新药研究与开发

新药研究与开发立题与设计洪铁部分

药品注册管理办法

一、选题

一、选题原则

（一）科学性

科学依据：

一. 组方应以中医理论为依据

例清开灵注射液

原方（安宫牛黄丸）治疗热邪内陷，传入心包而致身热烦躁，神昏谵语。

改为：清开灵注射液（速效剂型）

1身热烦躁，神昏言语，抽搐惊觉（证）

2以清热解毒（法）

3牛黄、水牛角（代替犀角）、珍珠贝壳（海珠母）黄芩、金银花、栀子和板蓝根。

4清开灵Ⅱ号滴鼻液（芳香开窍、散风解热之功效）

5郁金、麝香、冰片、薄荷、霍香

总结1中医理论为指导

2合理组方

3现代实验研究成果（有效成分）

二、剂型工艺

三黄片代替三黄注射液

大黄、黄芩苷、黄连组成注射液。

大黄蒽醌苷、黄芩苷和小檗碱因相互结合形成大分子鳌合物，过滤，除去。而三黄片则能更好的发挥疗效。

三、质量控制

现在未能确认有效成分的制剂中仍以指标成分作为质量控制指标。

不十分强调以主要有效成分为定量标准，而只对主药的某一成分进行合量测定，都因为限于现代研究水平合分析手段而已。

四、临床验证

以中医理论为指导下，辨证治疗；在实验工作中，设计中药“证”的诊断项目及指标。（二）创新性

组方要有特色，不应抄袭仿制或对现有方药加加减减低水平的重复。“六神丸”“速效救心丸”（三）可行性

1.强调规范化《注册管理办法》就是一种规范

2.必须保证正结果

（四）效益性

二、选题方法

（一）调查研究

1.查阅文献

2.计算机检索

3.市场调查

（二）如何选择课题

1．选择临床有苗头的方剂

（1）法定处方: 药典部颁标准收载的处方

改变剂型

增加适应证

（2）协定处方：医院的医师和根据临床需要相互协商所

制定的处方。在协定处方中选择疗效确切的方剂。

（3）单、验秘方：单方，验方和秘方有许多有效方，但需文献考证。

2. 从常见病、多发病、疑难病着手。

3. 从中成药中选题

（1）剂型改进由于传统散剂、丸剂服用量大，已不适用用药，需要将传统剂型进行工艺革新，提取有效成分（或有效部位）缩小服用剂量，提高疗效。散、丸剂的改剂。改为新剂型，如胶囊、微丸。

安宫牛黄丸清开灵注射液

六神丸速效救心丸

六神丸：牛黄、蟾酥、珍珠丸、冰片、麝香、雄黄、白草霜七味药组成。

（2）增加适应症原来口服有效处方用有效

4. 从药理药效学试验方法中选题

（三）确定课题

（1）确定处方:根据“证”需要，协定处方，并与临床医师共商，初步确定处方。

（2）拟定剂型与工艺，设计合理剂型工艺。

（3）确定

需要做到几点：

（一）增强项目的预见性，减少风险性。

1.临床与市场需要什么不宜①感冒药②急性咽炎③

宜①糖尿病的并发症，如糖尿病所致的视网膜病变。

2.是否重复？受教育水平相当，思路相同。

3.研究水平：

①合理测定项目数目及薄层项数

②5年后的市场临床需要

③工艺水平提取上提取有效成分或组分。

中药、天然药物注册分类及申报资料要求

1本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。

2本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

（一）注册分类

1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。

2、新发现的药材及其制剂。

3、新的中药材代用品。

4、药材新的药用部位及其制剂。

5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

9、仿制药。

（二）注册分类说明

注册分类1—6 的品种为新药，注册分类7、8 按新药申请程序申报。

1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其

单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

2、“新发现的药材及其制剂” 是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。

4、“药材新的药用部位及其制剂” 是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。

5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂” 是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。

