NMDA 受体在癫痫发病机制中的作用
抗癫痫药物N的神经元兴奋性调节研究
抗癫痫药物N的神经元兴奋性调节研究近年来，癫痫发病率逐渐上升，成为影响人们健康和生活质量的重要疾病之一。
抗癫痫药物作为主要的治疗方式，扮演着关键的角色。
其中，抗癫痫药物N作为一个备受关注的药物，目前正受到广泛的研究。
神经元兴奋性是人体神经系统正常功能的重要组成部分。
然而，当神经元兴奋性调节失衡，就会导致癫痫的发生。
因此，研究抗癫痫药物N对神经元兴奋性的调节作用，对于深入理解其抗癫痫机制具有重要意义。
一、抗癫痫药物N的神经元抑制作用抗癫痫药物N通过增加GABA（γ-氨基丁酸）的作用，抑制大脑中的神经元兴奋性，从而起到抗癫痫的作用。
GABA是人体中一种重要的抑制性神经递质，能够使大脑中神经元的兴奋状态保持在正常水平。
抗癫痫药物N对GABA受体的激活，使得GABA能够在神经元之间更有效地传递，从而达到抑制癫痫发作的目的。
二、抗癫痫药物N对钠通道的调节作用除了对GABA的调节作用外，抗癫痫药物N还会影响神经元膜上的钠通道。
神经元膜上的钠通道在神经冲动的传递中起到重要的作用。
当神经元受到刺激时，钠通道会打开，使钠离子进入神经元内部，导致细胞内部电位变化，产生神经冲动。
而抗癫痫药物N通过调节钠通道的活性，减少神经冲动的发生，从而降低癫痫的风险。
三、抗癫痫药物N的神经保护作用除了直接调节神经元的兴奋性外，抗癫痫药物N还具有神经保护作用。
癫痫发作会导致神经元损伤，进一步加重疾病的发展。
抗癫痫药物N通过调节细胞因子的释放，抑制炎症反应和氧化应激，减少癫痫对神经元的损害，起到神经保护的作用。
四、抗癫痫药物N的副作用抗癫痫药物N作为一种药物，虽然在治疗癫痫方面表现出良好的疗效，但也存在一些副作用。
常见的副作用包括头晕、恶心、乏力等，严重的副作用还包括皮疹、肝功能损害等。
因此，在使用抗癫痫药物N时，需要严格控制剂量，避免出现不良反应。
综上所述，抗癫痫药物N通过调节神经元的兴奋性，发挥着抗癫痫的作用。
它通过增加GABA的作用、调节钠通道的活性以及发挥神经保护作用，减少癫痫的发生和对神经元的损害。
胶质瘤抽搐是什么原因？症状
胶质瘤抽搐是什么原因？尽管在外科和放射技术以及新一代化疗药物方面取得了一些进展，但多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性且未分化的脑肿瘤类型，其中位生存期仅为12至18个月。
因此，有必要改进目前的治疗方法，并限制与格林-巴利综合征相关的神经症状，如癫痫发作抽搐，这将显著降低生活质量。
这一过程的第一步是进一步了解格林-巴利综合征的细胞和分子机制以及潜在的格林-巴利综合征相关癫痫发作，以便设计更精确的靶向治疗策略。
胶质瘤抽搐是什么原因？图示：胶质瘤相关癫痫控制情况案例图示癫痫在弥漫性胶质瘤中很常见，发生在50-90%的低度恶性星形细胞瘤患者和20-50%的胶质母细胞瘤患者中。
癫痫发作可能是45%的格林-巴利综合征患者的初始症状，通常是这种致命疾病的第一症状。
部分性癫痫持续状态是非常常见的表现，可能与水肿和/或神经炎症有关。
虽然癫痫在低级别胶质瘤中更常见，但在高级别胶质瘤中癫痫发作更难控制。
与癫痫相关的格林-巴利综合征是一种复杂的神经障碍。
虽然单一癫痫发作可能是格林巴利综合征的第一表现，但与格林巴利综合征相关的癫痫发作在频率和严重程度上都变得反复发作。
这种继发性癫痫发作的过程涉及到神经元网络的几个分子和细胞重排。
与原发性癫痫发作一样，没有药物可以终止继发性癫痫发作过程。
虽然一些抗癫痫药物可以降低癫痫发作的频率，提高格林-巴利综合征患者的生存率，但单次癫痫发作可能会加重大脑发展为癫痫持续状态，并导致其临床并发症。
此外，在随访期间，抗癫痫药物毒性对至少25%患者的神经系统发病率有显著影响，因此恶化了患者的生活质量，并干扰了缺乏放射学证据的临床反应标准评估。
因此，我们研究的最终目标是确定肿瘤诱导癫痫发作的分子基础，并开发新的临床模式，其与抗癌治疗平行，将针对癫痫发作。
在这里，我们提出了一个新的肿瘤诱导癫痫的假设机制，它可以作为开发早期治疗干预的模板。
