减轻兴奋毒性ꎬ预防和减缓神经元的损伤ꎮ３ ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＮＭＤＡ受体具有５个不同的结合位点ꎬ分别为①递质结合位点ꎻ②甘氨酸调节位点ꎻ③离子通道孔结合位点ꎻ④多胺调节位点ꎻ⑤Ｚｎ２＋结合位点ꎮ根据结合位点的不同ꎬ分为不同的靶向ＮＭＤＡ受体的药物ꎬ下面主要介绍靶向ＮＭＤＡ受体甘氨酸位点㊁多胺调节位点及离子通道孔结合位点的药物ꎮ３.１㊀甘氨酸位点㊀甘氨酸在可以作为ＮＭＤＡ受体必不可少的共同配体ꎬ结合到ＮＭＤＡ受体甘氨酸结合位点上ꎬ促进ＮＭＤＡ受体的活性ꎬ甘氨酸也可以直接激活ＮＲ３－ＮＭＤＡ受体ꎬ具有兴奋性递质的功能ꎮ３.１.１㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４(２－氯－１－羟基－７－苯氧基苯基喹啉酮)是一种有效的ＮＭＤＡ拮抗剂ꎬ通过阻断其甘氨酸Ｂ结合位点来拮抗ＮＭＤＡ受体的活性(结构式见图２)ꎮＬ－７０１ꎬ３２４可用于缓解焦虑㊁紧张和焦虑障碍㊁促进镇静ꎬ用于预防癫痫发作或降低其严重程度的药物ꎬＬ－７０１ꎬ３２４在小鼠中具有抗抑郁药样活性ꎬ部分是通过促进海马ＢＤＮＦ系统介导的[２６]ꎮ图２㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４结构式３.１.２㊀ＡＣＥＡ－１０２１㊀ＡＣＥＡ－１０２１(６ꎬ７－二氯－５－硝基－１ꎬ４－二氢喹喔啉－２ꎬ３－二酮)与具有纳米摩尔亲和力的ＮＭＤＡ受体的甘氨酸位点结合ꎬ并且对非ＮＭＤＡ(ＡＭＰＡ/ｋａｉｎａｔｅ)受体表现出相对较少的亲和力[２７](结构式见图３)ꎮ在癫痫发作之前或之后立即用ＡＣＥＡ－１０２１治疗后ꎬ可以防止高达８６％接受致命剂量可卡因的小鼠死亡[２８]ꎮ图３㊀ＡＣＥＡ－１０２１结构式３.１.３㊀ＧＬＹＸ－１３(Ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ)㊀ＧＬＹＸ－１３是一种Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(ＮＭＤＡＲ)甘氨酸位点功能部分激动剂和认知增强剂ꎬ也显示出快速的抗抑郁活性ꎬ无精神分裂副作用(结构式见图４)ꎮ用于治疗重度抑郁症(ＮＣＴ０３６１４１５６ꎬＮＣＴ０３５６０５１８)ꎬＧＬＹＸ－１３通过增强导水管周围灰质中的ＡＭＰＡ受体功能来缓解慢性应激诱导的抑郁样行为[２９]ꎮ图４㊀ＧＬＹＸ－１３结构式３.１.４㊀ＡＶ－１０１㊀ＡＶ－１０１(２－氨基－４－(２－氨基－４－氯苯基)－４－氧代丁酸)是ＮＭＤＡ受体ＧｌｙＢ位点的选择性拮抗剂(结构式见图５)ꎬ在双盲随机并有安慰剂对照的Ⅰ期临床试验中显示出其安全性高和药物动力学特点良好ꎬ可以用于治疗神经性疼痛甚至是抑郁症[３０]ꎮ图５㊀ＡＶ－１０１结构式３.１.５㊀Ｄ－环丝氨酸(Ｄ－Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ)㊀Ｄ－环丝氨酸(４－氨基－１ꎬ２－恶唑烷－３－酮)是ＮＭＤＡ受体的共激动剂(结构式见图６)ꎬ在临床上对精神分裂症患者的神经可塑性没有影响ꎬ在ＬＴＰ测试中表现出很大的前高频视觉刺激神经反应ꎬ说明Ｄ－环丝氨酸能结合ＮＭＤＡ受体[３１]ꎬ且在仍未结束的一个临床试验中被用于治疗抑郁症(ＮＣＴ０３０６２１５０)ꎮ图６㊀Ｄ－环丝氨酸结构式３.２㊀多胺结合位点㊀广谱的ＮＭＤＡ受体拮抗剂能影响所有ＮＭＤＡ受体而产生严重的精神副作用ꎬ限制了其临床运用ꎬ因此ꎬ选择性作用ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体拮抗剂成为更安全㊁有效的药物ꎮ３.２.１㊀ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)㊀ＭＫ－０６５７(４－甲基苄基(３Ｓꎬ４Ｒ)－３－氟－４‐[(嘧啶－２－ｙｌａｍｉｎｏ)甲基]哌啶－１－羧酸酯)是一种口服生物可利用的选择性Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体亚基２Ｂ(ＧｌｕＮ２Ｂ)拮抗剂(结构式见图７)ꎬ目前正处于Ⅱ期临床试验中(ＮＣＴ０１９４１０４３ꎬＮＣＴ０２４５９２３６)ꎬ其抗抑郁作用的工作机制尚不清楚ꎬＬｅｉ等[３２]研究发现ＭＫ－０６５７缓解了慢性约束应激(ＣＲＳ)诱导的小鼠外侧缰中的绝望样行为ꎬ这种缓解可能涉及ＬＨｂ中ＢＤＮＦ表达的降低ꎬ从而降低神经元活性ꎮ图７㊀ＭＫ－０６５７结构式３.２.２㊀ＰＥＡＱＸ㊀ＰＥＡＱＸ([[[１Ｓ)－１－(４－溴苯基)乙基]氨基]－(２ꎬ３－二氧代－１ꎬ４－二氢奎噁啉－５－基)甲基]膦酸)是一种选择性ＧｌｕＮ２Ａ拮抗剂(结构式见图８)ꎬ可用于治疗皮质播散性抑郁症[３３]及精神分裂症[３４]ꎮＭａｒｅｓ等[３５]的研究结果表明ꎬＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２Ａ首选拮抗剂ＰＥＡＱＸ的抗惊厥作用具有年龄依赖性差异ꎮ图８㊀ＰＥＡＱＸ结构式３.２.３㊀艾芬地尔(ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ)㊀艾芬地尔(４－[２－(４－苄基哌啶－１－基)－１－羟丙基]苯酚)是一种口服生物可利用的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体拮抗剂(结构式见图９)ꎬ用作脑血管扩张剂[３６]ꎬ并在临床试验中用于治疗药物成瘾[３７]ꎬ特发性肺纤维化和ＣＯＶＩＤ－１９ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ结合并抑制谷氨酸ＮＭＤＡ受体ＧｌｕＮ２Ｂꎬ从而防止ＮＭＤＡＲ信号传导ꎮ抑制了神经元的兴奋性毒性ꎬ从而潜在地增强了认知功能ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ可快速改善抑郁样行为ꎬ激活ｍＴＯＲ信号传导并调节ＣＵＭＳ大鼠海马体中的促炎细胞因子[３８]ꎮ一项关于ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ治疗ＣＯＶＩＤ－１９确诊住院患者的安全性和有效性的研究正在进行２ｂ/３期临床试验(ＮＣＴ０４３８２９２４)ꎮ３.３㊀离子通道孔位点㊀非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂能与ＮＭＤＡＲ离子通道孔深部的ＰＣＰ位点结合ꎬ阻断与ＮＭＤＡＲ耦联的钙通道ꎬ减少Ｃａ２＋内流ꎬ抑制ＮＭＤＡＲ的受体－通道的活动ꎮ目前发现的作用于ＮＭＤＡＲ离子通道孔位点的药物图９㊀艾芬地尔结构式主要包括:苯环己哌啶(ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅꎬＰＣＰ)㊁地卓西平(ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅꎬＭＫ－８０１)㊁氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊁美金刚(ｍｅｍａｎ￣ｔｉｎｅ)㊁拉尼西明(ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅꎬＡＺＤ６７６５)㊁氧化亚氮(ｎｉｔｒｏｕｓｏｘｉｄｅꎬＮ２Ｏ)ꎮ３.