6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：

6.1 中药复方制剂；

6.2 天然药物复方制剂；

6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。

中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。

天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。

中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。

9、“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。

（三）申报资料项目

综述资料

1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

药学研究资料

7、药学研究资料综述。

8、药材来源及鉴定依据。

9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

11、提供植、矿物标本，应包括花、果实、种子等。

12、生产工艺的研究及文献资料，辅料来源及质量标准。

13、化学成份研究的试验资料及文献资料。

14、质量研究工作的试验资料及文献资料。

15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

16、样品检验报告书。

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

药理毒理研究资料

19、药理毒理研究资料综述。

20、主要药效学试验资料及文献资料。

21、一般药理研究的试验资料及文献资料。

22、急性毒性试验资料及文献资料。

23、长期毒性试验资料及文献资料。

24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

25、致突变试验资料及文献资料。

26、生殖毒性试验资料及文献资料。

27、致癌试验资料及文献资料。

28、动物药代动力学试验资料及文献资料。

临床试验资料

29、临床试验资料综述。

30、临床试验计划与方案。

31、临床研究者手册。

32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33、临床试验报告。

中药制剂的研究工艺研究

制剂研究的重要性

（一）制剂是联结中医与中药的桥梁。

（二）制剂研究是中药新制剂的基础和目的。

（三）制剂是中成药行业效益的保证

制剂筛选内容与程序

药味

处方筛选各药味间用量比例

日服剂量

临床适应症

剂型筛选质量稳定性

生产可行性

经济有效性（成本低廉，销售量大，利润值高）

工艺筛选

工艺路线（根据所选剂型，处方各药味性质及工厂的技术设备条件等因素选择）

粉碎药物

前处理粉碎粉碎程序

粉碎方法及工艺条件

工艺条件细分收率

提取提取药物

提取方法

提取需要的溶媒种类用量

分离杂质方法

浓缩设备

干燥工艺条件

制剂成型质量标准

方法

辅料的种类，用量，用法

成型工艺条件

包装选择内包装容器的材料，结构，形状，规格。

标签设置

说明书拟订

稳定性试验，药理，药效毒理

及临床试验用药

中试考核修改工艺

配套设备

初步核算成本

临床试验用药的制剂工艺

生产用制备方法

处方筛选

一.处方选择

现状汤剂：中医师根据临床上的辨证论治，针对每位单独病人的处方，总是要随证加减。

成药：适用范围广，必须更具有规律性和普通性。

应该：

1.注意对新药材品种的开发和利用。

中药10000种以上，现在300种药材，如只对此300种进行研究，难于创新，尚未开发利用的产品是开发的着力点。

银杏叶绞股蓝灵芝、红景天、沙棘、两面针、雷公藤

2.注意对常用新药品种潜在功用的开发和利用。中药成分复杂，一味药有很多种功效，应该发现药材的潜在用途开发利用。

如三七，一般功效，活血；止血和止痛作用。新用途：补益增强。

葛根，一般功效，解表，生阳，生津等功效。新用途：主治心脑血管疾病，颈椎病。另外，菌花、桑寄生、淫羊藿、益母草、五味子。

3.注意对古方的精简化裁。从多药方中优选良方研制新药。

如苏合香丸共15味中药组成。

减去原方2/3药味，由苏合香、冰片、乳香、檀香及青木香冠心苏合丸

又减去乳香、檀香及木香研制成为只有2味药的苏冰滴丸。

4.注意根据不同证型，发挥中药同病异治特长与优势。

同病异治：不同疾病，只要证型相同选用同一治法和方剂。

如高血压、神经官能症、更年期综合症，均表现为肝炎内盛肝阳上亢，症状见眩晕，头痛，心烦，脉弦。

龙胆泻肝丸天麻钩藤清肝平肝。

同病异治，辨证。

二.筛选内容

（一）药味筛选

1.配伍应严紧：

①药味多并不表示都符合中医理论君、臣、佐、使要明确

党参、炒白术、茯苓、甘草组成的四君子汤

党参：甘温，补气益中。

白术：健脾燥湿。

茯苓：渗湿健脾。

甘草：和中。

主治脾胃气虚，胃肠功能虚弱。

②处方药味的多少并不与其疗效高低成正比。

天花粉注射液：原为民间验筛选。原为8味药有天花粉和牙皂作用慢注射剂除去牙皂天花粉蛋白配制成注射液。

③药味过多常常给制剂研究带来困难。

药物之间的拮抗作用

a. 黄连与黄芩共煎，小檗碱与黄芩苷发生。

b. 成分多，干扰大，又难于排除，薄层鉴别效果差。

c. 有效成分损失多，含量低，含量测定难度增大。如方中即有当归又有川芎，测定阿魏酸时两味药皆有。

d. 药味多。组织原料难度大，常给投产带来困难。

2.用药要准确。

（二）剂量的筛选

1．剂量的含义剂量系指药物用于机体发生特定生物效应而产生治疗作用所用的成人一日平均量。

剂量是药性和药量的基础，如果少于这个剂量，一般就不能产生治疗效果，如果加大用量到某一程度，能引起中毒现象，“中毒量”，如果在加大“致死量”，“极量”就是指剂量的最大限度，已接近中毒量。

2．中药复方中各药的用量

（1）重要性：a 产生协同作用以增强临床疗效，用药时充分利用

b 相互拮抗而抵消，削弱原来的功效

如寒药，过分苦寒，为防伤正气配以温热药以克之。

c 相互作用而能减轻或消除原有毒性或副作用，应用毒性药或剧烈药时必须考虑。

d 一些本来单用无害的药物却因相互作用而产生毒性或副作用，属于配伍禁忌，原则上不用。

左心丸：黄连6份，吴茱萸1份组成，清除肝炎，降逆止呕

反左金丸：黄连1份，吴茱萸6份，温湿散寒，疏肝止痛作用

“剂量是中医不传之谜”

中国药典收载的保密品种中，如牛黄降压丸，定坤丹，国公酒，龟苓集，麝香保心丸。（2）中医处方配伍用量的一般原则

<1>方中君臣佐使要用粮依次成规律性减少，一般君，臣，佐，使

<2>方中各国药用量相等

<3>方中主要用量小于其他药味的用量，多见于细贵药

3．日服量

（1）确定有效剂量

金银花20g 连翘20g 薄荷12g 荆芥惠8g 淡豆豉10g 牛芳工12g 桔梗12g 淡竹叶8g

甘草10g 治疗发热头痛，咽喉疼痛；如将其改为丸剂，疗效不好。原方每次37g，丸剂9g。（2）确定安全剂量

含马钱子药方：治疗量与中毒剂量接近。5～10g时可中毒；30g可致死。

（3）明确用途与剂量

三剂量的筛选方法

目的：找出适应不同地区，不同人群使用的安全有效剂量。

（一）影响中药复方制剂剂量的主要因素

1.处方

（1）针对病人（身体素质，疾病轻重以及性别年龄等）

（2）季节与地域

（3）学派观点

2.药物

（1）药材的质量例槐米中芦丁的含量。河南陕西产的最高23%，四川产10%。

（2）炮制方法：如黄芩具有抗菌作用冷水浸黄芩。

黄芩苷与酶存在于相异细胞中，当冷水浸泡是苷酶相遇。黄芩苷和汉黄芩被酶水解，产生葡萄糖醛酸和2种苷元。其中黄芩苷元是一种邻位三羟基黄酮，本身不稳定，容易被氧化而产绿。蒸煮时由于高温先杀酶，使苷不被水解，而保留在饮中。

