甲状腺癌靶向治疗研究进展
分子核医学在甲状腺癌影像诊断与靶向治疗中的应用进展
ｉ ｍａ ｇ ｉ ｎ ｇ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ｄ ｅ ｖ ｉ ｃ ｅ ｓ ｓ ｕ ｃ ｈ ａ ｓ Ｓ ＰＥＣ Ｔ／ ＣＴ ａ ｎ ｄ ＰＥＴ／ Ｃ Ｔ，ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｉ ｍａ ｇ ｉ ｎ ｇ
李 春 艳 ，杨 宇辉。 ，高 再 荣
（ １ ． 华 中 科 技 大学 同 济 医 学 院 附 属 协 和 医 院 核 医 学 科 ， 湖北省分子影像重点实验室 ， 湖北 武汉 ２ ． 华 中科 技 大 学 同 济 医学 院 附属 协 和 医 院 肿 瘤 中 心 ， 湖北 武汉 ４ ３ ０ ０ ２ ２ ） ４ ３ ０ ０ ２ ２
第２ ６卷 第 ２ 期
２ ０ １ ３年 ５月
同 位 素
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｓ ｏ ｔ ｏ ｐ ｅ ｓ
ＶｏＩ ＿ ２ ６ Ｎｏ ． ２
Ｍ ａｖ ２ ０１ ３
分 子核 医学在 甲状 腺 癌 影 像 诊 断 与 靶 向治 疗 中 的 应 用 进 展
ａ ｎｄ Ｔａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄ Ｔｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎｔ ｏ ｆ Ｔｈｙ ｒ ｏ ｉ ｄ Ｃａ ｒ ｃ ｉ ｎｏ ｍａ
Ｉ ｄ Ｃｈｕ ｎ — ｙ ａ ｎ ，ＹＡＮＧ Ｙｕ — ｈｕ ｉ 。，ＧＡＯ Ｚａ ｉ — ｒ ｏｎ ｇ
（ １ ． Ｎｕ ｃ ’ ｌ ｅ ａｒ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ，Ｕｎ ｉ ｏ ｎ Ｈｏ ｓ ｐｉ ｔ ａ ｌ ，Ｔｏ ｎ ｇ ｊ ｉ Ｍｅ ｄｉ ｃ ａ ｌ Ｃｏ ｌ ｌ ｅ ｇｅ ，Ｈ ｕ ａ ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
Ａｂｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｔｈ ｙｒ ｏ ｉ ｄ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｉ ｓ ｔ ｈｅ ｍｏｓ ｔ ｃ ｏ ｍ ｍｏ ｎ ｍａ ｌ ｉ ｇ ｎａ ｎ ｃ ｙ ｏ ｆ ｅ ｎ ｄｏ ｃ ｒ ｉ ｎｅ ｓ ｙｓ ｔ ｅ ｍ ．Ｄｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎｔ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏｎ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈｙ ｒ ｏ ｉ ｄ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏｍａ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｇｒ ｅ ａ ｔ ｌ ｙ ｉ ｎ ｂ ｉ ｏｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｂ ｅ ｈａ ｖ ｉ ｏ ｒ ａ ｎｄ
甲状腺癌的诊断与治疗进展
甲状腺癌的诊断与治疗进展美国国家癌症中心的研究结果显示，1985～2005年非西班牙裔的白种女性甲状腺乳头状癌的发病率增加了1倍，而其他种族的女性患者也增加了20%～50%。
目前，甲状腺癌已是女性恶性肿瘤第5位的常见肿瘤。
随着科学技术的发展，用于甲状腺癌诊断和治疗的方法也越来越多。
本文就甲状腺癌的诊断和治疗进展综述如下。
1 甲状腺癌的诊断1.1 病理诊断1.1.1 术前细针穿刺活检术前细针穿刺细胞学检查（FNAC）具有创伤小、快捷、准确的优点。
有文献报道，细针穿刺细胞学检查的符合率达到了96.7%，结合免疫化学细胞计数，可以使敏感性达到100%。
1.1.2 术中冷冻切片病理检查冷冻切片是确诊甲状腺癌的可靠方法，随着高档冷冻制片机的使用，其制作出来的冷冻切片质量高、染色好，能够辨认乳头状结构及毛玻璃样核，部分可观察到砂粒体、钙化灶或磷化灶。
1.1.3 术后组织病理学检查组织病理学是确诊甲状腺病变良性和恶性的金标准。
乳头状癌一般有乳头状结构，可见毛玻璃核；滤泡癌可伴有出血、坏死及囊性变；髓样癌可见条索状结构，浸润性生长，可见玻璃样变性或淀粉样变性，癌组织挤压周围正常甲状腺组织。
1.2 影像学检查1.2.1 超声方少兵等研究结果显示，高频超声表现为实行肿块呈低回声或无回声，内可见沙粒状钙化，彩色多普勒显示肿块内血流阻力增加，提示肿块内血流丰富。
乌丽亚提等的研究结果显示，彩色多普勒能显示肿块内部结构及血流情况，脉冲多普勒显示血流高速、阻力高、宽频带，部分逆向频谱。
1.2.2 CT 冯浩等研究结果显示，CT诊断甲状腺癌的符合率达到92.5%。
