多晶型药物研究
物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X -
利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器
[5]
峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。
吸湿性低理化性质更稳定适合作为药物制剂原料，，。
、、、、
晶体粒子更易分散,从而提高了溶出度。例如,吲哚
拉新4种晶型中的γ晶型,其生物利用度为最
[5]
高。当然有的药物其多晶型的生物利用度并无
显著性变化。如有两种晶型的组胺H2受体阻滞药
法莫替丁,其高熔点A型与低熔点B型的生酸美西律利福平头孢哌酮钠阿司匹林
物疗效产生差异。吲哚美辛有α、β和γ3种晶型
β晶型不稳定,易转变为α和γ晶型,而α和γ晶型
溶解度及溶出速率均不同,γ晶型溶解度小,体内释
[8]
缓慢,有利于吸收,故选择γ晶型作为药用晶型
。疗效。无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形
其中B型为亚稳型,具有较高自由能,水中溶出速度比
有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异
。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用
[12 -]13
服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不
稳定的A型快得多,且易为酯酶水解而吸收,血中浓度
几乎为A型的7倍。C型也为亚稳型,易变为A型,溶
出速度介于A、B之间,血浓度不高,与A型同称为"非
[12]
活性型"。我国在1975年以前生产的无味氯霉素
原料、片剂和胶囊都为无效的A型,后来经过进一步研
究,才改进生产工艺,生产出有生物活性的B型,并在
质量标准中增加了非活性晶型的含量限度,从而提高
DTA研究了尼群地平3种晶型的分解反应动力学及光线
湿度对3种晶型的化学稳定性的影响结果表明3种晶型。，
的热分解活化能均较高均具有光敏性其稳定性顺序为Ⅲ>，，
，。
ⅠⅡ>湿度对3种晶型化学稳定性几乎无影响在考察阿
替卡因两种不同晶型在高温高湿和光照条件下的稳定性时、，
[10]
张国宏等发现阿替卡因晶型Ⅰ有较强的吸湿性而晶型Ⅱ，
化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型,积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别,
这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象
[1]
溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合
分解速度最大时的放热峰所对应的温度结果表明晶型不同其热分解稳定性不同其中将替莫唑胺在不同条件下进行了重结晶应用热分析法比较测定iaibic的稳定性结果表明能由大到小依次为icibdta研究了尼群地平种晶型的分解反应动力学及光线湿度对种晶型的化学稳定性的影响结果表明的热分解活化能均较高均具有光敏性其稳定性顺序为湿度对种晶型化学稳定性几乎无影响在考察阿替卡因两种不同晶型在高温高湿和光照条件下的稳定性时吸湿性低理化性质更稳定适合作为药物制剂原料晶体粒子更易分散从而提高了溶出度
[6]
的血药浓度比服用Ⅰ型的高70%。3)红外光谱(IR)法:红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的
药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共
[7] [14]
素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 ,价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此
其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物
国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品
进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转
了药品质量,确保了临床疗效。
下分解速度最大时的放热峰所对应的温度结果表明晶型，，
[8]
不同其热分解稳定性不同其中C型是稳定型王海钠等，，。
将替莫唑胺在不同条件下进行了重结晶应用热分析法比较，
测定IA IB和IC的稳定性结果表明3种晶型的分解活化、。，
[9]
能由大到小依次为IC IB I袁恒杰等利用差热分析法。
E＞E＞E
A
（）、
准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压
[15]
稳定性亦不同例如甲基泼尼松有2种晶型其中一种是稳，，
定的另一种在紫外线和高湿度下不稳定抗高血压药物多，。
沙唑嗪具有A B C 3种晶型应用热分析法比较测定3种、、。
晶型的热分解稳定性测定不同的晶型在不同的升温速度。
晶型药物的检测方法
吸热或放热峰数目、形状、位置、峰面积，能够直接测量样品在发生物理或
晶型药物的检化测方学法 改变时热效应。Document number
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二、惯用检测方法
3）差热分析法（DTA）
参比物：在测量温度范围 内不发生任何热效应物 质，如-Al2O3、MgO等。
原理：在温度程序控制下，经过同时测量样品与惰性参比物温 度差来判定物质内在改变。 应用：固体晶型 物质特征量值分析伎俩之一。
测定容器
可盛于玻璃瓶，毛细管中测 定
不能用玻璃容器测定
前处理 相同 不一样
晶型药物的检测方法
固体样品不需处理
需研磨后，KBr压片
同属分子振动（转动）光谱
研究同原子非极性振动 -N-N- ， -C-C-
研究不一样原子极性键转动 -OH ， -C=O ， -C-X
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第32页32