（3）制剂加工

①提取加工

②成型加工

（4）给药时间与方法口服静脉昼夜时辰

（二）筛选方法

1. 文献资料

2. 化学方法：测定主要成分的方法

3. 药理方法

剂型筛选

一、剂型与药物疗效的关系

（一）剂型对中药剂型稳定性的影响

注射剂观察项目：鉴别澄明度，PH值，无菌，热源，溶血，刺激性，含量。

片剂观察项目：鉴别硬度，崩解时限，含量测定。

如由川芎、当归、黄芪、何首乌制成剂型与稳定性关系。

制成汤剂：易破坏

口服剂：黄芪和何首乌放置形成粘壁

的沉淀，含量降低。

散剂：易吸潮发霉。

浸膏剂：崩解太缓慢。

应制颗粒剂

（二）剂型对有效成分的溶出及吸收的影响

给药途径：经口，舌下，注射，皮肤，结膜，眼，鼻腔，呼吸道，直肠，阴道，尿道。

1. 口服经肝首过效应

2. 起效时间，达峰时间，作用强度不同。

静脉〉吸入〉肌肉〉皮下〉直肠或舌下〉口服〉皮肤

二、剂型选择的原则和依据

（一）根据医疗防治的需要

如黄连上清口胶

[功能主治]清热通便，散风止痛。用于牙龈肿痛，口舌生疮。

[口胶]存在问题：牙痛口胶不利苦口服不利

（二）根据药物及有效成分

不宜做成口服液

1难溶性的药物

2含挥发油较多的方药

3具特殊臭味的药物

4苦味重的方药

5含油脂较多的方药

6有效成分在水中不稳定的方药

（三）根据处方规定的日服剂量

中药复方水煎液除杂工艺效果欠佳，收率较高。

乙醇回流提取收膏率20% ~30% 要做成胶囊或片剂，处方量一般不能超过30g，而处方口服量在60g左右易做成颗粒丸剂。

（四）根据工厂技术水平和生产条件

工艺路线的选择

一、工艺路线选择的依据

（一）药物性质

如含附子药物，因附子甲乌药头碱，乌头碱双酯型生物碱为其有毒成分，较长时间在水中加热使之降解，以消除毒性。

如含黄芩苷，用水提黄芩时，沸水投料，将药材中的酶先灭活。

若工艺路线为共同投料，在70℃以下温水中酶、苷相遇，黄芩苷被水解，黄芩苷含量减少。（二）剂型需要

1颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂

2口服液

3注射液

（三）生产可行性及成本核算的需要

总结：实例[补元膏]

[处方药物] 党参、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙参、黄精、大枣、阿胶、共2000g