Src家族激酶(SFKs)是非受体酪氨酸激酶，介导细胞增殖、分化、侵袭和转移的信号通路。
癫痫的发病机制和药物治疗研究
癫痫的发病机制和药物治疗研究背景介绍：癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特点是反复发作的脑部异常电活动引起的临床表现。
根据统计数据，全球约有5000万人患有癫痫，其中儿童和青少年占比较高。
鉴于这种严重的公共健康问题，科学家们一直在努力研究癫痫的发病机制，并寻找有效的药物治疗方法。
一、癫痫发病机制1. 神经元兴奋抑制失衡癫痫发作时，大量神经元突然放电，导致脑内电活动紊乱。
这可能与神经元兴奋抑制失衡有关。
在正常状态下，神经元间存在平衡的兴奋性和抑制性调控机制。
而在癫痫患者中，兴奋性过度增加或抑制性减弱可能导致神经元进入持续放电状态，从而引发癫痫发作。
2. 离子通道异常离子通道是控制神经元兴奋性的关键因素。
在癫痫患者中，离子通道功能异常可能影响神经元的电活动。
例如，钠离子通道功能受损可能导致过度兴奋，而钾离子通道缺陷可能减弱抑制。
3. 突触传递障碍突触是神经元之间传递信息的重要结构。
某些研究表明，在癫痫发生过程中，突触传递存在一定障碍。
这种障碍可能包括突触前膜、突触缝隙和突触后膜的异常变化，从而影响神经元之间的正常信号传递。
二、药物治疗研究进展目前，药物治疗是最常见的控制癫痫发作的方法之一。
以下是一些目前正在进行的药物治疗研究进展：1. 抑制兴奋性神经元一类被称为GABA（γ-氨基丁酸）能神经递质系统调节剂已被广泛用于癫痫治疗。
这些药物通过增加GABA在脑内的浓度来抑制神经元的过度兴奋，从而减少癫痫发作次数和严重程度。
2. 调节离子通道功能一些药物试图通过调节离子通道功能来干预癫痫发作。
例如，钠通道阻滞剂能够减少兴奋性神经元的放电，并减少癫痫发作风险。
钾通道打开剂则可以增加抑制性信号传递，从而减轻脑内异常电活动。
3. 靶向突触传递最新的研究表明，一些药物也致力于靶向突触传递过程。
例如，某些药物可以影响突触前释放机制，调节神经递质的释放和摄取过程，以及影响突触后的信号转导路径等。
4. 个体化治疗由于癫痫患者之间发作类型和特点可能存在差异，个体化治疗已成为一个重要的研究方向。
谷氨酸及NMDA受体与全身麻醉药
谷氨酸及NMDA受体与全身麻醉药谷氨酸是中枢神经系统中最主要、最广泛分布的神经递质之一。
在全身麻醉药的使用过程中，谷氨酸及其受体NMDA受体的作用机制相当复杂，对于全身麻醉药的临床效应有着重要的影响。
谷氨酸与NMDA受体NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体是一种离子通道，广泛分布于中枢神经系统中。
NMDA受体包含四个亚基，可以通过离子通道的开放而发挥功能。
这种受体对于神经递质谷氨酸有着极为特别的作用——它仅在谷氨酸的存在下才能被激活。
因此，NMDA受体是谷氨酸在中枢神经系统中的一个重要途径。
在健康的神经系统中，NMDA受体的活性被认为具有很大的意义，其中包括了神经传递、神经发育和记忆等重要的生理功能。
但若是NMDA受体活性过高，不仅会损伤神经细胞，并可能引起中枢神经遗漏（即神经元在传递信号过程中阻断）和神经变性等严重后果。
麻醉药物中一些分子的作用机制就是针对NMDA受体进行抑制。
全身麻醉药对谷氨酸和NMDA受体的影响全身麻醉药对谷氨酸和NMDA受体均有一定的影响。
这些影响的具体效应包括：1. 抑制NMDA受体全身麻醉药不仅仅能够直接抑制NMDA受体的活性，还能够通过其他的途径间接影响谷氨酸的代谢和释放过程，从而抑制NMDA受体的活性。
研究表明，全身麻醉药一般对于大脑的NMDA受体做出的反应是不同的。
例如，丙泊酚等完全性麻醉药性质更类似于NMDA受体阻滞剂；而比如异丙酚则更类似于同时抑制突触前膜、突触后膜的电位差和衔接半透明物质的其他麻醉药。
2. 抑制谷氨酸的释放全身麻醉药中的一部分分子还可以抑制谷氨酸的释放，进而抑制NMDA受体的活性。