• 溶出速度： 粒子表面积、药品结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能相关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型
晶型药物的检测方法
Document number
第3页 3
二、药品多晶型
3、晶型质量控制
定义：针对晶型药品设定晶型质量标准和用于晶型检测分析方法 目标：确保药品质量一致性、药品稳定性、临床有效性、药品安全性。 药品质量评价关键指标：临床疗效
程序控温下，测量物与参比物 温差与温度关系ΔT=f(T) 正峰：放热 倒峰：吸热
晶型药物的检测方法
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第26页26
二、惯用检测方法 TG,DTA,DSC曲线
晶型药物的检测方法
Document number
9种最常见的原料药晶型检测方法
9种最常见的原料药晶型检测⽅法写在前⾯药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举⾜轻重的意义。
研究药物晶型的⼿段有很多种，今天咱们就其中的⼏种进⾏探讨。
药物分⼦通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，⽆定形，⽔合物和溶剂合物；同⼀药物分⼦的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可⽣产性和⽣物利⽤度等性质⽅⾯可能会有显著差异，从⽽直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进⾏研发，可能会在临床后期发⽣晶型的变化，从⽽导致药物延期上市⽽蒙受巨⼤的经济损失，如果上市后因为晶型变化⽽导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举⾜轻重的意义。
X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要⼿段，该⽅法可⽤于区别晶态和⾮晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原⼦间的距离、环平⾯的距离、双⾯夹⾓等），还可⽤于不同晶型的⽐较。
X-射线衍射法⼜分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要⽤于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要⽤于分⼦量和晶体结构的测定。
1单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠⽅法，利⽤该⽅法可获得对晶体的各晶胞参数，进⽽确定结晶构型和分⼦排列，达到对晶型的深度认知。
⽽且该⽅法还可⽤于结晶⽔/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然⽽，由于较难得到⾜够⼤⼩和纯度的单晶，因此该⽅法在实际操作中存在⼀定困难。
2粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常⽤的⽅法。
粉末法研究的对象不是单晶体，⽽是众多取向随机的⼩晶体的总和。
每⼀种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同⼈的指纹，利⽤该⽅法所测得的每⼀种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利⽤所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该⽅法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应⽤该⽅法时，应注意粉末的细度，⽽且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发⽣晶型的转变。
药物多晶型与固体制剂的关系研究进展
中图分类号 : R943 文献标识码 :A 文章编号 :100729858 (2001)20120035203
1 概述 自 60 年代开始研究药物多晶型至今 ,多晶型与固 体制剂的关系愈发密切 ,一方面 ,药物的晶型变化会改 变制剂的性能和质量 ,结晶度 、晶态会影响药物的松密 度性质 ,进而影响一些制剂过程 ,如混合 、填充 、粉碎 ; 另一方面 ,研究固体制剂是涉及到多晶型问题 ,一些工 艺过程会改变多晶型的分子结构 、点阵排列 ,进而影响 疗效 ,所以说 ,药物多晶型和固体制剂相互影响 。 2 药物多晶型对固体制剂的影响
辽宁药物与临床 2001 年第 4 卷第 1 期
·35 ·
·综 述·
药物多晶型与固体制剂的关系研究进展
王 蕾1 ,刘德胜2 ,潘 宁3 ,张 静4 ,王莉芳5
(11 重庆葛兰素威康公司沈阳办事处 ,沈阳 110041 ;21 葛兰素威康制药有限公司 ,北京 100026 ; 31 中国大冢制药有限公司沈阳办事处 ,沈阳 110014 ;41 吉林省白求恩医科大学第二医院 ,长春 130041 ;
辽宁药物与临床 2001 年第 4 卷第 1 期
·37 ·
t horhombic form[J ] . Int J Pharm ,1996 ,128 (122) :1. 〔7〕 Gohary AO , Fada N , Shafie AF , et al. Indentification of
51 石药集团技术中心 ,石家庄 050041)
摘 要 :目的 介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况 。方法 通过参考 90 年代国内外有关文献 ,综 述药物多晶型对固体制剂的稳定性 、溶出度 、生物利用度等性质的影响 ;固体制剂的工艺过程 ,如干燥 、粉碎 、研磨 、压片 等亦会影响药物多晶型的特性 。结果 药物多晶型与固体制剂相互影响 。结论 药物多晶型研究与固体制剂的研究意 义深远 。 关键词 :多晶型 ;固体制剂 ;关系
第二章-药物的多晶型
固体结构的什么特色导致了各向异性?