３.１㊀Ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅ(ＭＫ－８０１)㊀ＭＫ－８０１是ＮＭＤＡ受体(受体ꎬＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸)的强效非竞争性拮抗剂(结构式见图１０)ꎬ影响认知功能㊁学习和记忆ꎮ它具有ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ麻醉剂ꎬ抗惊厥药ꎬ烟碱拮抗剂和神经保护剂的作用ꎮ由于其严重的精神副作用ꎬ如幻觉㊁妄想㊁言语贫乏㊁意志减退等ꎬ禁用于临床ꎬ其使用主要限于动物和组织实验[３９]ꎮ图１０㊀ＭＫ－８０１结构式３.３.２㊀氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊀在细胞实验中ꎬ氯胺酮(结构式见图１１)通过抑制ＰＫＣ/ＥＲＫ通路而引起海马神经元的凋亡可以被兴奋性的ＮＭＤＡ受体激活所反转[４０]ꎮ氯胺酮表现出快速的降低抑郁症患者情绪低沉程度的效果ꎬ这种效果可能是基于其改变额顶骨连接模式的能力[４１]ꎬ并且其代谢产物２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ对ＡＭＰＡ受体有兴奋活性和抗抑郁的药理活性ꎬ值得注意的是ꎬ这个代谢产物可能表现出更少的氯胺酮相关副作用[４２]ꎻ但是其对ＮＭＤＡ受体的抑制能力却弱于氯胺酮ꎬ似乎２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ的抗抑郁作用不是完全由于其抑制ＮＭＤＡ受体的活性[４３]ꎮ最近的一项实验显示ꎬ氯胺酮诱导催眠效果和神经可塑性是通过破坏磷酸化ＭＡＰＫ激酶(ｐ－ＭＥＫ)与磷酸化ｐ－ＥＲＫ的偶联ꎬ下调ｐ－ＥＲＫ水平并上调磷酸化Ｆａｓ相关死亡域蛋白(ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＦａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎꎬｐ－ＦＡＤＤ)水平[４４]ꎮ氯胺酮作为经典的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾经在临床试验中用于术后止痛(ＮＣＴ０２９５０２３３)[４５]㊁重度抑郁症(ＮＣＴ０３６０９１９０)[４６]ꎬ现在也有用于耳鸣(ＮＣＴ０３３３６３９８)㊁酒精复发(ＮＣＴ０２６４９２３１)和难治性抑郁症(ＮＣＴ０２７８２１０４)的临床试验正在进行ꎮ３.４㊀其他ＮＭＤＡ受体相关药物３.４.１㊀右美沙芬(ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ)㊀右美沙芬是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂(结构式见图１２)ꎬ由Ｒｏｃｈｅ公司开发ꎬ曾在临床试验中用于抑郁症(ＮＣＴ０２８６０９６２ꎬＮＣＴ０２１５３５０２)和精神分裂症(ＮＣＴ０２４７７６７０)ꎬ现有正在进行的临床试验用于治疗化疗所致外周神经病变(ＮＣＴ０２２７１８９３)㊁亨廷顿病图１１㊀氯胺酮结构式(ＮＣＴ０３８５４０１９)和痴呆型激动症(ＮＣＴ０２４４６１３２)ꎬ临床上主要是用于镇咳ꎮ研究显示ꎬ右美沙芬对血管性痴呆(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ)大鼠的海马神经损伤和认知能力缺陷有预防作用[４７]ꎬ但由于其与５－ＨＴ受体的作用可能导致５－羟色胺综合征ꎬ会出现呕吐㊁恶心㊁腹泻和嗜睡等副作用[４８]ꎮ图１２㊀右美沙芬结构式３.４.２㊀金刚烷胺(ａｍａｎｔａｄｉｎｅ)㊀金刚烷胺(结构如图１３所示)也是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾被用于治疗ＰＤ㊁药物导致的锥体束外反应以及病毒感染病等ꎬ在人体中可能导致反副交感神经生理样副作用(如口干㊁尿潴留㊁便秘㊁恶心㊁头晕和失眠等)ꎮ最近的研究显示[４９]ꎬ金刚烷胺增强大鼠运动和探寻活动相关的黑质纹状体和中脑缘的多巴胺功能ꎬ在一项随机双盲试验中[５０]ꎬＮｏｕｒｂａｋｈｓｈ等[５１]发现金刚烷胺改善多发性硬化疲劳方面并不优于安慰剂ꎬ并导致更频繁的不良事件ꎮ图１３㊀金刚烷胺结构式３.４.３㊀石杉碱Ａ(ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ)㊀石杉碱Ａ(结构如图１４所示)为蛇足石杉(Ｈｕｐｅｒｚｉａｓｅｒｒａｔａ)中成分ꎬ已批准用于治疗ＡＤꎬ是一个选择性的ＡＣｈＥ拮抗剂和非选择性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ有抗炎㊁镇痛和抗痉挛作用[５２]ꎬ陈庆状等[５３]研究发现ＨｕｐＡ可通过减少Ａβ与淀粉样蛋白结合醇脱氢酶(ＡＢＡＤ)的结合而改善线粒体损伤ꎬ进而改善ＡＤ小鼠的认知和记忆功能障碍ꎮ曾在临床试验中用于精神分裂症(ＮＣＴ００９６３８４６)和痴呆症(ＮＣＴ０１０１２８３０)ꎬ也有用于外伤性脑损伤(ＮＣＴ０１６７６３１１)和提高认知能力(ＮＣＴ０１６７６３１１)的临床试验正在进行ꎬ另外一项实验证明饮食诱导的肥胖小鼠中ꎬＨｕｐＡ治疗可以有效地改善认知功能[５４]ꎮ图１４㊀石杉碱Ａ结构式㊀㊀现将与ＮＭＤＡ受体有关的药物总结如表１所示ꎮ表１㊀ＮＭＤＡ受体相关药物药物名称化学结构抗抑郁机制氯胺酮ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎮ２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏ￣ｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ氯胺酮代谢产物:激动ＡＭＰＡ受体ꎻ抑制ＮＭＤＡ受体Ｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅＮＭＤＡ受体共激动剂ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ(Ｇｌｙｘ－１３)ＮＭＤＡ受体调节剂ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂美金刚ＮＭＤＡ受体阻断剂ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅ(ＡＺＤ６７６５)非选择性㊁非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＭＫ－８０１地卓西平ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ用ＭＫ－８０１治疗可减少ＴＢＩ后脑损伤动物的焦虑并增加海马依赖性记忆ＢＭＳ－９８６１６３ＧｌｕＮ２Ｂ负变构调节剂ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ替来他明ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＣＰＰＮＭＤＡ受体拮抗剂东莨菪碱ꎬｓｃｏ￣ｐｏｌａｍｉｎｅＮＭＤＡ受体拮抗剂表１(续)药物名称化学结构抗抑郁机制ＰＥＡＱＸꎬＮＶＰ－ＡＡＭ０７７ＧｌｕＮ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂Ｒｏ２５－６９８１ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂艾芬地尔ꎬｉｆ￣ｅｎｐｒｏｄｉｌＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ(ＣＰ－１０１ꎬ６０６)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ拮抗剂ＭＧＳ－００３９ｍＧｌｕＲ２/３选择性拮抗剂４ 总结与展望至此ꎬＮＭＤＡ受体在神经性疾病中的重要位置已不言而喻ꎬ其作为治疗和预防神经性疾病的靶点的潜力大ꎬ但由于分型的高度同源和其广泛的生理活性ꎬ单一化合物针对性成药较难ꎬ温和的㊁亚型选择性强的ＮＭＤＡ受体调节剂又或联用共激动剂和变构调节剂有着更好的成药前景ꎬ由回顾前人的研究成果与已经上市的有关ＮＭＤＡ受体的药物可见ꎮ因此ꎬ接下来的研究方向便可能为:①已有ＮＭＤＡ受体拮抗剂的结构改造ꎬ以增加其对不同位置㊁不同亚型的ＮＭＤＡ受体的选择性ꎻ②寻找更具选择性的变构调节剂或共激动剂ꎻ③通过基础研究构建与谷氨酸能神经生理活动相关的生理信号系统ꎬ通过间接的靶向其他重要靶点以影响ＮＭＤＡ受体和有关的生理信号通路ꎬ以达到调节谷氨酸能神经功能的目的ꎻ④进一步研究药物相互作用ꎬ寻找在治疗作用和副作用上互补或协同的药物组合ꎬ以达到系统地调节ＮＭＤＡ受体活性的目的ꎮ我们有理由相信ꎬ随着更多的研究成果的浮出ꎬ关于ＮＭＤＡ受体的探索将会在神经领域中继续深入ꎬ治疗和预防神经性疾病的研究道路由此开辟ꎮ参考文献:[１]㊀ＳＨＥＮＧＭꎬＫＩＭＥ.Ｔｈｅｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｓｅｓ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３(１２):ａ００５６７８. [２]ＡＬ－ＨＡＬＬＡＱＲＡꎬＣＯＮＲＡＤＳＴＰꎬＶＥＥＮＳＴＲＡＴＤꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｄｉ－ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００７ꎬ２７(３１):８３３４－８３４３. [３]ＳＴＡＮＩＣＪꎬＣＡＲＴＡＭꎬＥＢＥＲＩＮＩＩꎬｅｔａｌ.Ｒａｂｐｈｉｌｉｎ３ＡｒｅｔａｉｎｓＮＭ￣ＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｓｙｎａｐｔｉｃｓｉｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＧｌｕＮ２Ａ/ＰＳＤ－９５ｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):１０１８１.[４]ＣＵＬＬ－ＣＡＮＤＹＳꎬＢＲＩＣＫＬＥＹＳꎬＦＡＲＲＡＮＴＭ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ:ｄｉｖｅｒｓｉｔｙꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２００１ꎬ１１(３):３２７－３３５.[５]ＫＩＭＭＪꎬＤＵＮＡＨＡＷꎬＷＡＮＧＹＴꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＮＲ２Ａ－ａｎｄＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＲａｓ－ＥＲＫｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇａｎｄＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００５ꎬ４６(５):７４５－７６０.[６]ＰＡＯＬＥＴＴＩＰ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３３(８):１３５１－１３６５.[７]ＴＲＡＹＮＥＬＩＳＳＦꎬＷＯＬＬＭＵＴＨＬＰꎬＭＣＢＡＩＮＣＪꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ６２(３):４０５－４９６.[８]ＢＡＲ－ＳＨＩＲＡＯꎬＭＡＯＲＲꎬＣＨＥＣＨＩＫＧ.ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｗｉｔｃｈｉｎｇｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｕｎｉｔｓｉｎＨｕｍａｎＢｒａｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＰＬｏＳＣｏｍｐｕｔＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１(１２):ｅ１００４５５９.[９]ＭＩＤＧＥＴＴＣＲꎬＧＩＬＬＡꎬＭＡＤＤＥＮＤＲ.Ｄｏｍａｉｎａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆａｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｌｉｇａｎｄ－ｆｒｅｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２(４):５６.[１０]ＳＯＢＯＬＥＶＳＫＹＡＩꎬＲＯＳＣＯＮＩＭＰꎬＧＯＵＡＵＸＥ.Ｘ－ｒａｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｙｍｍｅｔｒｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎＡＭＰＡ－ｓｕｂｔｙｐｅｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００９ꎬ４６２(７２７４):７４５－７５６.[１１]ＹＡＮＹＧꎬＺＨＡＮＧＪꎬＸＵＳＪꎬｅｔａｌ.ＣｌｕｓｔｅｒｉｎｇｏｆｓｕｒｆａｃｅＮＭＤＡｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｉｓｍａｉｎｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＧｌｕＮ２Ａｉｎｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｕｌｌꎬ２０１４ꎬ３０(４):６５５－６６６.[１２]ＬＥＳＥＰＴＦꎬＣＨＥＶＩＬＬＥＹＡꎬＪＥＺＥＱＵＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈｂｙｒａｉｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｄｙｎａｍ￣ｉｃｓｏｆｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１６ꎬ７(１１):ｅ２４６６.[１３]ＣＡＳＴＩＬＬＯ－ＧÓＭＥＺＥꎬＯＬＩＶＥＩＲＡＢꎬＴＡＰＫＥＮＤꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｎａｔｕ￣ｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ１ｈａｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｅｐｉｔｏｐｅａｎｄｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｃｌａｓｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１７ꎬ２２(１２):１７７６－１７８４. [１４]ＥＹＯＵＢꎬＢＩＳＰＯＡꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＧｌｕＮ２ＡＳｕｂｕｎｉｔＲｅｇｕｌａｔｅｓＮｅｕｒｏｎａｌＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒ－ＩｎｄｕｃｅｄＭｉｃｒｏｇｌｉａ－ＮｅｕｒｏｎＰｈｙｓｉｃａｌＩｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):８２８.[１５]ＫＡＮＮＡＮＧＡＲＡＴＳꎬＢＯＳＴＲＯＭＣＡꎬＲＡＴＺＬＡＦＦＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ａｓｕｂｕｎｉｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｇｒｏｗｔｈｉｎｍａｔｕｒｉｎｇｄｅｎｔａｔｅｇｒａｎｕｌｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０３１５５.[１６]ＨＵＲꎬＣＨＥＮＪꎬＬＵＪＡＮＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｉｎｅｔｒｉｇｇｅｒｓａｎｏｎ－ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｃｏｎｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３４４５９.[１７]ＹＡＭＡＳＡＫＩＭꎬＯＫＡＤＡＲꎬＴＡＫＡＳＡＫＩＣꎬｅｔａｌ.ＯｐｐｏｓｉｎｇｒｏｌｅｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２ＢａｎｄＧｌｕＮ２Ｄｉｎｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(３５):１１５３４－１１５４８.[１８]ＮＡＫＡＭＯＲＩＴꎬＳＡＴＯＫꎬＫＩＮＯＳＨＩＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｏｆＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｖｉｓｕａｌｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ:ａｍｏｄｅｌｆｏｒｊｕｖｅｎｉｌｅｌｅａｒｎｉｎｇ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ１３２(１):１１０－１２３.[１９]ÜＮＥＲＡꎬＧＯＮçＡＬＶＥＳＧＨꎬＬＩＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＧｌｕＮ２ＡａｎｄＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓｉｎＡｇＲＰａｎｄＰＯＭＣｎｅｕｒｏｎｓｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ４(１０):６７８－６９１.[２０]ＣＨＵＮＧＣꎬＭＡＲＳＯＮＪＤꎬＺＨＡＮＧＱＧꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎＭｅ￣ｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈＧｌｕＮ２Ｃ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ(ＮＭＤＡ)ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＩｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３７０３３.[２１]ＹＡＭＡＭＯＴＯＴꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＴꎬＹＡＭＡＧＵＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｄｓｕｂｕｎｉｔｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１６(６１０):４８－５３.[２２]ＳＷＡＮＧＥＲＳＡꎬＶＡＮＣＥＫＭꎬＰＡＲＥＪＦꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＧｌｕＮ２ＤＳｕｂｕｎｉｔＣｏｎｔｒｏｌＮｅｕｒｏｎａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳｕｂｔｈａｌａｍｉｃＮｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(４８):１５９７１－１５９８３.[２３]ＭＡＨＦＯＯＺＫꎬＭＡＲＣＯＳꎬＭＡＲＴíＮＥＺ－ＴＵＲＲＩＬＬＡＳＲꎬｅｔａｌ.