研究发现，异氟醚、恩氟烷和丙泊酚等麻醉药都可以通过抑制中枢突触前膜谷氨酸的释放来抑制NMDA受体。
3. 对NMDA受体的结构适应性但不同种类的全身麻醉药对于NMDA受体的影响是不同的，离子性麻醉药、挥发性麻醉药对应的是NMDA受体的不同区域，引起了受体结构改变。
nmda受体镁离子阻滞通道电流
nmda受体镁离子阻滞通道电流1.引言1.1 概述NMDA受体是一种受体通道，它在神经系统中发挥着重要的作用。
它被认为是学习和记忆的关键因素，并参与了许多神经性疾病的发病机制。
NMDA受体的通道电流能够被镁离子所调控，这种调控机制对于维持神经元的正常功能至关重要。
在神经系统中，NMDA受体通过接受谷氨酸的激活而产生通道电流。
这种电流在神经传递过程中起着至关重要的作用，它允许离子流入和流出神经细胞，从而传递神经信号并参与许多生物过程。
然而，NMDA受体通道电流的调控机制非常复杂，其中一个关键的调控因素就是镁离子。
镁离子是NMDA受体通道中的一个重要调控物质。
当镁离子在通道中存在时，它能够阻挡通道的打开，从而抑制电流的流动。
这种阻滞作用对于维持神经元的正常功能非常重要。
镁离子的阻滞作用使得NMDA受体只有在同时受到谷氨酸的激活和细胞内电位的去极化时才能打开，这种调控机制有助于确保神经信号传递的精确性和可靠性。
然而，在某些病理情况下，镁离子的阻滞作用可能会受到改变。
例如，在脑缺血和神经退行性疾病等疾病中，镁离子的阻滞作用可能会减弱，导致NMDA受体通道电流的异常增强。
这种异常的通道电流可能与神经细胞的损伤和死亡有关，因此对于理解镁离子调控NMDA受体通道电流的机制具有重要的临床意义。
本文的目的就是探讨NMDA受体镁离子阻滞通道电流的调控机制及其在神经系统功能和神经性疾病中的作用。
通过对NMDA受体结构和功能的介绍，以及镁离子对NMDA受体通道电流的调控机制的探索，我们希望能够加深对这一重要调控过程的理解，并为未来的研究和治疗提供新的思路和方向。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：在本文中，将按照以下结构来探讨NMDA受体镁离子阻滞通道电流的相关内容：1. 引言2. 正文2.1 NMDA受体的结构和功能2.2 镁离子对NMDA受体通道电流的调控3. 结论在引言部分，将对整个文章的背景和重要性进行总结，概述NMDA受体和镁离子在神经递质传递中的关键作用。
NMDA受体
NMDA受体NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。
而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。
通透K+,Na+,Ca2+,因此反转电位:0mV功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体(或五聚体)。
NR1是构成离子通道的基本亚单位;NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性。
D-Ser-NMDA受体的一种新的调控因子陈福俊陈福俊，何德富，周绍慈(华东师范大学上海市脑功能基因组学重点实验室，上海200062)摘要:最近研究证实哺乳动物神经系统中存在内源性的D-Ser。
这种内源性D-Ser在神经系统中的分布与NMDA受体的分布相平行，进一步的研究表明，D-Ser由突触旁星形胶质细胞产生，而作用于突触后NMDA受体上的Gly结合位点，对NMDA受体的功能进行调控。
本文将综述D-Ser在神经系统中的分布、合成及其生理机能。