国外有研究认为甲状腺恶性病变多边缘强化，而良性病变多不均匀强化。
罗德红等研究认为，当肿块中显示颗粒状的钙化点时，应考虑甲状腺癌的可能。
1.2.3 核素显像核医学对患者安全、无创伤，能以分子水平在体外定量地、动态地观察人体内部的生化代谢、生理功能和疾病引起的早期、细微、局部的变化，提供了其他医学新技术所不能替代的简便、准确的诊断方法。
甲状腺癌药物治疗进展
抑 制 治 疗 为主 。如 手术 禁 忌 、 患者 象 ，例 如难 治 性 乳头 状 癌（ ｐ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｒ ｙ 不 接 受 手术 或 肿 瘤 不 摄碘 ，可 采取 ｔ ｈ ｙ ｒ ｏ ｉ ｄ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ，Ｐ Ｔ Ｃ） ＢＲ ＡＦ 基 因 化 学疗 法 ，但 化疗 疗 效 欠 佳 且毒 副 突变 。研 究 还 发现 甲状 腺 癌 常 伴有
（ Ｄｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｙ ｒ ｏ ｉ ｄ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｓ ，ＤＴ Ｃ） 患 者 Ｊ ，每天 服 用 帕 唑 帕尼 ８ ０ ０ ｍｇ ，平 均使 用 ４ ８ 周 ，在 第 １ 疗 程 中（ ４
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
周） 血 浆 帕 唑 帕尼 最 高 浓度 与 肿 瘤 的影 像 变化 成 负 相
上 市 ，这 就 要 求 临床 医 生对 这 些 药 特异 性 抑 制癌 细 胞 信号 通 路 上 的多 物 有个 初 步 的认 识 。分 子 靶 向治疗 个靶 点 可 获得 较 常 规化 疗 更 佳 的效 是 指在 细 胞分 子水 平 上 ，针 对 包 括 果 ，且 毒 副作 用 更 低 。新 研 发 的靶 参 与肿 瘤 细 胞分 化 、凋亡 、细 胞 迁 向 治 疗 药 物 主 要 包 括 小 分 子 蛋 白
讨论 。
关键 词 甲状腺癌 ；分子靶 向治疗 酪 氯酸激酶及 其受体靶 向抑制剂 甲状腺癌 免疫 治疗 单 克
隆抗 体
甲状 腺 癌 的 传统 治 疗 是 以手 术 是 一种 基 因组病 ， 即癌 的发 生 依赖
甲状腺癌相关基因研究进展
02 章 节
Part
BRAF基因简介
BRAF基因
*BRAF基因(v—raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF) 即V-raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 B1，是raf基因家族中 的重要一员
*1988年由Ikawa等首先在尤因肉瘤中发现并克隆获得，因其与C-raf 和A-raf的高同源性而得名
BRAF基因突变危险因素
辐射是甲状腺癌最确切的危险因素 但一系列关于切尔诺贝利地区核泄漏事故后甲状腺癌 的研究结果显示，BRAF突变与辐射并无显著相关性
BRAF基因突变危险因素
Guan等研究选取了5个地区1032例PTC患者分析不同碘摄 入水平的PTC患者BRAF突变情况，结果显示，高水碘地区 PTC患者BRAF突变显著高于水碘正常地区，提示高碘摄入 可能是BRAF突变的危险因素
BRAF基因应用
以手术切除为主并辅以术后TSH抑制及I治疗是目前甲状腺癌的标准治疗方案，尽管甲状 腺癌通常预后良好，但仍有约5％的患者会随着肿瘤进展和癌细胞碘摄取能力的丧失对传 统治疗方法产生抵抗，严重影响患者的预后
BRAF基因应用
甲状腺癌分子水平治疗的实现为那些传统治疗方式抵抗的患者带来了希望
Advances in studies of the genes related to thyroid carcinoma
甲状腺癌相关基因研究进展
遵义市第一人民医院乳腺甲状腺外科 沈霜
目录
CONTENTS
1 背景介绍 2 BRAF基因简介 3 BRAF基因应用
01 章 节
Part
背景介绍
背景介绍
1.BRAF基因可能通过过度激活BRAF/MEK/ERK信号转导通路来发 挥其致癌作用。研究结果显示，BRAF基因突变在TC中较为常见， V600E替代是目前PTC中发生频率最高的基因改变。
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望肿瘤是一种高度复杂且多变的疾病，长期以来，肿瘤治疗一直是医学界和科研界关注的焦点。
在现代医学技术的推动下，肿瘤靶向治疗已经逐渐成为当今肿瘤治疗领域的研究热点。
本文将对肿瘤靶向治疗的研究进展及展望进行讨论。
一、肿瘤靶向治疗的概念及优势肿瘤靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性抗原及其信号传导途径的治疗方式。
传统的癌症治疗主要采用化疗、放疗和手术，虽然这些治疗方式有效，但由于化疗和放疗对正常细胞也有影响，常常会带来一系列不良反应。
肿瘤靶向治疗则具有高度特异性、低毒副作用等明显优势。
二、肿瘤靶向治疗的研究进展1. 抗体药物抗体药物是肿瘤靶向治疗的重要手段之一。
