甲状腺癌的分子靶向治疗进展
肿瘤２０１１年７月第３１卷第７期Ｔｕｍｏｒ
Ｖ０１．３１，Ｊｕｌｙ２０１１
ＷＷＷ．ｔｕｍｏｒｓｃｉ．ｏｒｇ６７１
综述・Ｒｅｖｉｅｗ
甲状腺癌的分子靶向治疗进展ＤＯＩ：１０．３７８１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—７４３１．２０１１．０７．０１９
Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ＠２０１１
ｂｙＴＵＭＯＲ
冀叶，马静，李晓江
昆明医学院第三附属医院（云南省肿瘤医院）头颈外科，云南省头颈肿瘤研究中心，昆明６５０１１８
【摘要】甲状腺癌的治疗方法主要以手术为主，但对于转移性的、侵袭性的和晚期的甲状腺癌患者来说，手术效
果有限，而且碘放射治疗和化疗对这些恶性程度较高的肿瘤治疗效果往往不太理想，因此分子靶向治疗的出现则
为这些患者带来了新的希望。本文将从甲状腺癌发病的分子机制，分子靶向治疗药物的作用机制、治疗效果和不
良反应等方面作一综述。
【关键词】甲状腺肿瘤；蛋白激酶抑制剂类；抗肿瘤联合化疗方案
【中图分类号】Ｒ７３６．１【文献标志码】Ａ【文章编号】１０００－７４３１（２０１１）０７－０６７１－０４
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＪＩＹｅ，ＭＡＪｉｎｇ，ＬＩＸｉａｏ－ｊｉａｎｇ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋ
Ｓｕｒｇｅｙ，ＴｈｉｒｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｈｏｓｐｉｔａｌｏｆ
ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。ＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＴｕｍｏｒ
ＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＹｕｎｎａｎ
Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０１１
８，Ｃｈｉｎａ
［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓ
ｍａｉｎｌｙｂａｓｅｄ
ｏｎｓｕｒｇｅｒｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｆｏｒｔｈｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ，ｉｎｖａｓｉｖｅａｎｄａｄｖａｎｃｅｄ
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｍｃａｃｙｏｆ
ｓｕｒｇｉｃａｌｏｐｅｒａｔｉｏｎｉｓＩｉｍｉｔｅｄ．
Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｔｈｅｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉｏｄｉｎｅ
ｔｈｅｒａｐｙａｎｄ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ
ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｅｘｅｒｔｎｏ
ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｈｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｂｒｉｎｇｓｎｅｗ
ｈｏｐｅｓｆｏｒｔｈｅｓｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓ．
Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｓｅ
ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ．
［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］Ｔｈｙｒｏｉｄｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＡｎｔｉｎｅｏｐＩａｓｔｉｃｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ
【Ｔｕｍｏｒ，２０１１，３１（７）：６７１－６７４】
甲状腺癌的发病率在恶性肿瘤中约占１％，是内分泌系
统中最常见的肿瘤之一，也是内分泌系统肿瘤引起死亡的
主要原因ｎ】。统计研究表明，２０１０年在美国，有３３９３０例