Abstract: The viewpoint that there is no endogenous D-serine in mammalian nervous system has changed based on recent published reports. The study indicated that the distribution of this kind of endogenous D-serine parallels with that of NMDA receptor in nervous system. Further study suggested that the D-serine produced in astrocytes regulates the function of NMDA receptor through the glycine-binding site of the receptor. This paper reviews the distribution, synthesis and physiological function of D-serine in nervous system.NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸(excitatory aminoacid, EAA)受体。
以难治性癫痫持续状态为突出表现的抗NMDAR脑炎1例
以难治性癫痫持续状态为突出表现的抗NMDAR脑炎1例发布时间：2022-10-14T01:58:17.289Z 来源：《健康世界》2022年12期作者：景喆谭丽艳樊敬峰[导读] 抗NMDAR脑炎多以精神症状和癫痫发作为突出表现，景喆谭丽艳樊敬峰大连市友谊医院神经内科辽宁大连 116011摘要：抗NMDAR脑炎多以精神症状和癫痫发作为突出表现，但鲜有以难治性癫痫持续状态为突出表现为报道。
本文为一例确诊抗NMDAR患者，其以难治性癫痫持续状态为突出表现。
关键词抗NMDAR脑炎；难治性癫痫持续状态癫痫持续状态（SE）是神经内科常见的急危重症，临床首选治疗药物为苯二氮卓类。
当使用足够剂量的一线抗癫痫持续状态药物如苯二氮卓类和后续另一种静脉抗癫痫药物治疗后仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性放电[1]则诊断为难治性癫痫持续状态。
抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎最常见的一种类型，自2007年由Dalmau[2]首次报道，越来越多的病例相继被报道，其临床表现多种多样，但在中国人群中主要临床表现为精神症状及癫痫发作，而以难治性癫痫持续状态为突出表现的并不常见。
现将我院收治的1例以难治性癫痫持续状态为突出表现的抗NMDAR脑炎患者的病例情况进行汇报。
1.病例摘要34岁男性，未婚，以头痛伴发热20天，加重伴精神恍惚3天为主诉入院。
患者入院20天前无明显诱因出现头痛伴发热，体温最高37.8℃，伴有眼部疼痛。
于当地医院予头孢类抗生素治疗7天后患者发热症状缓解，但仍存在头痛及眼痛。
患者入院3天前头部及眼部疼痛加重伴精神恍惚，答非所问，再次于当地医院就诊，行头CT、眼底镜及眼压检查均正常，转入我院治疗。
既往体健，无家族史。
入院查体：神清，表情淡漠，答非所问，颅神经查体正常。
四肢肌力5级，肌张力正常，双侧肱二头肌腱反射++，双侧膝反射+，共济及感觉不合作，双侧病理征未引出，脑膜刺激征阴性。
患者入院当日反复出现发作性意识不清，目光僵直，呼之不应，症状持续约半小时可缓解，发作过程中无肢体抽搐，间断出现发作性口角及双上肢不自主运动。
癫痫的发病机制及治疗研究
癫痫的发病机制及治疗研究癫痫是一种由神经元兴奋性和抑制性失衡所导致的一种慢性脑功能障碍，其特征在于突发性和周期性的神经元异常放电所引起的反复发作性癫痫发作。
虽然目前对于癫痫病理生理学机制的研究已经相当深入，但其临床治疗还存在许多问题。
接下来，本文将介绍癫痫的发病机制及其治疗研究进展。
一、癫痫的发病机制1.兴奋性神经元增多兴奋性神经元数量增多是导致癫痫的主要原因之一。
这是由于大脑中兴奋性神经元的数量增多，而抑制性神经元的数量减少。
因此，大量兴奋性神经元异常激活，导致癫痫发作。
2.离子通道变化离子通道的变化也是导致癫痫的重要原因。
离子通道是神经元细胞膜上的蛋白质，调节神经元的兴奋和抑制过程。
在癫痫的患者中，钠离子通道的增加和钙离子通道的降低或失调，会导致神经冲动变化。
