漫谈脂肪肝肝纤维化的无创诊断
肝纤维化无创诊断的临床应用
Hepatology 2003；38:518-526
ELF (Enhanced Liver Fibrosis Test )
ELF: HA、TIMP-1 and PIIINP HCV、NAFLD and ALD
ELF已商品化(iQur) ，专利由西门子诊断持有，尚未在欧洲之外
推广
阈值：
＞0.102≈Scheuer3-4 <0.102 ≈Scheuer0-2 PPV=35（ Scheuer3-4, AUC 0.804 ） NPV=92 （Se.90.5%, Sp. 41%）
III型前胶原氨基末端肽（PIIINP）、IV型胶原（IV-C）、层粘连蛋白（LN）、基质 金属蛋白酶（MMPs）、基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1） 在这类指标中透明质酸表现最好，近期的研究报告显示HA诊断非酒精性脂肪肝（ NAFLD）所致肝硬化时的AUC 为 0.97, 相应的敏感度Se=86–100%, 特异度Sp= 88% 。而取60 μg/L为阈值时，阴性预测值（NPV ，98–100%) 远高于阳性预测值 （PPV ，61%)，因此主要用于排除显著的纤维化和肝硬化。 II 纤维化间接相关指标：生化评分系统（无创诊断模型） 是多种血清学参数的数学综合（如多元logistic回归），并不与肝纤维化直接相关。 种类很多，研究很热（详见下表）
FT value Median (range) 0.15 (0.03-0.54) 0.19 (0.10-0.85) 0.28 (0.15-0.63) 0.44 (0.10-0.76) 0.47 (0.26-0.87) 0.73 (0.10-0.95) 0.83 (0.77-0.90)
FT预测肝纤维化的诊断准确度
Panel markers模型存在的问题
【一表读懂】NAFLD肝纤维化分级无创评估方法的比较
【一表读懂】NAFLD肝纤维化分级无创评估方法的比较血清学检测可重复性高非肝脏特异性应用广泛，易于获得结果非立等可取如果未被注册专利，费用较低如果被注册专利，则费用较高排除晚期肝纤维化和肝硬化准确度尚可不易区分中期肝纤维化和NAFLD对预后判断有一定的意义物理学检查肝脏瞬时弹性成像特异性强检查器械昂贵易于操作尽管使用XL探头，肥胖人群中结果只有75%可靠检查时间短高ALT、腹水、胆汁淤积和心衰者易出现假阳性结果立等可取不易区分中期肝纤维化和NAFLD可重复性好检查结果变异率低排除晚期肝纤维化和肝硬化准确度高对预后判断有一定的意义ARFI-弹性成像肝脏特异性检查器械昂贵易于掌握数据有限结果立等可取结果范围窄可同时获取肝脏和肿物的信息较瞬时成像ROI范围小排除晚期肝纤维化和肝硬化准确度高没有质量标准不易区分中期肝纤维化和NAFLD剪切波弹性成像肝脏特异性检查检查器械昂贵可靠性高数据有限易于掌握约有15%的故障率结果立等可取没有质量评定标准可同时获取肝脏和肿物的信息不易区分中期肝纤维化和NAFLD排除晚期肝纤维化和肝硬化准确度高BMI≥30kg/m2患者只有73%的结果可靠MRS 肝脏特异性检查器械昂贵可以评估整个肝组织数据有限不受肥胖程度影响不能马上获得结果可同时获取肝脏和肿物的信需要一个特定的机器息成本高脂肪变性的同步磁共振波谱分析准确度较瞬时成像高耗时铁负荷过重者结果不准确体内金属植入者不能作该项检查引自：刘应莉译，张秋瓒审较. 《2017年亚太工作组非酒精性脂肪性肝病指南》摘译。
dd肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展
肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展陈茂伟,吴继周(广西医科大学第一附属医院感染性疾病科,南宁530021)收稿日期:2009-05-19 资金项目:广西科学基金项目(桂科青0832033),广西医科大学博士启动基金项目(308050)作者简介:陈茂伟(1971-),男,瑶族,医学博士,副教授,主要从事慢性肝病诊治的相关研究。
通讯作者:吴继周,Email:chenmaowei2008@ 。
【中图分类号】R57512 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2009)06-0464-04 肝纤维化是反复长期肝损伤过程中细胞外基质过量沉积及异常分布的结果,最终可导致肝硬化的发生,如得到及时治疗,肝纤维化及部份早期肝硬化可得到逆转。
因此,及时准确地评估肝纤维化程度,对慢性肝病的治疗及预后有重要意义。
在肝纤维化的发生与发展过程中,机体中许多血清学指标的变化可用于肝纤维化的诊断,但目前仍未发现用于肝纤维化诊断的理想血清学单项指标。
近年来,联合应用多项指标诊断与评价肝纤维化,建立肝纤维化无创性综合指标诊断模型成为当前肝纤维化诊断的研究热点。
为更好地理解和应用这些诊断模型,本文对目前报道的主要诊断模型的建模基础、计算方法等做一系统介绍。
无创性综合指标诊断模型是通过测定多种临床相关指标,然后计算肝纤维化分数的一种诊断肝纤维化的方法。
在迄今建立的各种综合指标诊断模型中,根据其应用的临床指标可分为包含与不包含血清肝纤维化指标的两类模型,分别介绍如下:1 包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊断模型目前应用较多的血清肝纤维化指标包括血清透明质酸、层连素、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原等,这些指标可反映肝脏胶原的产生或降解情况,可单独作为肝纤维化的血清学诊断指标。
包含这些指标的诊断模型不易受合并的肝外疾病的影响,因而特异性相对较好。