女性患者和１０７４０男性患者被诊断为甲状腺癌，其中
１６９０例患者发生死亡［２Ｊ。研究显示，对已发生转移的甲
状腺癌患者的治疗过程一般比较缓慢，手术效果有限，化
疗效果也较差，因此分子靶向药物的出现为甲状腺癌的治
疗开辟了一个崭新的领域。
分子靶向治疗中广义的分子靶点主要包括了参与肿瘤
细胞分化、周期改变、凋亡、细胞迁移、浸润、淋巴转移
和全身转移等多个过程，从ＤＮＡ到蛋白（酶）水平的任
何细胞分子。甲状腺癌的分子靶点主要涉及到酪氨酸激酶
受体ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ
ｄｕｒｉｎｇｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）蛋白和ＮＴＲＫｌ
蛋白，Ｇ蛋白Ｈ—ＲＡＳ、Ｋ—ＲＡＳ和Ｎ—ＲＡＳ，信号调节激
酶丝／苏氨酸特异性激酶（ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，
Ｂ—ＲＡＦ）、磷脂酰肌醇３一激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３
ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔＯ：ＬＩＸｉａｏ－ｊｉａｎｇ（李晓江）
Ｅ—ｍａｉｌ：】【ｉａｏｊｉａｎｇＩｃｐｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
Ｒｅｃｅｉｖｅｄ２０１１—・０１－－１１
Ａｃｃｅｐｔｅｄ２０１１・－０４・・２５ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）和ＡＫＴｌ，核转录因子ＰＰＡＲ
Ｙ１等多个
位点１３１
ｏＲＥＴ／ＰＴＣ—ＲＡＳ—ＲＡＦ—ＭＥＫ／ＥＲＫ一丝裂原活化
蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＲＰ）信
号转导通路是甲状腺癌发生的主要作用途径，约有８０％
的甲状腺癌通过上述路径的激活导致肿瘤的发生和发
展‘４。。
分子靶向治疗的药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制
剂、表皮生长圜子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，
ＥＧＦＲ）抑制剂和血管内皮生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）抑制剂等。
１小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂
ＲＥＴ基因定位于人染色体１０ｑ１１．２区，编码１种酪
氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白。ＲＥＴ基因特异位点
的点突变可以增强ＲＥＴ蛋白的转化能力，激发酪氨酸
激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致
形成髓样癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＴＣ）：而
且ＮＥＴ基因的重排突变与甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ
万方数据６７２冀叶，等．甲状腺癌的分子靶向治疗进展
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＴＣ）的关系密切，ＲＥＴ基因从３’
端到５’端的错误修复融合可形成ＲＥＴ／ＰＴＣ基因胪Ｊ。统
计表明，在３０％～４０％的ＰＴＣ患者中可以检测到ＲＥＴ／
ＰＴＣ基因的重排突变【６Ｊ，而在ＲＥＴ／ＰＴＣ融合基因家族
中，ＲＥＴ／ＰＴＣｌ和ＲＥＴ／ＰＴＣ３在ＰＴＣ中被检测到的频率
较高，占９０％以上【７】。酪氨酸激酶活性区的空间结构有
一定的相似性，一些分子靶向药物不仅作用于ＥＧＦＲ和
ＶＥＧＦＲ，还可作用于与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸
润及淋巴结全身转移机制相关的多个途径，即可以抑制多
种酪氨酸激酶的活性而发挥作用。
１．１索拉非尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）索拉非尼是一种多靶点的小
分子激酶抑制剂，其靶点包括ｖＧＦＲ、趾’Ｔ和Ｂ—ＲＡＦ。
在一项Ⅱ期临床试验中，共有３０例对碘放射治疗无效的
转移性分化型甲状腺癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ
ｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，
ＤＴＣ）患者入组，给予索拉非尼口服４００