ＧｌｕＮ３ＡｐｒｏｍｏｔｅｓＮＭＤＡｓｐｉｋｉｎｇｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１６(９３):４７－５６.[２４]ＤＡＳＳꎬＳＡＳＡＫＩＹＦꎬＲＯＴＨＥＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄＮＭＤＡｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｓｐｉｎｅｄｅｎｓｉｔｙｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ３Ａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９８ꎬ３９３(６６８３):３７７－３８１.[２５]ＣＨＡＴＴＥＲＴＯＮＪＥꎬＡＷＯＢＵＬＵＹＩＭꎬＰＲＥＭＫＵＭＡＲＬＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｃｉｔａｔｏｒｙｇｌｙｃｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＮＲ３ｆａｍｉｌｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００２ꎬ４１５(６８７３):７９３－７９８.[２６]ＬＩＵＬꎬＪＩＣＨꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＬ－７０１３２４ｉｎｍｉｃｅ:Ａｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０２１(３９９):１１３０３８.[２７]ＷＯＯＤＷＡＲＤＲＭꎬＨＵＥＴＴＮＥＲＪＥꎬＧＵＡＳＴＥＬＬＡＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡＣＥＡ－１０２１ａｎｄＡＣＥＡ－１０３１:ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９５ꎬ４７(３):５６８－５８１.[２８]ＭＡＴＳＵＭＯＴＯＲＲꎬＢＲＡＣＫＥＴＴＲＬꎬＫＡＮＴＨＡＳＡＭＹＡＧ.ＮｏｖｅｌＮＭＤＡ/ｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｔｔｅｎｕａｔｅｃｏｃａｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９７ꎬ３３８(３):２３３－２４２. [２９]ＹＡＮＧＰＳꎬＰＥＮＧＨＹꎬＬＩＮＴＢꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏ￣ｎｉｓｔＧＬＹＸ－１３ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｔｈｒｏｕｇｈｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌｇｒａｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０(１７８):１０８２６９. [３０]ＷＡＬＬＡＣＥＭꎬＷＨＩＴＥＡꎬＧＲＡＫＯＫＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ:Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ－４－ｃｈｌｏｒｏｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＰａｉｎꎬ２０１７(１７):２４３－２５１.[３１]ＦＯＲＳＹＴＨＪＫꎬＢＡＣＨＭＡＮＰꎬＭＡＴＨＡＬＯＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｕｇｍｅｎｔｉｎｇＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇｏｎＷｏｒｋｉｎｇＭｅｍｏｒｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎＳｃｈｉｚｏ￣ｐｈｒｅｎｉａ:ＡｎＥｘｐｌｏｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｙＵｓｉｎｇＡｃｕｔｅｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ[Ｊ].ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌꎬ２０１７ꎬ４３(５):１１２３－１１３３.[３２]ＬＥＩＴꎬＤＯＮＧＤꎬＳＯＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｌｅｎｅｍｄａｚｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｌａｔｅｒａｌｈａｂｅｎｕｌａｉｍｐｒｏｖｅｓｄｅｓｐａｉｒ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ４５(１０):１７１７－１７２４.[３３]ＢＵＦꎬＮＩＥＬꎬＱＵＩＮＮＪＰꎬｅｔａｌ.ＳａｒｃｏｍａＦａｍｉｌｙＫｉｎａｓｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰａｎｎｅｘｉｎ－１ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｆｔｅｒＣｏｒｔｉｃａｌＳｐｒｅａｄｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＭｅｄｉ￣ａｔｅｄｂｙＮＲ２Ａ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(４):１２６９.[３４]ＰＩＴＴＭＡＮ－ＰＯＬＬＥＴＴＡＢꎬＨＵＫꎬＫＯＣＳＩＳＢ.Ｓｕｂｕｎｉｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＮＭＤＡＲａｎｔａｇｏｎｉｓｍｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｓｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｓｕｂｔｙｐｅ－ｒｅｌｅｖａｎｔｏｓ￣ｃｉｌｌｏｐａｔｈｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｒｏｎｔａｌｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｙｐｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１１５８８.[３５]ＭＡＲＥＳＰꎬＴＳＥＮＯＶＧꎬＫＵＢＯＶＡＨ.ＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔＡｃｔｉｏｎｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ＰｒｅｆｅｒｒｉｎｇＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＰＥＡＱＸｉｎＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＲａｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(３):４１５.[３６]ＩＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＳＨＩＭＯＴＯＫ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎＰＣ１２ｃｅｌｌｓｂｙｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｉｇ￣ｍａ－１ａｎｄＩＰ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＰＬｏＳｏｎｅꎬ２０１２ꎬ７(５):ｅ３７９８９. [３７]ＫＯＴＡＪＩＭＡ－ＭＵＲＡＫＡＭＩＨꎬＴＡＫＡＮＯＡꎬＯＧＡＩＹꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｙｏｆｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ:Ｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｎｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐꎬ２０１９ꎬ３９(２):９０－９９.[３８]ＹＡＯＹꎬＪＵＰꎬＬＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｒａｐｉｄｌｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｓꎬａｃｔｉｖａｔｅｓｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆＣＵＭＳｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ２３７(５):１４２１－１４３３.[３９]ＯＬＳＺＥＷＳＫＩＲＴꎬＷＥＧＯＲＺＥＷＳＫＡＭＭꎬＭＯＮＴＥＩＲＯＡＣꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅａｎｄｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙＮ－ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖｉａｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａ￣ｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２００８ꎬ６３(１):８６－９１.[４０]ＪＩＡＮＧＳꎬＬＩＸꎬＪＩＮＷꎬｅｔａｌ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｌｏｃｋｅｄｂｙＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＫＣ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１８(６７３):１２２－１３１.[４１]ＭＵＴＨＵＫＵＭＡＲＡＳＷＡＭＹＳＤꎬＳＨＡＷＡＤꎬＪＡＣＫＳＯＮＬＥꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃＤｏｓｅｓｏｆＫｅｔａｍｉｎｅＣａｕｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓｏｆＮＭＤＡａｎｄＡＭＰＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＦｒｏｎｔｏｐａｒｉｅｔａｌＣｏｎｎｅｃ￣ｔｉｖｉｔｙｉｎＨｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(３３):１１６９４－１１７０６. [４２]ＬＵＭＳＤＥＮＥＷꎬＴＲＯＰＰＯＬＩＴＡꎬＭＹＥＲＳＳＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｒｅｌｅｖａｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ(２Ｒꎬ６Ｒ)－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅｄｏｎｏｔｂｌｏｃｋＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(１１):５１６０－５１６９.[４３]ＺＡＮＯＳＰꎬＭＯＡＤＤＥＬＲꎬＭＯＲＲＩＳＰＪꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔａｃｔｉｏｎｓｏｆｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３３(７６０４):４８１－４８６.[４４]ＳＡＬＯＲＴＧꎬÁＬＶＡＲＯ－ＢＡＲＴＯＬＯＭÉＭꎬＧＡＲＣíＡ－ＳＥＶＩＬＬＡＪＡ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｎｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎｍｉｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｒｕｐｔｅｄｐ－ＭＥＫ/ｐ－ＥＲＫｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｖｉｖａｌｐ－ＦＡＤＤｉｎｂｒａｉｎｃｏｒｔｅｘ:Ｉｎ￣ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＧＡＢＡ(Ａ)ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１９(８８):１２１－３１.[４５]ＳＨＡＮＴＨＡＮＮＡＨꎬＴＵＲＡＮＡꎬＶＩＮＣＥＮＴＪꎬｅｔａｌ.Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＳｔｅｒｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｅｒｓｉｓｔｉｎｇＰｏｓｔ－ＳｕｒｇｉｃａｌＰａｉｎＡｆｔｅｒＴｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｉｃＳｕｒｇｅｒｉｅｓ:ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬＦａｃｔｏｒｉａｌＤｅｓｉｇｎꎬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＰｉｌｏｔＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＰａｉｎＲｅｓꎬ２０２０(１３):３７７－３８７.[４６]ＨＥＲＲＥＲＡ－ＭＥＬＥＮＤＥＺＡꎬＳＴＩＰＰＬＡꎬＡＵＳＴＳꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｙｍａｔｔｅｒｖｏｌｕｍｅｏｆｒｏｓｔｒａｌａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｃｏｒｔｅｘｐｒｅｄｉｃｔｓｒａｐｉｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ￣ｓａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｋｅｔａｍｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(４３):６３－７０.[４７]ＸＵＸꎬＺＨＡＮＧＢꎬＬＵＫꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎａｌＤａｍａｇｅａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＤｅｆｉｃｉｔｓｉｎＶａｓｃｕｌａｒＤｅｍｅｎｔｉａｂｙＤｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(５):３４９４－３５０２. 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NMDA啊
现在已发现多种有机化合物通过阻滞受体 的离子通道发挥了拮抗NMDA受体功能的 作用，这些化合物属于NMDA受体的非竞 争性拮抗剂，其效应的产生往往需要 NMDA受体提前被激活。 另外，这些化合物尽管结构不同，但它们 均带有正电荷，因而其通道阻滞效应具有 电压依赖性的特点，且不能区分NMDA受 体的不同亚型，例如麻醉剂苯环己哌啶 (PCP)和氯胺酮以及临床上应用的美金刚和 金刚烷胺。
多数NMDA受体是一个四 聚体，它由两个NRI亚单 位和两个NR2亚单位以二 聚体的二聚体组合方式构 成。 图中仅显示一个NRl， NR2组成的异二聚体。 NR2亚单位上有与谷氨酸 结合的激动剂结合位点， NRl亚单位上有与甘氨酸 或丝氨酸结合的激动剂结 合位点。 空心箭头指示竞争性激动 剂或拮抗剂的结合部位， 实心箭头指示变构调质(如 锌离子)的调节位点．离子 通道，可被不同的通道阻 滞剂所阻滞，如内源性镁 离子、MK-801、美金刚 及氯胺酮，它们均为非竞 争性拮抗剂。 细箭头指示有争议的调节 位点。
【对AD的治疗作用】 在AD患者中，β-淀粉样蛋白可以通过如下机制 增加Glu水平：①抑制海马细胞摄取和转运Glu。 ②引起巨噬细胞产生Glu。③调节Glu载体活性， 进而调节突触的Glu水平。④增加海马区钙依赖 的 Glu的释放。 盐酸美金刚通过阻滞NMDA受体从而间接抑制β淀粉样蛋白的作用，阻止AD的病程。 此外，美金刚还能增加脑源性神经营养因子 （BDNF)的含量，增强其作用，对神经细胞提供 保护作用，改善记忆。
首先，NMDA受体在兴奋毒过程中具有重要作用，此过 程是由于谷氨酸过量释放引起NMDA受体被过度激活， 细胞内钙离子聚集，最终导致神经元死亡。脑缺血(如中 风或脑外伤)、神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病) 以及癫痫等，均可以使得突触前谷氨酸大量释放，引起 兴奋毒的产生。 NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同，可分为 非竞争性NMDA受体拮抗剂和竞争性NMDA受体拮抗剂。 非竞争性NMDA受体拮抗剂作用于除结合谷氨酸部位之 外的离子通道部位和调节部位，按其作用机制又可再分 为离子通道开放阻断剂、甘氨酸部位拮抗剂和多胺（PA） 部位拮抗剂等。其中，离子通道开放阻断剂研究得最多、 最早，其作用机制也了解得比较透彻，这类药物包括 是一具有镇痛作用的静脉全麻药。可选择性抑制丘脑
谷氨酸能神经元的亚型
谷氨酸能神经元的亚型谷氨酸是一种神经递质分子，它在神经系统中起着重要的作用。
在神经元中，谷氨酸主要通过激活不同的亚型受体来传递神经信号。
这些谷氨酸受体亚型在结构和功能上有所不同，下面将介绍几种常见的谷氨酸受体亚型及其作用。
1. NMDA受体NMDA受体是一种离子通道受体，具有高度选择性的对谷氨酸和N-甲基-D-天冬酰胺（NMDA）敏感。
该受体主要存在于中枢神经系统的突触间隙中，参与学习和记忆等认知功能的调节。
NMDA受体的激活需要同时存在谷氨酸、甘氨酸和膜电位的去极化，它的开放能够引起钙离子的内流，从而介导长时程突触可塑性的形成和维持。
2. AMPA受体AMPA受体是一种离子通道受体，对谷氨酸敏感。
在神经传递过程中，AMPA受体主要负责传递快速的兴奋性信号。
当AMPA受体激活时，钠离子会快速进入细胞内，引起神经元的去极化和兴奋。
AMPA受体在神经系统中广泛分布，参与了许多生理和病理过程，如学习记忆、神经发育和神经退行性疾病等。
3. kainate受体kainate受体也是一种离子通道受体，对谷氨酸和kainate敏感。
kainate受体与AMPA受体具有相似的离子通道结构，但其功能和调节机制有所不同。
kainate受体在中枢神经系统中广泛分布，参与了神经元的兴奋性传递和突触可塑性的调节。
研究发现，kainate 受体与癫痫、脑缺血和神经退行性疾病等疾病的发生密切相关。
4. metabotropic谷氨酸受体metabotropic谷氨酸受体是一类G蛋白偶联受体，与上述离子通道受体不同，它们通过激活细胞内信号转导途径来传递信号。
metabotropic谷氨酸受体分为三个亚型：mGluR1、mGluR2和mGluR3。
mGluR1主要参与兴奋性传递和突触可塑性的调节，mGluR2和mGluR3则主要参与抑制性传递和神经保护。
metabotropic谷氨酸受体在神经系统中广泛分布，参与了许多生理和病理过程，如情绪调节、药物成瘾和神经退行性疾病等。
NMDA受体的结构与药理学特性_韩太真