当前，抗体药物已经发展到第三代，其中含有四种抗体药物：单抗、双特异性抗体、人源化抗体及第三代抗体。
其中，单抗作为第一代抗体药物已被广泛应用于肿瘤治疗，如利妥昔单抗可用于结直肠癌等多种肿瘤的治疗；双特异性抗体则是指同时具有不同的抗原特异性的抗体，也具有很好的治疗效果。
人源化抗体则是将人的Fc部分替换到动物的抗体上，以降低免疫反应，并提高治疗效果。
第三代抗体则是运用新技术改进了抗体的功能，如可避免补体介导的细胞毒性。
抗体药物的研究取得的巨大进展，对于肿瘤靶向治疗具有重要的意义。
2. 小分子靶向治疗药物小分子靶向治疗药物的优势在于分子结构相对简单，口服给药方便，适应范围广。
其中较为典型的药物包括：酪氨酸激酶抑制剂、激素类似物、血管生成抑制剂、转录因子抑制剂等。
目前，较为常见的应用于肿瘤靶向治疗的小分子靶向药物有吉非替尼等。
3. 基因治疗基因治疗是运用现代生物技术对肿瘤细胞的基因进行干预，以达到治疗效果的一种方法。
基因治疗主要通过两种方式进行：一种是将抗肿瘤基因导入肿瘤细胞，即“增加该基因表达的治疗法”；另一种是针对肿瘤细胞已有的基因，直接对其进行干扰，即“干扰其正常功能的治疗法”。
近年来，基因治疗也取得了很好的发展，如CAR-T细胞治疗在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经有了广泛的应用。
甲状腺癌BRAF突变与分子靶向治疗
变为 Ｂ Ａ １９ Ａ点突 变 ，７ ９位点 的胸腺 嘧啶被腺 嘌 呤 Ｒ ＦＴ ７ ９ １９
替代 ， 从而导致蛋 白质产物 中 ６０位 的赖氨酸 （ 被谷 氨酸 ０ Ｖ） （ 替代 （ ６０ ， ６０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ氨基 酸改 变 ， ５ ９位 的苏 氨酸 在 ９ 活化性磷 酸化位点 附近插入了一个负性 调节残基 ， 响 了活 影 化片段与结合 Ａ Ｐ的 Ｐ环 的连接 （ 连接 在正 常情 况 下维 Ｔ 此 持着 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ的非活化状态 ） 从而致 使 Ｂ Ａ ， Ｒ Ｆ的活 化 ， 突变 该 体可模拟 活化 区域 的磷 酸化过程 ， 经级 联式激活通过 Ｒ Ｓ一 Ａ
都未 曾发 现 此 突变 。Ｘｎ 总 结 了 ２ ｉ ｇ ９个 研 究 结 果 ， 现 发 １５ ８ ６例乳头状癌 中 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变率 为 ４ ％ ，６ ４ １５例滤 泡癌 、５ ６ 例髓样癌 及 ５ ２例 良性 肿瘤 均无 Ｂ Ａ ４ Ｒ Ｆ突变 。 ＢＡ Ｒ Ｆ突变是 甲状腺乳 头状癌 最常见 的起 始事 件 ， ＜ 在
生长 、 增殖 和凋 亡 ， 当其 发 生 改变 时则 可 能导 致 肿瘤 形 成 。
２０ ０ ２年 ， ａｉｓ Ｄ ｖｅ 等 首先 发 现 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因在 ６ ％ 以上 的恶 性 ０ 黑 色 素瘤 及 少 数 的 肠 癌 、 癌 和 卵 巢 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 中都 肺
ＢＡ Ｒ Ｆ突变对疾 病预后的影响 ， 目前 观点不一致 ， 日本一
有突变 。Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变可发生 于 １ １和 ｌ 显子 ， 其热 点 突 ５外 但
局部晚期甲状腺癌新辅助治疗进展和思考
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1164局部晚期甲状腺癌新辅助治疗进展和思考樊倩妤，黄秋艺，陈健Advances and Reflections on Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Thyroid Cancer FAN Qianyu, HUANG Qiuyi, CHEN JianDepartment of Head and Neck Surgery, Hubei Cancer Hospital, The Seventh Clinical School Affiliated of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430079, ChinaCorrespondingAuthor:CHENJian,E-mail:***********************Abstract: The vast majority of thyroid cancers show a good prognosis. However, the treatment of locally advanced thyroid cancer presents a huge problem. The wide application of targeted and immunotherapy in neoadjuvant