ｍｇ／ｄ，４次／ｄ，
４周为１个疗程。根据实体瘤疗效评估标准（ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ，ＲＥＣＩＳＴ），３０例患者
中有７例ＣＴ结果被观察到部分缓解，持续时间为
１８～８４周，５３％的患者疾病稳定至少１４～８９周以上，
９５％的患者甲状腺球蛋白（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，Ｔｇ）水平下降
７０％【８ｌ。在另一项Ⅱ期研究中，有４１例ＤＴＣ患者入组，
根据ＲＥＣＩＳＴ，在ＣＴ或ＭⅪ上观察到，有６例患者部
分缓解，２３例疾病稳定超过６个月，中位部分缓解时间
为７．５个月，中位无进展生存期１５个月。其中１８例可评
估Ｔｇ的ＰＴＣ患者中１４例Ｔｇ下降超过２５％【９】。不良反
应包括高血压、皮疹、疲劳、肌肉骨骼疼痛和手足皮肤反
应等。在一项以评估服用索拉非尼２６周后疗效为目的的
Ⅱ期研究中，入组３２例ＤＴＣ患者，根据ＲＥＣＩＳＴ，同
时以ＣＴ、单光子发射计算机断层成像术（ｓｉｎｇｌｅ—ｐｈｏｔｏｎ
ｅｍｉｓｓｉｏｎ
ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＳＰＥＣＴ）、Ｔ譬、甲状腺
球蛋白抗体（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴｇＡ）和促甲状腺
激素（ｔｈｙｒｏｉｄ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）的表达量作
为评价标准，观察到有８例患者的病情部分缓解，１１例
患者疾病稳定，７例患者病情进展ｕ…。目前一项把索拉
非尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性ＤＴＣ的Ⅲ期
临床试验正在进行中。索拉非尼的类似物Ｅ一７０８０是针对
ＶＥＧＦ—Ｉ匕和ＶＥＧＦ—Ｒ３的抑制剂，该抑制剂目前也已正
在进行针对甲状腺癌Ⅱ期的临床试验ｕ“。
１．２舒尼替尼（ＳＵｎｉｔｉｎｉｂ）舒尼替尼也是一种小分子的
选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血小板衍生生长
因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）、
ＶＥＧＦＲ和［ｍｓ相关酪氨酸激酶３（［ｍｓ—ｒｅｌａｔｅｄ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｋｉｎａｓｅ，ＦＬＲ３），可通过胜７ｙｐ他，基因诱导表达的多
肽Ｅ４Ｙ，抑制酪氨酸合成中的磷酸化作用［１２１０在一项Ⅱ
期试验中，人组的４３例患者包括３７例ＤＴＣ患者和６例
ＭＴＣ患者，给予口服舒尼替尼５０
ｍｇ，１次／ｄ，６周为１
个疗程。根据ＲＥＣＩＳＴ，其中３１例ＤＴＣ患者经过２个
疗程治疗后，１３％部分缓廨，６８％疾病稳定，１０％疾病
进展和１３％未能评价。ＭＴＣ患者的疗效则为８３％疾病稳定和１７％疾病进展。不良反应包括乏力（７９％）、腹泻
（５６％）、手足综合征（５３％）、中性粒细胞减少症（４９％）
和高血压（４２％）【１…。
１．３凡德他尼（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）凡德他尼为口服的小分
子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，研究显示，其除了能抑制
肿瘤的始动因素ＲＥＴ酪氨酸激酶的作用外，还具有抑
制ＶＥＧＦＲ一２、ＶＥＧＦＲ一３和ＥＧＦＲ等的作用【ｌ４。。在一
项Ⅱ期研究中，人组３０例患者，给予凡德他尼３００
ｍｇ
口服，１次／ｄ。根据ＲＥＣＩＳＴ，所有患者中２０％为部分
缓解，５３％疾病稳定超过２４周，７３％为疾病控制，其
中２４例患者的降钙素较基线值下降５０％，１６例患者的
血清癌胚抗原（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）表
达量下降【１５。。在另一项Ⅱ期研究中，１９例ＭＴＣ患者
单一给予凡德他尼１００
ｎａｇ口服，１次／ｄ，根据对肿瘤
的客观初步评估结果显示，２例患者为部分缓解，６例
患者疾病稳定至少有２４周，２例患者疾病进展，８例
患者的病情得到控制ｎ副。最常见的不良反应是腹泻
（７０％）、皮疹（６７％）、疲劳（６３％）和恶心（６３％）１１５，１６］。
目前针对ＭＴＣ的一项随机的、双盲的Ⅲ期临床试验正在
进行中。
１．４莫替沙尼（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ＆ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＭＧ７０６）莫
替沙尼是一种多靶点的激酶抑制剂，主要作用于ＶＥＧＦＲ、
ＰＤＧＦＲ、Ｋｉｔ和ＲＥＴ。在一项Ⅱ期试验中，人组９３例
ＤＴＣ患者（６１％为ＰＴＣ），给予莫替沙尼１２５
ｍｇ口服，１
次／ｄ。根据ＲＥＣＩＳＴ，１４％的患者部分缓解，６７％的患者
疾病稳定（其中３５％的疾病稳定超过２４周），８％的患者
疾病进展。最常见的不良反应是腹泻（５９％）、高血压（Ｓ６％）、
疲劳（４６％）和消瘦（４０％）１１
７。。
１．５ＸＬ一１８４（ＢＭＳ一９０７３５１）ＸＬ一１８４（ＢＭＳ一９０７３５１）
是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于ＲＥＴ、
ＶＥＧＦＲ．２和ＭＥＴ。在一项Ｉ期研究中显示，给予３６例
靶向治疗甲状腺癌晚期病人有用吗
甲状腺癌是一个非常常见的肿瘤，而且有逐年增多的趋势，有些人可能误认为所有甲状腺癌都是预后良好的，其实不然。当甲状腺癌到了晚期时，很容易出现其他部位的扩散转移，不仅给患者身体带来严重的不良影响，甚至会威胁到患者生命，需要引起足够的重视。目前治疗甲状腺癌的方法越来越多，如靶向治疗，那靶向治疗甲状腺癌晚期病人有用吗？
靶向治疗是指特异性针对肿瘤作用的靶点起效果的抗肿瘤药，近年来应用越来越广泛。与传统化疗药相比，靶向治疗副反应更小，作用更加精确。甲状腺癌晚期通过靶向治疗能够抑杀机体内的癌细胞，控制病情恶化，缓解症状，延长生命。不过并非所有的患者都适合靶向治疗，一般情况下在治疗前需要进行基因检测，基因突变呈现阳性才会有效，如果患者盲目服药，可能起不到治疗的作用，甚至还会出现各种不良反应，增加患者的痛苦。靶向治疗易产生耐药性，多数患者在服药一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果。另外靶向治疗所需的费用也较高，患者也需要考虑自己的经济情况。
对于不能或者不愿靶向治疗的患者，建议以中医治疗为主，副作用小，基本上不会损伤机体，像年龄大、身体弱、广泛转移的患者也能耐受。中医治疗甲状腺癌不同于西医的只关注瘤体是否缩小，癌细胞是否被消灭等问题，中医注重对患者进行整体的治疗和调理，能在一定程度上控制病情发展，抑制扩散转移，同时还能为患者补充元气，恢复气血、阴阳的平衡，提高患者的免疫力和抵抗力，达到提高生存质量，延长生存时间的目的。另外对于适宜靶向治疗的患者，联合中医药的治疗，有助于缓解靶向治疗的副作用，减缓患者耐药的程度，在一定程度上提高整体的治疗效果，进一步延长患者生命。
中医治疗遵循整体施治、标本兼治的原则，是治疗甲状腺癌的重要手段之一，三联平衡理论是我国中医肿瘤专家袁希福在传统中医理论及袁氏“阴阳平衡疗法”的基础上，结合自身30余年恶性肿瘤的中医临床经验，把博大精深的中医药理论提纲挈领，高度概括，并涵盖了当代免疫理论、细胞分化增殖及基因理论等，用于治疗各种肿瘤的中医药新思路、新理论。其实质就是针对“虚”、“瘀”、“毒”三大病机，统筹兼顾，采取“扶元”、“通瘀”、“排毒”三大治疗，有的放矢，重点用药，调节人体阴阳、气血、脏腑生理功能平衡，使人体达到自然状态下的康复。正如肿瘤患者用药，既不能过于攻伐，以免进一步加重元气损伤，又不能只为扶元固本，忽视对于其他病机的治疗，只有三者兼顾，才能更有效地抗癌。多年来，众多用药患者受益，减轻了痛苦，延长了生命，甚至一些患者实现了临床康复或长期带瘤生存。
甲状腺癌指南解读2024(2024)
甲状腺癌指南解读2024
1 / 4 引言概述：
甲状腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生率在过去几十年里显著增加。针对甲状腺癌的诊断和治疗要求针对性和全面性的指南。本文将对最新的甲状腺癌指南进行解读，以帮助患者和医务人员更好地了解和应对甲状腺癌。
正文内容：
1.甲状腺癌的分类与病因：甲状腺癌可分为甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌等几种类型。其病因目前尚不十分明确，但与遗传因素、环境因素以及某些突变基因有关。这些分类和病因的论述将有助于更好地了解甲状腺癌的本质和特征。
小点1：甲状腺乳头状癌的特点和治疗策略
小点2：滤泡状癌的特点和治疗策略
小点3：髓样癌的特点和治疗策略
小点4：未分化癌的特点和治疗策略
小点5：甲状腺癌的遗传与环境因素的相关研究进展
2.甲状腺癌的早期诊断与筛查：早期诊断是提高甲状腺癌治愈率的关键。本部分将介绍甲状腺癌的常见临床表现，重点讨论甲状腺超声及其他影像学检查、细针穿刺活检等诊断方法的应用和准确性。 甲状腺癌指南解读2024
2 / 4 小点1：甲状腺癌的早期症状和体征
小点2：甲状腺超声检查在早期甲状腺癌诊断中的作用
小点3：细针穿刺活检在甲状腺癌诊断中的应用和准确性评估
小点4：其他影像学检查在甲状腺癌诊断中的辅助价值
小点5：甲状腺功能检测在甲状腺癌筛查中的作用和意义
3.甲状腺癌的治疗原则：甲状腺癌的治疗需要综合考虑患者的病情、年龄、健康状况等因素，并进行个体化治疗。本部分将对手术治疗、放射治疗、内分泌治疗和靶向治疗等甲状腺癌治疗手段进行详细的论述。