工艺路线的确定

剂型：煎膏剂应以水为溶媒，对方中药物提取药物的性质：

火麻仁含30%脂肪油；肉桂含桂皮醛挥发油；阿胶为提取物；大枣根据传统用药取其泥，其余药物含糖类等水溶性成份，水煎。

工艺条件的选择

1工艺条件研究的原则

2药材的净选与炮制

一、工艺条件研究的原则

（一）研究工作要有系统性先工艺药理临床

（二）试验用原料要保持一致性

1.基元品种

2.药用部位

3.产地

4.采收季节

5.加工

6.规格等级

7.主要有效成份

?1、要按工艺路线确定的顺序，依先后次序进行。

?2、对每个环节主要因素进行研究

?3、每个因素进行三水平或更多水平的比较研究

二、药材的净选与炮制

（一）净洗

（二）炮制加工对药物成分及疗效成分的影响

1.炮制对药物理化性质的影响

(1)对含生物碱类药物的影响：常用醋、黄酒和白酒。如醋制延胡索酒具稀醇性

(2)含苷类药物的影响常用炮、晒、炒

(3)对含挥发油类药物的影响少加热或不用火制法

(4)对含鞣质类药物的影响酒蒸大黄具有缓和的泻下作用

(5)对含有机酸水制时，尽量少浸多润，防止有机酸流失

(6)对含油脂类药物的影响润肠致泻作用

(7)对含树脂类药物的影响

(8)对含蛋白质、氨基酸类药物的影响

三工艺条件的筛选

（一）原料处理工艺条件的筛选

1 粉碎

粉碎方法用三批样品考察出粉率

粉碎度

2 提取

（1）溶媒选择

1）选择依据

①被提取的主要成分及其性质

②过去用药经验：生物碱

苷水不溶乙醇提取

黄酮

如临床疗效好选择水或稀醇

③生产的可行性

可操作性：松萝酸用苯做溶媒提取物纯度及收率高；但苯有毒，易燃。

成本核算：有机溶剂价格昂贵，及设备税，设备折旧费用。

2）常用溶媒的种类：

水最廉价，无毒。

适应性较差：调节PH，超声，超临界。

乙醇：不同浓度提取有效成分，杂质少。

95%乙醇可行性较差：

1）对药材的润湿力差

2）难于循环利用

3）挥发性强流失大。

4）易燃烧，安全性差

(2）提取方法的选择

①选择方法的依据：首先是药物有效成分的性质。

芳香挥发性成分选择蒸馏法

热敏性成分渗漉或温浸

一般药物煎煮或回流

②关于水煎法水提醇沉法醇水双提法齐墩果酸醇溶易用醇提取

如果水提则齐墩果酸提取率低

(3）提取工艺条件筛选

①筛选因素的水平

寻找最适当影响因素选择最佳工艺

A. 水平数如果两水平

如果三水平

B. 水平的确定：a. 水平的起点确定重要（根据经验）

b. 考虑水平间的距离，让实验结果有明显的差异60%，65% ，70%．65%无意义

2)筛选因素

①蒸馏提“油”