因此，离子通道的失调会导致癫痫的发生。
3.谷氨酸系统失调谷氨酸是一种神经传递物质，与癫痫发作相关。
在癫痫中，谷氨酸系统的失衡导致过度活跃的神经元异常放电。
GABA受体是一种能够通过谷氨酸调节的蛋白质，调节神经元的抑制作用。
GABA受体的损失或降低会导致癫痫的发生。
二、癫痫的治疗现状1.药物治疗药物治疗是癫痫治疗的首选方法。
目前，磺类药物、杏仁酸类药物、苯二氮䓬类药物等是主要的抗癫痫药物。
根据患者癫痫症状和病情轻重选择相应的药物剂量。
但30%的患者使用药物无效。
2.手术治疗在部分患者中，手术治疗可以使他们的癫痫症状得到有效控制。
手术治疗包括手术切除癫痫灶、胼胝体切断和神经电刺激等方法。
3.其他治疗方法除药物和手术治疗外，还有其他治疗癫痫的方法。
如生物反馈治疗、针灸、食疗等。
这些方法虽然没有药物治疗和手术治疗有效，但是可以在某些患者中缓解他们的症状。
三、癫痫新治疗研究1.光疗法光疗法是一种通过治疗者视觉系统来控制脑电活动的技术，近年来被广泛应用。
研究表明，光疗法通过改变脑内谷氨酸的分布和谐滑变神经元的兴奋性和抑制性失衡，对癫痫发作的控制有明显显著的效果。
NMDA受体
谷氨酸(Glu ) 和门冬氨酸(Asp)是内源EAA 的代表，上述EAA的生理和病理功能,主要是由它们调控的, C N S有其特异的受体，统称谷氨酸受体（ Glu—R）。
通过放射配基结合研究发现，脑不同部位的 Glu-R 对于外源性配基和拮抗剂的亲和力不同，又将其分为5种亚型: N—甲基—D—门冬氨酸R(NMDA-R）、红藻氨酸R(KA-R)、使君子酸R(QA-R或称AMPA-R )、AP4-R和AePo-R,均是以其外源性特异激动剂命名的。
ACPD-R 不与离子通道耦联,而与G—蛋白相耦联，称代谢型EAA-R.NMDA-受体/离子通道复合体（NMDA—R/lonophore Complex，简称NMDA-R）。
NMDA—R与钙通道相耦联，主要分布于大脑皮层、海马和杏仁核，其次为中脑、丘脑和小脑。
NMDA-R至少有5个药理学上分别独立的受点：递质受点、甘氨酸受点、锌离子受点，分布于受体表面.位于离子通道内的镁离子受点和苯环哌啶（PCP）受点。
1.递质受点（TBS）除NMDA外，Glu和Asp是內源性主要配基，选择性地与TBS结合，激活NMDA—R.Glu释放过多，过度激活NMDA-R，细胞内游离的钙离子过多，则可引起神经元退化或坏死,又起着兴奋性毒素的病理作用。
Glu和Asp的主要生理和病理作用，主要是通过激活NMDA-R实现的.2.PCP受点PCP等非竞争性拮抗剂是与处于离子通道深部位的PCP受点结合，阻断与NMDA —R耦联的钙通道，减少钙离子内流,从而减弱或对抗EAA引起的效应.3.甘氨酸受点（GBS)甘氨酸和同系物D—丙氨酸和D-丝氨酸选择性地与GBS结合。
脑内尚有另一种与NMDA—R相耦联的Gly—R，形成NMDA—R/GBS/离子通道复合体。
故此Gly—R称为士的宁不敏感的Gly-R或GBS,它被激活时引起兴奋效应. NMDA—R要充分被激活和它介导的反应要充分呈现，必需有Gly参加。
吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识
吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识药物治疗是癫痫主要治疗手段。
早期选择合适的抗癫痫发作药物对控制癫痫的发作至关重要。
第三代ASM吡仑帕奈作为非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体拮抗剂，通过阻断谷氨酸介导的兴奋性传递抑制癫痫发作，目前已广泛用于多种类型的癫痫发作。
为促进其在我国成人癫痫中的更合理使用，保障临床用药的有效性和安全性，中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会组织该领域专家，根据美国神经病学学会/美国癫痫协会指南证据评级方法对研究进行评级，结合德尔菲法以线上问卷的形式对每一条推荐意见进行投票表决，经统计处理最终制定本共识，以供临床使用。