小点1：手术治疗在甲状腺癌中的地位和发展趋势
小点2：放射治疗在甲状腺癌中的应用和疗效评估
小点3：内分泌治疗在甲状腺癌中的应用和副作用
小点4：靶向治疗在甲状腺癌中的作用和疗效评估
小点5：甲状腺癌的综合治疗策略和个体化治疗进展
4.甲状腺癌的预后评估与随访：预后评估和随访是甲状腺癌治疗的重要环节。本部分将介绍影响甲状腺癌预后的相关因素，探讨甲状腺癌的预后评估模型和随访策略，并提供必要的生活方式指导。
甲状腺癌的诊断与治疗进展
・综 述・
甲状腺癌的诊断与治疗进展
于颖娟
四川省绵阳市中心医院普外科，四ＪｌＩ绵阳６２１０００ ２０１２年６月第５０卷第１８期
【摘要】甲状腺癌是临床较为常见的恶性肿瘤，随着甲状腺疾病谱的改变，甲状腺癌的发病率逐渐上升。临床上除了
传统的诊断和治疗方法，随着医学技术发展，诸多新技术逐渐应用到甲状腺癌的诊断和治疗中。本文对甲状腺癌的
诊断和治疗进展综述如下。
【关键词】甲状腺癌；病理诊断；影像学；核医学；外科治疗；靶向治疗
【中图分类号】Ｒ７３６．１ 【文献标识码１ Ｂ 【文章编号１ １６７３－９７０１（２Ｏ１２）１８一Ｏ０１８—０２
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ
ＹＵ Ｙｉｎ￣ｕａｎ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｍｉａｎｙａｎｇ Ｃｉｔｙ ｉｎ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｍｉａｎｙａｎｇ ６２１０００，Ｃｈｉｎａ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｔｓ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ａｓ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅ
ｏｆ ｉｔｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｅｘｃｅｐｔ ｔｈｅ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ。ａ ｌｏｔ ｏｆ ｎｅｗ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｕｓｅｄ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ；Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｉｍａｇｅｏｌｏｇｙ；Ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ
甲状腺癌生物治疗的研究进展
国眶｜冒—国同２０１ １年１２月第９卷第３４期
甲状腺癌生物治疗的研究进展
苏东玮 蛊谖 （长海医院普外科四病区，上海２００４３３） ・文献综述・２９３
【摘要】ＲＴ ＲＡｓ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ信号通路与甲状腺癌的发生密切相关，并且遵循一个原则：在此通路中的一个因素发生改变即导致一种特
定亚型的肿瘤发生，不同的癌基因引起不同的肿瘤生物学行为。该观点的提出为基因治疗不同组织学分型的甲状腺癌提出了新的方向和靶 点。此外，近期的体内外试验提出钠碘转运体和免疫机制包括树突状细胞在甲状腺癌的治疗中起到作用。基因治疗、免疫治疗及钠碘转运
体在各型甲状腺癌的发生发展过程中的机制和临床应用价值值得进一步研究和探讨。通过分析国外从１９９４年１月至２００９年５月有关甲状
腺癌的生物治疗研究进展的相关文献，总结当前甲状腺癌生物治疗的现状及研究的热点与发展方向，为今后之研究提供参考。
【关键词】甲状腺癌；生物治疗 中图分类号：Ｒ７３６．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－８１９４（２０１１）３４—０２９３—０３
近年来，甲状腺癌发病率在中国呈明显上升趋势，其发病率已是 １Ｏ年前的３倍多。据复旦大学附属肿瘤医院统计，１９９６年收治甲状腺
癌患者为２５０例，２００６年上升至７３５例，其中８Ｏ％以上来自沿海地区。
２００３年上海甲状腺癌发病率为５．８７／１０万，２００４年上升为６．８９／１０万。甲 状腺癌，尤其是乳头状甲状腺癌好发于青年女性，为男性患者的２～５
倍，其发病机理尚不明确，有些学者认为可能与女性激素分泌水平过
高有关；但接触放射性物质过多，导致甲状腺癌发生，目前是国内外
学者的唯一共识。甲状腺癌，早发现、规范性的治疗和合理治疗方式 的选择一手术 放疗、内分泌治疗、同位素治疗，能取得极佳的预
后。但是，少数甲状腺癌就诊时已是局部晚期，包括肿块巨大、压迫 气管、颈部淋巴结广泛转移等，无手术机会，对于这类患者，应当给