therapy for locally advanced thyroid cancer has become a new therapeutic direction. This article summarizes the research on neoadjuvant chemotherapy, radiotherapy, and targeted therapy and immunotherapy related to various pathological types of thyroid cancer, with a focus on the recent advancements and thoughts on the application of targeted and immunotherapeutic drugs in neoadjuvant therapy. The results provide additional options for the clinical treatment of locally advanced thyroid cancer.Key words: Thyroid cancer; Neoadjuvant therapy; Molecular targeted therapy; Immunotherapy Funding: Research Projects of Biomedical Center of Hubei Cancer Hospital Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：绝大多数甲状腺癌预后良好，但局部晚期甲状腺癌的治疗却是一个棘手的问题。
甲状腺癌指南解读2024(2024)
引言概述：甲状腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生率在过去几十年里显著增加。
针对甲状腺癌的诊断和治疗要求针对性和全面性的指南。
本文将对最新的甲状腺癌指南进行解读，以帮助患者和医务人员更好地了解和应对甲状腺癌。
正文内容：1.甲状腺癌的分类与病因：甲状腺癌可分为甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌等几种类型。
其病因目前尚不十分明确，但与遗传因素、环境因素以及某些突变基因有关。
这些分类和病因的论述将有助于更好地了解甲状腺癌的本质和特征。
小点1：甲状腺乳头状癌的特点和治疗策略小点2：滤泡状癌的特点和治疗策略小点3：髓样癌的特点和治疗策略小点4：未分化癌的特点和治疗策略小点5：甲状腺癌的遗传与环境因素的相关研究进展2.甲状腺癌的早期诊断与筛查：早期诊断是提高甲状腺癌治愈率的关键。
本部分将介绍甲状腺癌的常见临床表现，重点讨论甲状腺超声及其他影像学检查、细针穿刺活检等诊断方法的应用和准确性。
小点1：甲状腺癌的早期症状和体征小点2：甲状腺超声检查在早期甲状腺癌诊断中的作用小点3：细针穿刺活检在甲状腺癌诊断中的应用和准确性评估小点4：其他影像学检查在甲状腺癌诊断中的辅助价值小点5：甲状腺功能检测在甲状腺癌筛查中的作用和意义3.甲状腺癌的治疗原则：甲状腺癌的治疗需要综合考虑患者的病情、年龄、健康状况等因素，并进行个体化治疗。
本部分将对手术治疗、放射治疗、内分泌治疗和靶向治疗等甲状腺癌治疗手段进行详细的论述。
小点1：手术治疗在甲状腺癌中的地位和发展趋势小点2：放射治疗在甲状腺癌中的应用和疗效评估小点3：内分泌治疗在甲状腺癌中的应用和副作用小点4：靶向治疗在甲状腺癌中的作用和疗效评估小点5：甲状腺癌的综合治疗策略和个体化治疗进展4.甲状腺癌的预后评估与随访：预后评估和随访是甲状腺癌治疗的重要环节。
本部分将介绍影响甲状腺癌预后的相关因素，探讨甲状腺癌的预后评估模型和随访策略，并提供必要的生活方式指导。
小点1：甲状腺癌预后评估的指标和方法小点2：相关因素对甲状腺癌预后的影响小点3：甲状腺癌的随访策略和方法小点4：甲状腺癌患者的生活方式指导小点5：甲状腺癌术后康复指导和支持5.甲状腺癌研究的新进展与展望：甲状腺癌的研究一直处于不断发展的状态。
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Angiogenesis
Cancer Res 2002
The relative IC50 of tyrosine kinase inhibitor (TKIs) targets in a cell-free assay system (nM)
Endocrine Review 2010
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
PDGF PDGFR
FGF FGFR
HGF MET
Rearrangement of NTRK1, RET; mutation of RET, EGFR; amplification of EGFR, KIT, MET; overexpression of VEGFR, FGFR, MET etc
RAF ERK
恶性肿瘤的分子靶向治疗
1961 费城染色体 1984 Bcl-Abl 基因 1996 Imatinib 2009 FDA批准近30种分子靶向治疗药物