表1 加水量对收油率的影响

表2 浸泡时间对收油率的影响

表3 蒸馏时间对收油率的影响

②渗漉

③煎煮

注意问题

A药材的粉碎度

一般切片提取提取温度90~95℃

药材粉碎度视药材质地，提取设备及批量而定

B 浸泡时间与吸水率

一般不列入正式筛选项目中，而加5~6倍的水浸泡，每间隔一定时间观察一次浸润程度，观察全方药物浸透的时间，滤过，药渣称重。

吸水率（%）= 药渣湿重－药材干重x100%

药材干重

3）筛选方法

①全面试验法只有一个变量，其条件固定不变，如只考察加水量。

缺点：试验次数多

优点：设计全面，数据可靠

A只有因素水平较少时才采用

B 只能存一个变量

②正交试验法

A选择的因素需具有可比性

B 分析结果

C 验证

③均匀设计

4）筛选试验中评价指标的选择

1类5类药中药新药所用的提取物有效成分或有效部位的评价指标

6类药大复方成分多用什么做评价呢？

①化学法

A水浸出物

B 有机溶剂浸出物

C 大成分总提取物作指标

D 指标成分的含量

②生物学方法

A微生物学方法：抑菌浓度

B药理学方法

③有效浸出物综合评价

例：1 样品的制备

2 根据功能主治：用药效学实验项目。结果。C 组分正丁醇浸出物药效最好。

3 分析C 成分，人参皂苷有效成分，建立人参二醇的含量测定

3 除杂工艺条件的筛选

（1）目的与要求

1）提高浓度

从中草药制剂

第一步：在制作饮片时，将原料上泥沙和非药用部位除去。

第二步：提取时又将构材物质（药渣）出去

第三步：提取液除杂。

第三步比较难

2）缩小体积

3）稳定质量

（2）除杂方法的选择

1）固定杂质

①沉淀法ⅰ重力沉降法

ⅱ离心沉降法

②滤过法ⅰ普通滤过法

ⅱ膜滤

2）可溶性杂质

①乙醇沉淀法

有关问题：

a 醇沉法的确定

缺点：沉淀面广，专属性差，多糖、蛋白质为有效成分也可除去，影响疗效，成本高。

b 醇沉工艺条件筛选

②树脂除杂

a 提高中药制剂的质量

b 产品不吸潮

c缩短生产周期 d 去除重金属污染

应用树脂除杂必须考虑以下几个问题

a了解大孔树脂结构，性质大孔吸附树脂规格标准

b 筛选树脂型号与用量

Ⅰ型号选择

Ⅱ用量

Ⅲ组合

c 筛选工艺条件

Ⅰ上柱吸附

Ⅱ洗脱分离

d 树脂的处理

4 浓缩与干燥温度、真空度

（二）成型工艺研究内容：辅料选择成型工艺条件的筛选

Ⅰ辅料的选择第一类：赋性剂

第二类：附加剂

（1）辅料在制剂加工中作用

1）提供成型条件

1.溶媒，分散媒

2.增溶剂：表面活性剂

3.助溶剂：（络合物）苯甲酸

4.乳化剂卵磷脂豆磷脂

5.助悬剂（甘油，阿拉伯胶，西黄蓍胶）

6.稀释剂：淀粉，糊精

7.粘合剂润湿剂（水，乙醇，白酒，糖浆，淀粉）

8.基质，动物脂植物油凡士林

9.成膜材料，制微囊，明胶

10.骨架材料：聚乙醇，醋酸聚乙烯

11.润滑剂、助溶剂：硬脂酸及其钙镁滑石粉，微粉硅胶

12.增塑剂：醋酸丁酯

13.抛射剂：氟里昂

14.包衣材料A药物衣：朱砂、雄黄

B保护衣：a 糖衣：糖浆b薄膜衣：甲基纤维素C肠溶衣：虫胶

2）稳定产品质量（附加剂）：

1.防腐剂：又叫抑菌剂（杀菌剂、抑菌剂）

含糖量低于60%糖浆剂、眼用制剂、软胶囊剂、软膏、栓剂、注射剂，可能很污染，或含水量高，营养成份多。

防腐剂有：苯甲酸及钠盐、对羧甲基苯甲酸甲脂、甘油、乙醇

2.抗氧剂：

具有强还原性的物质，首先作用

抗氧剂有：焦亚硫酸钠。有铜、铁、锌存在，对氧化反应有催化作用，加少量金属络合剂将其络合而成络合物。EDTA

高纯度惰性气体N2、CO2

3.PH调节剂：是酸碱缓冲对盐酸、醋酸、枸橼酸

4.表面活性剂：吐温

5.软化剂：增加半固体状药物的柔软性和可塑性。凡士林、羊毛脂、液体石蜡

3）满足临床要求：

1.崩解剂：崩解剂淀粉、微晶纤维素

2.阻滞剂蜂蜡、合成脂

3.止痛剂1%——2%苯甲酸

4.等渗调节剂：NaCl

5.保湿剂：甘油、丙二醇

6.穿透促进剂：二甲基亚砜、氮酮

7.矫味剂：

a 甜味剂

b芳香剂

c胶浆剂

d泡膜剂

8.着色剂

a天然染料：焦糖、叶绿素

b 合成染料

2. 日剂量，装量，规格的确定

(1)制剂处方的形成原方4000g材料，得挥发油5ml，浸膏粉200g

(药物)

浸膏粉200g

挥发油5ml

β-环糊精45g

羧甲基淀粉钠30g

硬脂酸镁10g 共制1000片

(2)片重，服量，与装量的确定

①片重：各物共重290g 压1000片，每片重290/1000=0.29g/片加羧甲基淀粉钠重40g，300g/1000片=0.3g(4g生药)