癫痫是世界最常见的神经系统疾病之一，影响全世界各个年龄段的患者约5 000万，而中国至少有1 000万左右的癫痫患者，每年新发患者约50万。
2017 年调查结果显示我国11家三级综合医院门诊的癫痫患者中74.9% 为成人，平均年龄为27.5岁，最常见的病因是脑外伤、脑炎和卒中。
成人癫痫将对个人、家庭、社会造成严重的躯体、心理和经济负担。
全球疾病负担研究估计：中国的癫痫疾病负担是160万伤残调整生命年，占全球的12%，东亚地区的95%。
癫痫患者每年经济负担5 253元，占中国人均国民生产总值的31.4%。
癫痫患者死亡的风险约为正常人群的四倍，意外死亡是中国癫痫患者过早死亡的主要原因。
药物治疗依然是癫痫首选和主要的治疗策略。
根据发作类型和综合征分类选择抗癫痫发作药物是治疗癫痫的基本原则，同时还需要根据共患病、联合用药、药物不良反应、患者年龄、性别及患者或监护人的意愿等进行个体化选择。
大多数癫痫患者在第一种或第二种ASMs 规范治疗下能够获得癫痫无发作，但随着每种ASMs治疗失败，达到癫痫无发作的可能性也大大降低。
因此，早期选择合适的ASMs 对控制癫痫的发作至关重要。
目前在中国有近20种ASMs。
传统药物如卡马西平、丙戊酸等不良反应明显（如皮肤过敏、肝损伤、心血管不良反应等）。
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［文章编号］1000－4718（2011）06－1230－05［收稿日期］2010－11－15［修回日期］2011－04－09*［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30971534）；△通讯作者Tel：0731－88618007；E－mail：docsong2009@126．com ·综述·NMDA受体在癫痫发病机制中的作用*彭毓棻，宋治△（中南大学湘雅三医院神经内科，湖南长沙410013）NMDA receptor in the pathogenesis of epilepsyPENG Yu－fen，SONG Zhi（Department of Neurology，The Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha410013，China．E－mail：docsong2009@126．com）［ABSTRACT］Epilepsy is a chronic recurrent transient brain dysfunction syndrome．Seizure is correlated with the enhancement of glutamate responses mediated by N－methyl－D－aspartate（NMDA）receptor．NMDA receptor－media-ted signal transduction is critical for synaptic plasticity，learning and memory．When epilepsy occurs，the NMDA receptors are up－regulated and the corresponding ion channels are kept open so that the neurons discharge continuously．At the same time，increased intracellular calcium causes the disorder of calcium homeostasis，resulting in neuron death．Postsyn-aptic density protein－95（PSD－95），localized to NMDA receptor，may be involved in the pathophysiological process of seizure．