111 PG A 、PG AA 指数模型 1991年由法国学者Poynard 等建立[1],建模基础为624例慢性酒精性肝病(ALD ),常用于评估或诊断酒精性肝纤维化。
2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)
2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)肝纤维化的诊断：肝纤维化诊断评估内容■病原学、■临床评估■血清生化学］非创伤性诊断■影像学"■综合诊断,■组织病理学一＞创伤性诊断肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。
1、定量分析近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。
胶原面积比例(CPA)能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。
另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转/进展的细致评价。
2、定性评价预后近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类〃北京标准〃。
该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型(R)和不确定型⑴，即P-I-R分类。
有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。
3、肝纤维化的无创诊断肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。
近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。
血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。
血清学诊断指标：直接血清学指标：∏I型前胶原氨基端肽(PnINP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(1aminin)、血清IV胶原(C—IV)及其竣基端肽(C1VCP,NCI)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清V1型胶原(CVI)、基质金属蛋白酶(MMPS)、金属蛋白酶组织抑制因子(T1MP-I)、单胺氧化酶(MA0)、赖氨酰氧化酶(1oX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir-PH),N-乙酰氨基葡萄糖苜酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(P1D)、P-Z肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。
什么是无创肝硬度检测？如何用上？
什么是无创肝硬度检测？如何用上？由于肝脏活检存在诸多弊端，例如费用高，患者的适应性差和存在检测后患并发症的可能，因此，专家学者在临床上倾向于去开发新方法来筛查肝脏健康，目前，已发展出了几种无创的肝纤维化评估方法，并得到了广泛的应用，有助于医生对各阶段的肝病了解，什么是无创肝硬度检测？1.这是一款什么检查？什么是无创肝硬度检测？即以Fibroscan 为代表的瞬时弹性成像，利用声波或磁共振原理，对肝脏组织进行非侵入性扫描，不同弹性系数的组织的相对硬度，以kPa 表示。
剪切波在组织中的传导速度越快，弹性数值越大，肝组织质地越硬。
此外，该检测还能兼具脂肪肝的检测，在超声波检测技术中，肝脏内脂肪含量的变化被转化为一种特定的反向射频信号参数，即肝脏脂肪变受控衰减参数，以CAP表示。
以精确数值的形式呈现肝脏内脂肪堆积的程度，从而实现了对肝脏脂肪变性进行量化的检测和评估，代表直观反映的肝脏脂肪含量。
无创肝硬度检测仪能巧妙地避开了传统肝穿刺活检带来的疼痛和风险，为大众提供了舒适准确的检测途径，其准确性和稳定性已经得到了充分的多个国家临床验证。
它在检测诸如肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病等多种肝脏疾病发展到晚期肝纤维化乃至肝硬化阶段时，显示出极高的诊断价值。
而且，这种检测方法的操作简易，又具有良好的重复性，提高了医疗资源的有效利用率。
2.如何用上这个检查？如需进行肝脏疾病的专科检查，医生都有几率会开具该检查，亦可在香港中环专科这类专营的健康体检的机构内，完成肝脏健康检查和乙肝带菌者这些计划去完成。
该检测虽然适用人群广，但需要注意有肝硬化腹水、妊娠妇女、安装心脏起搏器的人群不适宜做，或经医生推荐再去开具其他肝脏健康的检查，详情可在中环专科官网或v信（tchchk）咨询了解。
什么是无创肝硬度检测？相较于传统的肝穿刺活检，其具备安全性，又相对比于同期的超声波等检查，其专注于肝硬化和脂肪肝的检查。
慢性乙型肝炎肝纤维化无创诊断的进展