②日服量：48/4g=12片若日服三片，每次12/3=4（片）

③装量：用泡罩眼分装，每板可装12片或24 片，共一日或二日服用。

3.成型工艺

(1)目的意义

转移率太低

1前处理

2浓缩，干燥过程中有效物质被破坏

3成型过程中

4成型工艺不当

（2）成型工艺研究的内容

1）中间体特殊处理

2）配制程序和方法

3. 成型工艺条件的筛选

环境温度与湿度，压力，含水率，流动性

第六节包装设计

中药制剂包装材料的筛选

一. 包装结构与作用

(一)包装

1 从组成讲：容器装潢

2 从部位讲：单包装，又叫个包

中包装，又叫内包装

外包装

(二)包装作用

1 保护药品

2 方便使用

3 宣传介绍

二. 中药制剂包装材料的筛选

（二）材料选择

1 包装材料简介

金属：锡（眼用软膏）马口铁。铝（多）铝板

铝箔陶瓷：名贵药品，易吸潮药品

木材：

橡胶：塞子

玻璃：

二氧化硅，碳酸钠，碳酸钙

Ⅰ类：中性玻璃或称硼-硅玻璃。玻璃中含碱土金属

Ⅱ类：经水与SO2 处理钠钙玻璃。

Ⅲ类：表面未经处理钠-钙玻璃。不作为注射液的容器

Ⅳ类：普通的钠-钙玻璃：用外包装

一般为无色透明或棕色的

避免日光中的紫外线，采用棕色或红色

要阻隔290-450nm光线

因含铁（氧化铁）铁进行催化的药物不宜用棕色玻

璃

棕色：碳与硫或铁与锰

黄色：镉与硫的化合物

蓝色：氧化钴与氧化铜

绿色：氧化铁和二氧化锰

红宝石色：锡与镉的亚硫化物

乳白色：氟化物与磷酸盐

纸

1 单层纸

①厚纸板

②瓦楞纸板

③纸浆模塑品

塑料：高聚物作基材，加附加剂构成

常用塑料的种类

①聚乙烯（PE）(-CH2-CH2-)n

②聚丙烯（PP）(-CH2-CH-)n CH3

③聚苯乙烯（PS）(-CH2-C-)n C6H5

④聚氯乙烯（PVC）(-CH2-CH-)n CL

⑤聚酰胺（尼龙polyamide）[-CO(CH2)5NH-]

⑥聚碳酸酯(polycarbonate PB)

CH3 O

(-O-C6H4-C-C6H4-O-C-C-)N

CH3

⑦多聚丙烯（聚睛）（CH2=CHCN）

塑料容器存在的问题

1 等渗性

2 沥漏性，聚氯乙烯输液器→可引入微粒

3 吸附性如氯霉素眼药水中氯霉素和防腐剂含量降低

4 化学反应

5 变形

复合膜

1 聚丙烯/聚乙烯复合膜

2 镀铝薄膜

中试

中试主要任务：

完善制备工艺条件

设备配套

核算成本

制备样品

质量标准的制定

一. 质量标准设计原则

1.制剂用原料研究与质量控制同步如药材只有显微鉴别→制定薄层色谱

2.制备工艺研究与质量控制同步

二. 样品要有代表性

1原料的代表性

(1) 品种的影响

(2) 产地的影响

(3) 药材部位、采收季节、加工炮制方法、贮藏条件

2标准所制定指标应有代表性

3质量标准具有可控性

4对照品有可靠性

三. 对照试验原则

1、设立对照所有项目（鉴别、含量）、必须设阴性对照及阳性对照。

2、对照的等量性*药味不能单独煎煮*稀释阴性

四. 重复性原则

1 研究

2 生产

3 流通

二质量标准研究程序

查阅资料→设计方案→研究方法→检查、鉴别、测定样品→制定草案→反复试验→修改完善中药新制剂质量标准内容

一. 名称、汉语拼音

二.处方

1、药味的排列

2、生熟标明

3、全量规定

4、每味药质量标准

⑴增补鉴别与含量测定

⑵提取物、有效部位应制定标准

⑶法定计量单位：“g” “ml”