宏观固体的任一物理性质最终是由 组成固体的分子性质和个别分子在多 分子阵列中的排列所决定。分子的原 子结构愈复杂，分子愈会显示独特的 性质。
9
晶体的各向异性的产生
先看一下组成固体的分子性质！
H
Cl
H
H
H
HH
H
H
H
偶极矩
分子结构可以导致各向异性。化学结构的变异可以 导致方向性性质，如氯苯的偶极矩所示。
24
散射与衍射
由于晶体比X射线波长大得多，我们称晶 体衍射X射线。我们现在看到散射是原子的 一种基本的性质，是这些散射事件的组合 产生了衍射这个宏观现象。严格地讲，衍 射本质上是宏观现象，它是许多微观散射 事件的结果。应该注意，“散射”和“衍 射”这两个词在意义上的差别常被忽略， 它们常用来描述同一个总的物理现象。
2.109 6
2.107 Hz 6.10-2 m-1
2.10-15 2.10-17 2.10-19 2.10-21 2.10-23 2.10-25 2.10-27 J
电磁谱
22
散射与衍射？
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说，光波被大气中的 尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
每一单个分子有偶极矩，阵列的杂乱性 使得分子的偶极矩效应互相抵消。如果 我们测量整个阵列的净偶极矩，结构的 复杂性使得总的偶极矩为零。因为在任 何一个方向都没有偶极矩，固体在各方 面的介电常数都相同。因此，在这一点 上，固体是各向同性的。
盐酸伐昔洛韦多晶型的溶解性质与药动学研究
盐酸伐昔洛韦多晶型的溶解性质与药动学研究胡帆;赵睿;张丽;宋俊科;吕扬;杜冠华【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2012(31)11【摘要】Objective To study the bioavailability and solubility of valacyclovir hydrochloride for enhancing quality standards. Methods The solubility was determined and compared for the crystal form 1 , IV, Ⅷ of valacyclovir hydrochloride, the latter of which were administered to SD rats at the dose of 100 mg o kg-1. And a HPLC method was established to test the plasma level of valacyclovir hydrochloride. Results The form VU was the most soluble form among the three forms in the six solvents. The indirect pharmaeokinetic parameters of acyclovir,as the metabolites of the form I , Ⅳ ,Ⅷ of valacyclovir hydrochloride were as follows; Cmax was (10. 304±5. 246) , (9. 321 ±3. 701 ) and ( 10. 365±6. 787) mg ·L-1 , respectively(P>0. 05); AUC0→t was (20. 167 + 1. 775) , (22. 337±5. 166) and (20.289 + 7.845) mgoL-1 o h,respectively (P>0.05). Conclusion There is certain difference in solubility of valacyclovir hydrochloride among form I ,form FV and fo rm Ⅷ, but no significant difference is found in biological actions in the body among them.and (20.289 + 7.845) mg·L-1· h,respectively (P>0.05). Conclusion There is certain difference in solubility of valacyclovir hydrochloride among form I ,form IV and form VI, but no significant difference is found in biological actions in the body among them.%目的研究盐酸伐昔洛韦多晶型溶解性和生物利用度,为提高其质量标准提供实验依据.方法采用溶解度测定法研究晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦的溶解度；SD大鼠灌胃给予不同晶型盐酸伐昔洛韦固体(100 mg· kg-1),采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法检测不同时间大鼠血药浓度,比较不同晶型药物的生物利用度.结果晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解度均优于晶Ⅰ型、晶Ⅳ型；大鼠灌胃给予晶Ⅰ、晶Ⅳ和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦后血中盐酸伐昔洛韦代谢产物阿昔洛韦Cmax分别为(10.304 ±5.246),(9.321 ±3.701)和(10.365±6.787) mg·L-1,晶Ⅰ型和晶Ⅷ型相近且高于晶Ⅳ型；AUC0→t分别为(20.167±1.775),(22.337 ±5.166)和(20.289 ±7.845) mg· L-1·h,晶Ⅳ型虽略高于晶Ⅰ型和晶Ⅷ型,但差异无统计学意义.结论盐酸伐昔洛韦晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型样品的溶解性质有一定差异,大鼠体内生物学表现基本相同.【总页数】5页(P1396-1400)【作者】胡帆;赵睿;张丽;宋俊科;吕扬;杜冠华【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,100050;北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,100050【正文语种】中文【中图分类】R978.7;R927.2【相关文献】1.盐酸伐昔洛韦在人体内的药动学和相对生物利用度 [J], 耿立坚;郭梅;柏青;王静;丁淑敏;李性天2.盐酸伐昔洛韦在健康人体的药动学与生物等效性研究 [J], 胡霞敏;叶玉杰;杨晓燕;胡先敏;张力;龚培力3.盐酸伐昔洛韦缓释片家犬药动学研究 [J], 许小红;李铜铃;王玮;李莉;孙健4.盐酸丁卡因多晶型制备和溶解度测定与关联 [J], 李莎莎;常英杰;赵洁;丁远民;李瑞鹏;李雯5.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究 [J], 金光洙;林以宁;王晶;莫凤奎;黄松鹤;朱开玲;苏德森因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