甲状腺癌的新型治疗方法
甲状腺癌的新型治疗方法
甲状腺癌一直以来都是恶性肿瘤中的一个不容忽视的类型，会给患者的身体和心理带来极大的压力。传统治疗方法包括手术切除、放疗、化疗等，但是这些方法都存在一些副作用和风险，对患者的生活质量和健康都有不小的影响。近年来，随着医学研究的不断深入和技术的不断提升，越来越多的新型治疗方法被应用到临床实践中，让患者在治疗过程中更少受到伤害和痛苦。
一、激光治疗
激光治疗作为一种无创、低副作用的治疗方式，近年来受到越来越多医生和患者的关注。在甲状腺癌治疗中，激光治疗主要通过将激光光束引导到肿瘤区域，高温烧灼肿瘤细胞，从而使其死亡。这种治疗方法有许多优点，如治疗过程短暂、恢复快速，不需要住院，也不会对身体造成可见的伤口和疤痕。此外，激光治疗也可以在维持患者的甲状腺功能情况下进行，相对于手术切除可以更好地保护患者的正常甲状腺组织，降低手术后继发症的风险。
二、靶向治疗
随着肿瘤研究的不断深入，针对特定癌细胞生长阻断的靶向治疗方法成为了近年来关注的热点。在甲状腺癌治疗中，靶向治疗主要是指抑制甲状腺癌细胞增生的信号通路相关药物的应用。这些药物可以选择性地干扰癌细胞内具有特殊功能的分子机制，从而起到抑制肿瘤增长和扩散的作用。目前，靶向治疗这一领域有很多新药物的研发，如sorafenib、lenvatinib等，它们不仅有着较好的治疗效果，而且在降低手术和放疗所带来的副作用方面也有显著的优势。
三、微波治疗
微波治疗是一种近年来应用较为广泛的甲状腺癌治疗方法。与激光治疗类似，微波治疗也属于无创治疗，它可以直接在皮肤表面用微波器械将治疗能量引导到肿瘤区域，使肿瘤细胞死亡。与传统治疗相比，微波治疗的优势在于治疗效果显著、治疗过程短暂、恢复快速、低副作用等。尤其是对于一些局部晚期的甲状腺癌患者，微波治疗可以发挥更好的治疗效果，让患者能够保留更多的正常甲状腺组织，同时对身体造成的损伤也会减小。
四、免疫治疗
分子核医学在甲状腺癌影像诊断与靶向治疗中的应用进展
第２６卷第２期
２０１ ３年５月 同 位 素
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ＶｏＩ＿２６ Ｎｏ．２
Ｍａｖ ２０１３
分子核医学在甲状腺癌影像诊断
与靶向治疗中的应用进展
李春艳 ，杨宇辉。，高再荣
（１．华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科，湖北省分子影像重点实验室，湖北武汉４３００２２ ２．华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心，湖北武汉４３００２２）
摘要：甲状腺癌是内分泌系统常见的肿瘤之一，不同病理类型的甲状腺癌的生物学行为及预后迥异。近年
来，分子核医学已在甲状腺癌的诊断、治疗方面取得了重要的研究进展。结合新的显像剂及ＳＰＥＣＴ／ＣＴ、
ＰＥＴ／ＣＴ等显像设备的应用，分子核医学可实现在细胞和分子水平上定性和定量显示甲状腺癌特定分子的
表达及其水平的变化，并可实现靶向治疗。本文综述了国内外有关分子核医学在甲状腺癌影像诊断及靶向
治疗中的应用进展。
关键词：甲状腺癌；分子核医学；靶向治疗
中图分类号：Ｒ８１ ７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１０００—７５１２（２０１３）０２—０ｌ１５一Ｏ７
ｄｏｉ：１０．７５３８／ｔｗｓ．２０１ ３．２６．０２．０１１５
Ｔｈｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ
Ｉｄ Ｃｈｕｎ—ｙａｎ ，ＹＡＮＧ Ｙｕ—ｈｕｉ。，ＧＡＯ Ｚａｉ—ｒｏｎｇ
（１．Ｎｕｃ’ｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｕｎｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
０＿，Ｓ（ｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｗｕｈａｎ ４３００２２，Ｃｈｉｎａ
甲状腺癌的诊断与治疗进展 2
甲状腺癌的诊断与治疗进展
美国国家癌症中心的研究结果显示，1985～2005年非西班牙裔的白种女性甲状腺乳头状癌的发病率增加了1倍，而其他种族的女性患者也增加了20%～50%。目前，甲状腺癌已是女性恶性肿瘤第5位的常见肿瘤。随着科学技术的发展，用于甲状腺癌诊断和治疗的方法也越来越多。本文就甲状腺癌的诊断和治疗进展综述如下。
1 甲状腺癌的诊断
1.1 病理诊断
1.1.1 术前细针穿刺活检 术前细针穿刺细胞学检查（FNAC）具有创伤小、快捷、准确的优点。有文献报道，细针穿刺细胞学检查的符合率达到了96.7%，结合免疫化学细胞计数，可以使敏感性达到100%。
1.1.2 术中冷冻切片病理检查 冷冻切片是确诊甲状腺癌的可靠方法，随着高档冷冻制片机的使用，其制作出来的冷冻切片质量高、染色好，能够辨认乳头状结构及毛玻璃样核，部分可观察到砂粒体、钙化灶或磷化灶。