As a selective NMDA receptor antagonist，the NR2B subunit selective antagonist has broad clinical application prospects in acute and chronic seizures．［关键词］受体，N－甲基－D－天冬氨酸；癫痫［KEY WORDS］Receptors，N－methyl－D－aspartate；Epilepsy［中图分类号］R363［文献标识码］A doi：10．3969/j．issn．1000－4718．2011．06．035癫痫是慢性反复发作短暂脑功能失调综合征，是神经科常见疾病之一。
目前有关癫痫的发病机制尚未阐明。
研究表明，癫痫的发生与兴奋性神经递质和抑制性神经递质的失衡有关［1］。
谷氨酸作为一种主要的兴奋性神经递质，通过受体介导的兴奋性机制在癫痫的发生过程中具有重要作用。
谷氨酸受体可以分为促离子型和促代谢型2类。
促离子型受体主要包括海人藻酸（kainic acid，KA）受体、α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑丙酸（α－a-mino－3－hydroxyl－5－methyl－4－isoxazole－propi-onate，AMPA）受体、L－2－氨基－4－磷酰丁酸（L－2－amino－4－phosphonobutyric acid）受体及N－甲基－D－天冬氨酸（N－methyl－D－aspartate，NM-DA）受体，前三者统称为非NMDA受体。
NMDA受体在中枢神经系统中具有重要功能，但其过度激活可导致癫痫发生。
随着研究的不断深入，NMDA受体在癫痫发生过程中发挥的作用正受到越来越多的关注，NMDA受体有望成为癫痫治疗的新靶点。
本文就NMDA受体在癫痫发病机制中所发挥的作用做一综述。
1NMDA受体的结构特点NMDA受体是一种由不同亚基构成的异聚体复合物。
其亚基包括3种：NR1、NR2和NR3，而NR2又包括NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4种亚单位，NR3则包括NR3A和NR3B2种亚单位。
其中NRl是NMDA受体的功能亚基，NR2、NR3是调节亚基，通过NR1亚基与不同的调节亚基结合，使NMDA受体具有不同的药理学和电生理学特性。
NMDA受体的激活条件比较特殊，其离子通道的激活需要2种不同的激动剂：谷氨酸和甘氨酸。
谷氨酸的结合位点位于NR2亚基上而甘氨酸的结合位点位于NR1亚基上，Yao等［2］的研究表明，NR3亚基对于甘氨酸具有高亲和力，证明甘氨酸也能够激活NR3受体。
2NMDA受体的分布及在中枢神经系统中的作用2．1NMDA受体在中枢神经系统的分布NMDA 受体亚基在脑组织的不同部位分布密度不同，并且在不同的发育时期其分布密度具有显著差异。
NR1·0321·中国病理生理杂志Chinese Journal of Pathophysiology2011，27（6）：1230－1233、1239亚基广泛分布于中枢神经系统中。
NR2B亚单位广泛分布于新生儿大脑中，NR2D亚单位主要分布于新生儿脑干，并且随着生长发育过程二者含量逐渐下降。
合成肽NR2A亚单位主要存在于海马和皮质上，而NR2C亚单位在小脑含量丰富［3］。
Radley 等［4］通过观察NMDA受体的超微结构，发现在成人大脑中，NR2B亚单位主要存在于丘脑、杏仁核中。
NR3A mRNA在出生约1周的新生儿的大脑皮层中表达最多，然后其表达逐渐下降。
Chatterton 等［5］采用原位杂交和免疫组织化学方法发现：在中枢神经系统中NR3A亚单位分布广泛，而NR3B亚单位主要存在于脊髓以及脑干的运动神经元中。
2．2NMDA受体在中枢神经系统中的作用NMDA 受体的离子通道是一种独特的双重门控通道。
传统的NMDA受体是由NR1亚基以及NR2亚基构成，其对于Ca2+具有高度通透性，同时，由于对内源性通道阻断剂Mg2+有高亲和力又使其具有电压依赖阻滞特性。