多晶型药物的生物利用度研究概况
25 Stephan J,Melaine N,Ezan E,et al.Source,catabolis m and r ole of the tetrapep tide N-acteyl-ser-as p-lys-Pr o within the testis.J Cell Sci,2000,113(Pt1):11326 郑旭光,李燕,陈晓光.AcS DKP类似物对化疗药造成的骨髓干细胞损伤及小鼠造血系统抑制的保护作用.中国药理通讯,2003,20(2):6527 杨方,朱曦龄,王丽平,等.抗纤维化短肽N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸对大鼠心脏成纤维细胞胶原合成与降解的调节作用.中华心血管病杂志,2006,34(9):84328 Thierry J,Grill on C,Gaudr on S,et al.Synthesis and bi ol ogical evalu2 ati on of anal ogues of the tetrapep tide N-Acetyl-Ser-A s p-Lys-Pr o (AcS DKP),an inhibit or of p ri m itive hae mat opoietic cell p r oliferati on.J Pep t Sci,2001,7:284多晶型药物的生物利用度研究概况3张伟国 刘昌孝(天津医科大学,天津 300070)摘 要 概述药物的不同多晶型现象,分析归纳多晶型药物在生物利用度方面的异同,同时探讨多晶型药物的不同自由能、溶解度和溶出度对生物利用度的影响。
关键词 多晶型药物,生物利用度,溶解度,溶出度中图分类号:R962 文献标识码:A 文章编号:100625687(2007)022******* 随着我国对化学药物的深入研究,难溶性药物在新药开发研究中的比例不断的增加,药物晶型问题亦日渐突出。
由于药物的晶型不同,可能会影响其在体内的溶出和吸收,进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型一、实验目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的差不多原理与方法2.把握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、差不多原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的要紧手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，辨论能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特点性规律，因而成为物相鉴定的基础。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线（电磁波）射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，因此可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长为λ的χ-射线射到这族平面点阵时，每一个平面阵都对χ-射线产生散射，如图5-1。
图5-1 晶体的Bragg-衍射先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，假如入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所通过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
依照光的干涉原理，它互相加强，同时入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
再考虑整个平面点阵族对χ-射线的作用：相邻两个平面点阵间的间距为d，射到面1和面2上的χ-射线的光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相邻两个点阵平面上光程差为2dsinθ。
依照衍射条件，光程差必须是波长λ的整数倍才能产生衍射，如此就得到χ-射线衍射（或Bragg衍射）差不多公式：2dsinθ =nλ（5-1）θ为衍射角或Bragg角，随n不同而异，n是1，2，3……等整数。
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2. 晶型样品的制备釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
晶型药物的检测方法
二、常用检测方法
扫描隧道显微镜：
用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子
排列、晶面缺陷等。
Document number 11
二、常用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、 物质晶型的研究。 特点：
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。 特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单 热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
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二、常用检测方法
3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或
结晶水成分。
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二、常用检测方法
TG曲线：
程序控温下，质量随温度的变化。 m=f（T）。 测量条件：发生质量变化。 纵坐标：质量或其百分数
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DTG曲线：
TG曲线 热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率 不高。在其基础上通过微分处理，得到 微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T)
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。
应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状
态等。
• 测定相变点
• 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
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二、常用检测方法