5、处方提料药材的重量均指净药材

6、辅料及附加剂一般不列入，在制法中说明。

三. 制法

1、内容：写明制剂工艺的全工程，不宜过细

2、辅料、剂型、总量有多味药，各味药处理简明工艺路线，工艺条件及中间体质量

3、关键技术、半成品标准如粉碎细度、浸膏相对密度、醇浓度

4、粉末规定“粗粉”“中粉”“细粉”“极细粉”也可用筛回。

5、蜜丸：蜜量可存一定幅度

6、起草说明。

四. 性状

颜色、外形、气味（色、香、味、形）中试品以上，有包衣去包衣，胶囊为内容物，外用不描述如本品为深棕色的澄明液体，味辛苦

五. 鉴别

（一）目的意义真假

（二）影响因素

1 药材品种

2 药材产地

3 药用部位

4 炮制

5 质量等级

（三）项目选择原则

君药，贵重药，毒药。全部进行研究，力争全部列入正文。其中专属性强，重现性好收入正文，其余放入起草说明。

（四）方法选择和通用方法

（五）程序

（六）鉴别项目

1 经验鉴别

2 显微鉴别

3 理化鉴别

4色谱鉴别

（1）优点

①应用量大

②信息量大，效率高

③设备简单

④所需时间短

⑤样品用量少

⑥同一薄层板，展开后可用不同显色剂或检测方法即能定性不能定量

⑦参考文献大丰富，借鉴性强

⑧吸附剂和显色剂选择性大

（2）缺点

①重现性差

②不易保存

（3）薄层板制备

①吸附剂种类

硅胶常用规格200目

吸附力颗粒粗细表面积大小含水量

硅胶G（200目）（G10%）

硅胶H（小于200目）

硅胶GF254

羧甲基纤维素钠粘合剂硅胶H

酸板碱板和缓冲板

氧化铝

聚酰胺→酚羟基羧基化合物分离

②选择吸附剂的原则

A：亲脂性化合物选用硅胶，氧化铝。

B ：亲水性化合物首选离子交换树脂，硅藻土及聚酰胺。

C ：酸性物质首先采用硅胶，碱性物质则选用氧化铝。

D ：具有酚羟基化合物，极性大可选硅胶，聚酰胺更好。

E ：添加成分，改变硅胶的性质

③吸附适用范围

④薄层板的制备方法

（4）供试液制备

（5）点样

（6）展开剂的选择

A：对待侧组分有良好的溶解性

B ：可是待测组分与杂质分开

C ：待测组分的Rf值在0.2~0.8之间

D ：不与待测组分或吸附剂发生化学反应

E ：沸点适中，黏度较小

F ：展开后组分斑点圆且集中

G ：混合溶剂最好临用前新鲜配制

单一极性顺序：

乙烷（石油醚）<二硫化碳<苯<四氯化碳<二氯化碳<乙醚<醋酸乙酯<丙酮<乙醇<甲醇<水

（7）展开①容器②展开方式

（8）晾干

（9）斑点检视

（10）薄层板的记录

（11）标准品

（12）薄层色谱的定量方法

六. 检查

（一）通则参数：水分，PH值，相对密度，灰分，重量差异，崩解时限。

（二）灰分：仅在中药材的检查项目中下有列入

（三）重金属及砷盐的检测重金属<10ppm以下；砷盐<2ppm

（四）农药残留的检测气相色谱法

（五）有毒物质检查

１寄生性植物

２乙醇中甲醇的检查

３卫生学检查

４注射剂，滴眼剂有毒物质的检查

５有机溶剂残留量的检查

七含量测定（一）指标的选择

设计方案

1主药（君药或臣药）有效成分清楚，应对有效成分含量定量。

2 主药（君药及臣药）不清，找有效成分

3主药（君药及臣药）大类成分清楚，测定总成分

（二）含量测定方法

1 高效液相色谱法

（1）HPLC分类

①硅胶柱色谱法

②化学键合相色谱法十八烷基键合硅烷为填充机

（2）色谱定性、定量

①保留时间TR

②HPLC快速

③HPLC常用外标法

④HPLC研究步骤

A查阅文献

B 色谱住：首选ODS柱

C 流动相：甲醇-水，不用缓冲液

D 尽可能用流动相配制供试品溶液

E 一般要尽可能用紫外检测器

F 应尽可能采用常温分离

G HPLC测定的方法学研究

a. 标准曲线制备

b. 样品供试品溶液的制备

c. 精密度试验

d. 重现性试验

e. 稳定性试验

f. 加样回收率试验

g. 样品测定，申报临床要求不少于3批中试样品，申报生产10批

稳定性试验

一. 目的意义

稳定性试验是药品质量的重要评价指标之一，制定新药使用期限的主要依据。

二. 内容

1 初步稳定性试验

根据质量标准所拟定的方法和所研究剂型考核项目对3批，以临床试验用包装条件，于室温下进行0~3月共四次考察。

2 稳定性试验

是在初步稳定性试验结果证明中试样品稳定的基础上，继续对3批中试样品在模拟上市销售包装条件下进行考核。

3 新药有效期限确定

申报生产时，根据稳定性试验结果，暂定有效期，待标准转正时，根据试验结果确定药品的有效期。

三方法

制剂有效成分在贮存过程中会不断减少。此降解和药物浓度，温度，催化剂，光线有关。当有效成分下降至一定程度（一般不低于标准量90%）时不适宜再作药用。