心理科学进展 2008，16（3）：464~474Advances in Psychological ScienceNMDA受体的结构与药理学特性韩太真1李延海2（1西安交通大学医学院生理与病理生理学系，西安 710061）（2西安交通大学生命科学与技术学院生物医学信息工程教育部重点实验室，西安 710049）摘要 NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。
近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性；NMDA 受体的数量、分布和亚单位组成并非一成不变，而是在发育过程中、神经元活动时，以一种细胞特异性和突触特异性的方式变化着。
这种NMDA受体的双向变化是突触可塑性重塑的基础，而其调节的异常又可导致神经-精神疾病的发生，如可卡因成瘾、精神分裂症等。
关键词 NMDA受体，突触可塑性，受体亚单位。
分类号 B8451 前言现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质。
CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors, iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。
在iGluRs家族内，根据外源性激动剂的不同，又分为NMDA受体与非NMDA受体，其中主要是AMPA 受体。
NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性（synaptic plasticity）及兴奋毒性方面具有重要作用[1]。
另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。
NMDA受体有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型具有不同的生物物理和生物化学特性[2]。
此外，NMDA受体上有多种配体结合的位点，它们以亚型选择的方式调制着受体的活动。
谷氨酸受体
谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3 羟基-5 甲基-4 异恶唑受体（AMPAR），它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体(mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联，这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。
离子型受体(1) NMDA 受体（NRs）：其与突触的可塑性和学习记忆密切相关。
通过该受体本身、其共轭的离子通道及调节部位3 者形成的复合体而发挥功能，对Ca2+高度通透。
每个NMDA 受体上含有两个谷氨酸和两个甘氨酸结合识别位点，谷氨酸和甘氨酸均是受体的特异性激活剂。
到目前为止已克隆出5个亚基，NMDAR1、NMDAR2(A-D)其中NMDAR1 可单独形成功能性纯寡聚体NMDAR，但NMDAR2 亚基却不具备该功能。
有研究表明NMDAR可能是由NMDAR1 和NMDAR2 不同的亚基组成的一个异寡聚体。
（2）KA/AMPA 受体：它们也是受配基调控的离子通道，对Na+、K+有通透性，研究证明，一些受体亚型对Ca2+也有通透性。
AMPA 家族包括4 个结构极为相似的亚基GLUR1-4，各亚基的氨基酸序列的同源性高达70%。
由于氨基酸残基的疏水性分布，在靠近羧基端的部分构成4 个跨膜区。
AMPA、L-谷氨酸及KA 均可激活这类离子通道，并有AMPA 的高亲和力结合位点。
天然的AMPAR 是由这4 种亚基形成的四聚体。
每个单位的分子量为108kd。
AMPA 受体的4 种亚基在第4 个跨膜区上游均含有1 个由38 个氨基酸残基组成的特殊区段，该区存在2 个结构相似区，分别由受体基因上的2 个相临的外显子编码。
但各亚基的DNA 编码在翻译后要经过一些如：磷酸化、糖基化等修饰，这些修饰是通道功能的重要调节方式。
离子型谷氨酸受体功能的多样性是通过不同亚基组装、选择性基因结合和转录前mRNA 的编辑等方式来实现的。
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谷氨酸(Glu ) 和门冬氨酸(Asp)是内源EAA 的代表,上述EAA的生理和病理功能,主要是由它们调控的, C N S有其特异的受体,统称谷氨酸受体( Glu-R)。
通过放射配基结合研究发现,脑不同部位的 Glu-R 对于外源性配基和拮抗剂的亲和力不同,又将其分为5种亚型: N-甲基-D-门冬氨酸R(NMDA-R)、红藻氨酸R(KA-R)、使君子酸R(QA-R或称AMPA-R)、AP4-R和AePo-R,均是以其外源性特异激动剂命名的。
ACPD-R 不与离子通道耦联,而与G-蛋白相耦联,称代谢型EAA-R。
NMDA-受体/离子通道复合体(NMDA-R/lonophore Complex,简称NMDA-R)。
NMDA-R与钙通道相耦联，主要分布于大脑皮层、海马和杏仁核，其次为中脑、丘脑和小脑。
NMDA-R至少有5个药理学上分别独立的受点：递质受点、甘氨酸受点、锌离子受点，分布于受体表面。
位于离子通道内的镁离子受点和苯环哌啶（PCP）受点。
1.递质受点（TBS）
除NMDA外，Glu和Asp是內源性主要配基，选择性地与TBS结合，激活NMDA-R。
Glu释放过多，过度激活NMDA-R，细胞内游离的钙离子过多，则可引起神经元退化或坏死，又起着兴奋性毒素的病理作用。
Glu和Asp的主要生理和病理作用，主要是通过激活NMDA-R实现的。
2.PCP受点
PCP等非竞争性拮抗剂是与处于离子通道深部位的PCP受点结合，阻断与NMDA-R 耦联的钙通道，减少钙离子内流，从而减弱或对抗EAA引起的效应。
3.甘氨酸受点（GBS）
甘氨酸和同系物D-丙氨酸和D-丝氨酸选择性地与GBS结合。
脑内尚有另一种与NMDA-R相耦联的Gly-R,形成NMDA-R/GBS/离子通道复合体。
故此Gly-R称为士的宁不敏感的Gly-R或GBS，它被激活时引起兴奋效应。
NMDA-R要充分被激活和它介导的反应要充分呈现，必需有Gly参加。
成年动物脑组织中GBS并不恒定地处于完全被激活状态，给动物注射Gly或D-丝氨酸，可以恒定地增强NMDA-R介导的兴奋效应。
Gly增强NMDA-R调控的反应，是其直接增加与NMDA-R耦联的钙通道开放频率，不是通过增加电流幅度，也不需第二信使参加。
4.镁受点和锌受点
以电生理法检查神经元的但离子通道和放射受体结合实验证明镁离子和锌离子对NMDA-R调控的兴奋效应均有抑制。
在正常静止膜电位时，低频率突出活动引起的反应，仅有少部分是由NMDA-R介导的，只有膜处于更负电位时（-70mv），NMDA-R充分被激活并引起较长时间的反应（如突触高频反复放电等。
）细胞外液的镁离子才发挥更显著的作用。
生理浓度的锌通过阻断NMDA-R，对其介导的效应起抑制作用，与镁离子一起调节着NMDA-R正常生理功能，超过生理浓度时，可呈兴奋作用，甚至引起惊厥和神经元坏死。