CA Cancer J Clin 2009
甲状腺癌相关分子通路及药物靶点
GDNF RET
EGF EGFR
VEGF VEGFR
Overexpression of EGF,VEGF, etc
60
Sporadic
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
Years from Diagnosis
Cupisti et al. Annals of Surgery (2007) vol. 246, pp. 815-21
The Need for NonSurgical Treatments
❖ Surgical success is highly dependent on the timing of thyroidectomy
淋巴转移 <50% <5% 30-80% 40% 50%
远处转移 5-7% 20%
30-80% 40% 50%
5年存活率 >90% >90% 50% 1-17% 80%
多数预后良好 部分预后不良
Nature Review Cancer 2006
放射线是甲状腺癌最为明确的高危因素
RADIATION RESEARCH 141, 259–277 (1995)
Lessons from Chernobyl
Oncogene (2009) 27, S9–S18
碘摄入异常也会影响 甲癌的发生
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2001
Association of High Iodine Intake with the T1799A BRAF Mutation in Papillary Thyroid Cancer
GTP
RAS
Mutation of RAS, RAF; amplification of PIK3CA, etc
PI3K AKT
Cell survival (anti-apoptosis)
Gene Transcription Cell Cycle Progression
Cell growth
Endocrine Review 2010 Metastasis
Papillary Thyroid Carcinoma
Medullary Thyroid Carcinoma
The presence of activated BRAF reduces survival
Kim et al. Clin Endocrinol 65: 364 (2006)
Gagel et al. unpublished
放射性碘
对晚期甲状腺癌无有效治疗措施
Surgical Timing – MTC Provides a Worst and Best Case Scenario
Roman et al. Cancer (2006) vol. 107, pp. 2134-42
Survival (%)
100
80
Hereditary MTC
甲状腺癌靶向治疗研究进展 -一个转化医学的实例
上海市内分泌代谢病临床医学中心
发病率增长速度排肿瘤第一位
美国1975-2007年发病 率增长 Nhomakorabea.5倍我国的沿海地区十年 增长三倍
瑞金医院以每年200例 的速度递增
SEERS， 2010
甲状腺癌病理分类
C细胞 滤泡细胞
乳头状癌（ATC）
滤泡状癌（FTC）
❖ Tumor stage at diagnosis is a key indicator of survival
❖ Distance metastases is found in ~10% of thyroid cancer patients
❖ Presence of metastasis is associated with the worst possible survival outcome
J Clin Endocrinol Metab. May 2009, 94(5):1612–1617
甲癌其他的高危因素
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Vol. 10, 979–985, September 2001
甲状腺癌的传统治疗模式
手术
No Metastasis
Distant Metastasis
Annals of Surgery 2007
非常有必要探讨新的治疗方案 探讨甲癌的发病机制
甲癌遗传学研究进展
Nature Review Cancer 2006
Thyroid, 2009 vol. 19, pp. 1351-61
Somatic Mutations Play Role in Patient Survival Outcome and are Likely Drivers of Metastasis
未分化癌（ATC）
甲状腺髓样癌（MTC）
甲状腺癌临床与病理特点
类型 乳头状癌 滤泡状癌 低分化癌 未分化癌 髓样癌
百分比 85-90% <10%
<7% 2% 3%
男女比 1:2-1:4 1:2-1:3 1:0.4-1:2 1:1.5 1:1-1:1.2
年龄 20-50 40-60 50-60 60-80 30-60