NMDA受体介导的细胞信号转导在神经元的生长、调节、神经元树突与轴突结构发育、突触可塑性、学习记忆等方面发挥重要作用［6］。
Liu等［7］采用Western blotting方法发现在大脑皮层神经元上，位于突触上和突触外的含有NR2A亚单位的NMDA受体能够促进神经元生长，进而起到神经保护作用。
在生理情况下，突触后膜处于静息电位状态，Mg2+结合在NMDA受体通道上能够电压依耐性地阻滞Ca2+内流。
NR2亚基对于Ca2+具有高度通透性，当内源性谷氨酸激活NMDA受体后，可导致Ca2+内流，Ca2+可介导一系列细胞信号转导途径。
当突触后神经元胞质Ca2+大量增加时可使突触后膜发生去极化，突触后神经元产生动作电位，导致长时程增强效应（long－term potentiation，LTP）发生，而当Ca2+少量增加则引起长时程抑制效应（long－term depression，LTD）或者逆转LTP［8］。
LTP可使突触传递效率长时间增强，被认为是学习与记忆的功能基础，LTD则会使突触传递效率降低。
在野生小鼠海马脑片上，Berberich等［9］发现采用高频刺激时，NR2A和NR2B亚单位共同参与诱导LTP效应的产生；而采用低频刺激时，NA2A或NR2B亚单位之一即可诱导产生LTP效应。
目前，有关NR3亚基的作用尚不完全明确。
NR3亚基具有更低的Ca2+通透性及Mg2+敏感性，谷氨酸不能激活NR1/NR3A或NR1/NR3B复合物，而NR3B亚单位可被丝氨酸抑制［5］。
越来越多研究表明，NR3亚基具有神经保护作用。
Fukumori等［10］通过对HEK293细胞进行转染，发现NR1/NR2A、NR1/NR2B复合物在激活NMDA受体离子通道后，NR3A 和NR3B亚单位能够抑制Ca2+内流进入线粒体，从而减少神经元的死亡［10］。
而Nakanishi等［11］的研究表明，敲除了NR3A亚单位老鼠的神经元与正常对照组神经元相比，更容易遭受NMDA受体被过度激活后导致的兴奋性毒性损伤，而能够表达大量NR3A 亚单位的转基因老鼠的神经元与对照组相比较，更少遭受兴奋性毒性损伤，进而证明内源性NR3A亚单位具有神经保护作用。
3NMDA受体与癫痫的关系3．1癫痫发生后NMDA受体的变化NMDA受体表达增多是一个重要的致痫原因。
在一些病理状态下，细胞内谷氨酸含量过高，过度激活NMDA受体，内源性Mg2+的阻滞作用被解除，大量神经元的突触后膜发生同步性去极化，使得神经元出现持续性放电，并最终导致癫痫发作。
在癫痫动物模型和癫痫患者脑片上，有关癫痫发生后NMDA受体变化的研究结果不尽相同。
朱丽君等［12］发现腹腔注射亚惊厥剂量（35mg/kg）戊四唑1h后，皮层神经元NR2A亚单位含量显著上升；而注射惊厥剂量戊四氮（50mg/ kg）1h后，皮层神经元NR2A与NR2B亚单位含量升高，而后逐渐降低直至48h恢复正常，而NR1亚基含量无变化。
但是，Auzmendi等［13］研究发现，大鼠连续4d给予致惊厥药3－巯基丙酸（3－mercap-topropionic acid，3－MP）致反复痫性发作后，采用免疫组织化学和免疫印记方法可观察到海马齿状回和海马旁回NR2B亚单位表达明显下降，而连续7d给予3－MP致痫后，这些区域的NR2B亚单位含量与对照组相比未见明显差异。
在因皮质发育不良而导致的难治性癫痫患者脑片上，采用Western blotting 方法观察发现NR2B亚单位表达明显增多，且癫痫样发作的场电位（epileptiform field potentials，EFP）重复发放次数较正常脑片增多，而EFP正是后发放的特征性表现［14］。
这些研究表明不同癫痫模型上观察NR2B亚单位表达水平不同，同一癫痫模型的不同时期NR2B亚单位表达水平也不相同，提示NR2B亚单位可能通过与NMDA受体其它亚基结合，在调节不同时期癫痫活动方面发挥非常重要的作用。
3．2NMDA受体引起的电生理变化与癫痫NM-DA受体被过度激活后，将会导致大量的Ca2+内流，使得神经元胞质内出现钙超载现象。