1.1.3 术后组织病理学检查 组织病理学是确诊甲状腺病变良性和恶性的金标准。乳头状癌一般有乳头状结构，可见毛玻璃核；滤泡癌可伴有出血、坏死及囊性变；髓样癌可见条索状结构，浸润性生长，可见玻璃样变性或淀粉样变性，癌组织挤压周围正常甲状腺组织。
1.2 影像学检查
1.2.1 超声 方少兵等研究结果显示，高频超声表现为实行肿块呈低回
声或无回声，内可见沙粒状钙化，彩色多普勒显示肿块内血流阻力增加，提示肿块内血流丰富。乌丽亚提等的研究结果显示，彩色多普勒能显示肿块内部结构及血流情况，脉冲多普勒显示血流高速、阻力高、宽频带，部分逆向频谱。
1.2.2 CT 冯浩等研究结果显示，CT诊断甲状腺癌的符合率达到92.5%。国外有研究认为甲状腺恶性病变多边缘强化，而良性病变多不均匀强化。罗德红等研究认为，当肿块中显示颗粒状的钙化点时，应考虑甲状腺癌的可能。
1.2.3 核素显像 核医学对患者安全、无创伤，能以分子水平在体外定量地、动态地观察人体内部的生化代谢、生理功能和疾病引起的早期、细微、局部的变化，提供了其他医学新技术所不能替代的简便、准确的诊断方法。普通的核素扫描不能明确诊断甲状腺的良恶性，临床上常常通过静脉注射亲瘤显像剂做进一步的检查。
甲状腺癌药物治疗进展
ｉ 李芳 成都市第二人
民医院老年科副主任医师，
２０１ Ｏ年毕业于四川大学华西 ｆ医学院，获医学硕士学位。 擅于诊治内分泌及代谢疾
病，尤其是对糖尿病及甲状
腺疾病的诊治有较为丰富的
临床经验。多次参与国内外ｉ
ｉ大型临床研究工作，在国内 外发表学术论文１ Ｏ余篇。 ｉ 专题抡坛ＳｐｅｃｉａｌＦｏⅢｍ Ｉ●％
ｏ｛ｃｌｉｎ ｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ。
Ｃ
甲状腺癌药物治疗进展
李芳。综述李秀钧 审
成都市第二人民医院老年科；２四川大学华西医院内分泌科 中图分类号Ｒ５８１ 文献标识码Ａ 文章编号１６７２—２８０９（２０１３）１５—００３５．０７ 摘要 本文简述了甲状腺癌药物治疗的新进展。着重讨论目前药物治疗居于主导地位的小分子蛋 白酪氨酸激酶及其受体靶向抑制剂和肿瘤的免疫抑制治疗，尤其是癌细胞的免疫关卡阻滞剂，如 抗毒性Ｔ淋巴细胞抗原～、抗癌细胞程序死亡一１的单克隆抗体的临床应用情况及其内分泌毒副作 用。同时小分子促甲状腺素受体激动剂的应用前景亦略加述及 而传统的细胞毒抗癌药本文未予 讨论。 关键词 甲状腺癌；分子靶向治疗 酪氯酸激酶及其受体靶向抑制剂 甲状腺癌免疫治疗 单克 隆抗体
甲状腺癌的传统治疗是以手术
切除及术后放疗和加促甲状腺激素
（ｔｈｙｒｏｉｄ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ） 抑制治疗为主。如手术禁忌、患者
不接受手术或肿瘤不摄碘，可采取
化学疗法，但化疗疗效欠佳且毒副
反应大。随着甲状腺癌药物治疗的
发展，多种小分子靶向治疗药陆续
上市，这就要求临床医生对这些药 物有个初步的认识。分子靶向治疗
是指在细胞分子水平上，针对包括
参与肿瘤细胞分化、凋亡、细胞迁
移、浸润、转移等过程的致癌位点
而设计的相应药物。药物进入体内
后会特异性与致癌位点结合，发挥 作用使肿瘤细胞特异性死亡，而不
会累及肿瘤周围正常组织细胞的治
疗方法，是近年抗肿瘤治疗研究的
甲状腺癌BRAF突变与分子靶向治疗
瘤医学２０１２年１０月 第２０卷第１０期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｏｃｔ．２０１２，ＶＯＬ．２０，ＮＯ．１０ ．２１７７．
甲状腺癌ＢＲＡＦ突变与分子靶向治疗
代文莉 ，崔邦平 ，胡 涛 ，严 凯 ，胡伟
【关键词】甲状腺癌；ＢＲＡＦ突变；靶向治疗
【中图分类号】Ｒ７３６．１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１２．１０．６７
【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１２）１０—２１７７—０３
甲状腺癌是最常见的内分泌系统的恶性肿瘤，排女性第
七位的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的１％，男性占０．５％，女
性占１．５％，近期的流行病学调查显示，在加拿大、美国、欧
洲、中国和韩国，其发病率呈上升趋势…。甲状腺癌病理类
型主要包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、未分化癌，乳头状
癌和滤泡状癌属分化型甲状腺癌，占总数的９０％以上，预后
良好，其中乳头状癌占成人的６０％和儿童甲状腺癌的全
部 。甲状腺癌的发生、恶性程度的改变可能与众多癌基 因、抑癌基因的突变、激活、失活、缺失等相关。在甲状腺癌
已知的基因突变中，包括ＲＡＳ突变、ＢＲＡＦ突变、ＲＥＴ／ＰＴＣ重 排、ＰＡＸ８一ＰＰＡＲ￣／重排，其中ＢＲＡＦ突变的发生率最高。近
年研究表明，甲状腺癌ＢＲＡＦ基因突变在诊断、预后评价及
分子靶向治疗具有十分重要的意义。本文就甲状腺癌ＢＲＡＦ
突变及分子靶向治疗进展进行综述。
１ ＢＲＡＦ基因热点突变及活化
ＢＲＡＦ基因是ＲＥＴ和ＲＡＳ的下游信号分子，其编码的Ｂ
型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶（ｂｒａｆ）是ＲＡＳ／ＲＡＦ／ ＭＥＫ／ＭＡＲＫ信号通路的关键成分，该信号通路调节细胞的
生长、增殖和凋亡，当其发生改变时则可能导致肿瘤形成。
２００２年，Ｄａｖｉｅｓ等 首先发现ＢＲＡＦ基因在６０％以上的恶性
黑色素瘤及少数的肠癌、肺癌和卵巢癌等多种肿瘤细胞中都 有突变。ＢＲＡＦ突变可发生于１１和ｌ５外显子，但其热点突 变为ＢＲＡＦ Ｔ１７９９Ａ点突变，１７９９位点的胸腺嘧啶被腺嘌呤
甲状腺癌治疗进展
组织，最大程度减少疾病相关的并发症，降低复发和 转移的风险。此外，手术治疗还有助于对肿瘤进行准 确分期，为术后放射性碘的治疗创造条件，便于长期 随访 。然而，如何选择合理的手术方式仍存在较大 争议。大部分甲状腺癌患者的生存期很长，可能不会 死于该疾病本身。但甲状腺癌的复发并不少见，由于 其相对良好的生物学特性，生长非常缓慢，可在治疗 后长达２０年才复发，因而长达１０～２Ｏ年临床随访也未 必能准确反映甲状腺癌治疗的临床终点。由于２０年以 上前瞻性研究的实施具有一定困难，因而该领域的调 研大多来自于回顾性研究。 １．甲状腺切除范围的选择 现有资料显示，甲状腺全切是术前已确诊ＰＴＣ患 者的标准治疗方法 Ｊ。研究显示，３０％～８０％的ＰＴＣ 患者初诊时即存在多发病灶，因而单侧切除可能给 ５０％的患者留下潜在病灶 Ｊ；一并切除对侧甲状腺和 可能累及的淋巴结可减少复发风险，提高生存率，并 避免二次手术的并发症 …。另外，甲状腺全切有利于 术后放射性碘的治疗，随访中可对甲状腺球蛋Ｉ￣（Ｔｇ） 进行监测及做全身放射性碘显像。还有学者认为甲状 腺全切可提高生存率，预防残存的分化型癌病灶转化 为未分化癌。然而，低钙血症、喉返神经受损及颈部 血肿等甲状腺全切的术后并发症风险也较高，故需要 权衡其益处和风险。Ｓｔａｖｒａｋｉｓ等 的研究表明，有经 验的术者（年手术量超过５０例）行甲状腺全切手术并发 症的发生率明显低于经验不足（年手术量低于５例）的 术者（１．６％ＶＳ ７．２％）。对于术中偶发，直径小于ｌｃｍ， 无头颈部放射照射史、甲状腺癌家族史等危险因素的 微小癌，甲状腺一侧切除即可。 ２．转移淋巴结的处理 淋巴结转移在ＰＴＣ患者中十分常见。５％～１０％的 患者在就诊时可触及淋巴结的肿大，超声检查的阳性 率可达３０％【】 。 。术后常规病理检查可在２０％～５０％ 的患者中发现淋巴结转移灶，更精细的病检可发现 近９０％的患者有微小病灶 。是否对甲状腺癌患者进 行颈部淋巴结预防性切除一直存在争议。Ｗａｄａ等阻印 研究显示，伴淋巴结转移的甲状腺癌患者复发率为 １６．３％，而未转移患者的复发率仅为０％。Ｉｔｏ等 也表 明淋巴结转移患者疾病复发的风险较高。然而，关于 淋巴结转移是否影响患者的生存期，以往文献的观点 尚未统一。Ｅｕｓｔａｔｉａ—Ｒｕｔｔｅｎ等 和Ｐｏｄｎｏｓ等 的研究表 明，伴淋巴结转移的甲状腺癌患： 死亡风险较高；而 Ｌｕｎｄｇｅｒｅｎ等 在２００６年对５９５例患者的回顾性研究却 表明，两组患者的死亡风险无显著性差异。美国甲状 腺协会在２００６年 指南 中提出，ＰＴＣ应考虑行颈 中央区预防性清扫，可改善患者的生存期，降低复发 风险及死亡率，但此提法引起了较大争论。于是，美 国甲状腺协会又作了以下修订 】： “未分化型甲状腺 癌可行颈中央区清扫，尤其较晚期肿瘤，小肿瘤、无 侵润征象、无转移结节者（Ｔ１期或Ｔ２期）仅行甲状腺全 切即可”。目前，制定更为合理的转移性淋巴结处理 方案还有待进一步研究。 ３．颈中央区淋巴结清扫的选择 中央区淋巴结也称第六水平淋巴结，包括气 管旁、甲状腺周围、环状软骨前淋巴结。这些淋巴 结沿喉返神经走行，也常包绕下部甲状旁腺，是甲 状腺癌转移的首站部位。约１０％的甲状腺癌患者有 肉眼可见的转移病变，而伴微小转移灶的患者可占 ３２％～６９％ 。如果有肉眼可见的淋巴结转移，一般 建议颈中央区淋巴结清扫，以防局部复发。但无肉眼 可见的淋巴结转移患者，颈中央区淋巴结清扫与否对 其局部复发风险无影响。 除肉眼可见的淋巴结肿大外，其他引起复发或不 良预后的因素还包括肿瘤的甲状腺外浸润、高龄及不 良的组织类型＿２ 。目前对这类患者的转移淋巴结处理 方式尚缺乏相关研究，但预防性颈中央区淋巴结的清 扫很可能使其受益。另外，ＢＲＡ Ｆ基因突变的甲状腺 癌患者具有较高的复发和淋巴结转移风险 。细针穿 刺甲状腺活检技术的应用可协助：外科医师术前评估患 者的复发和转移风险，ＢＲＡＦ基因突变型患者将从范 围较大的手术中获益。 颈中央区淋巴结切除的手术风险与甲状腺切除 ２０１２年第９卷第１３期药品评价