慢性乙型肝炎肝纤维化无创诊断的进展徐瑞;常江;黄华;计洋洋;邓振华【摘要】Chronic hepatitis B(CHB)is one of the most commom cause of liver fibrosis. Accurate assessment of liver fibrosis is essential for the strategy of treatment and judgement of prognosis . Liver biopsy is the gold standard for staging fibrosis,but it is invasive with high cost,low reproducibility and poor acceptance by patients. Therefore,it is urgent to explore a noninvasive modality for the assessment of liver fibrosis. Recent evidence highlights that elastographic techniques, biochemical markers and the diagnostic model consisted of several serum markers have the potential for the diagnosis of liver fibrosis. This article reviewed the progress in noninvasive assessment of liver fibrosis in patients with CHB.%慢性乙型肝炎（CHB）为肝纤维化的常见原因之一，肝纤维化的正确评估对治疗决策和预后判断十分重要。
肝活检是诊断肝纤维化的金标准，但其为侵入性检查，费用高，重复性差，患者不易接受，故迫切需要探索肝纤维化的无创诊断方法。
肝纤维化无创诊断研究进展
肝纤维化无创诊断研究进展王晶晶，纪 冬，陈国凤 [摘要] 慢性肝脏疾病是一个全球性的重大公共健康问题，肝纤维化是疾病发展中关键病理阶段之一，其分期及程度对肝病的治疗和预后起决定性作用。
近年来，随着新型无创诊断方法的不断涌现，其在很大程度上取代了肝穿刺活检来评估慢性肝病的严重程度。
这些方法大致可分为以下两类：基于血清生物标志物的“生物学”方法和基于弹性成像技术的“物理学”方法。
本文将对常见肝病中肝纤维化的无创诊断方法的相关研究进展进行简要综述。
[关键词] 肝病；肝纤维化；无创；诊断；标志物 [中国图书资料分类号] R511.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-8134(2018)03-0236-06 DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2018.03.009Advance on non-invasive diagnosis of liver fibrosisWANG Jing-jing, JI Dong, CHEN Guo-feng *Second Liver Cirrhosis Diagnosis and Treatment Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China*Corresponding author, E-mail: guofengchen302@ [Abstract] Chronic liver disease is a major problem in field of global public health. Liver fibrosis is one of the most critical pathological stages in this disease progression. Its stage and severity play a crucial role in the therapeutic effect and prognosis of liver disease. With the emergence of new non-invasive diagnostic methods within recent years, non-invasive methods are largely used as an alternative to liver biopsy to assess the severity of chronic liver disease. These methods are roughly divided into 2 categories: “biological ” methods based on serum biomarkers; “physics ” methods based on elastography. This study aims to briefly review recent advances on non-invasive diagnostic methods for liver fibrosis in common liver diseases. [Key words] liver disease; liver fibrosis; non-invasive; diagnosis; biomarker 全球估计超过5亿人患有肝脏疾病[1]，肝病的进展通常会导致肝纤维化，肝纤维化最常见的病因是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB ）、慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC ）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD ）、酒精性肝病和胆汁淤积性肝病，如未及时诊治，可逐渐发展为肝硬化并引起相关并发症。
肝纤维化诊断的方法
肝纤维化诊断的方法
肝纤维化的诊断方法包括：
1. 临床症状和体征：如乏力、食欲减退、腹胀、黄疸、腹水等。
2. 实验室检查：包括肝功能检查、肝炎病毒标志物检测、肝纤维化标志物检测
等。
3. 影像学检查：如超声、CT、磁共振等，可以了解肝脏的形态、大小、纹理等
特征。
4. 病理学检查：通过肝组织活检来确定纤维化程度和病因。
5. 弹性成像检查：例如FibroScan技术，通过测量肝脏的弹性来评估肝纤维化。
6. 其他辅助检查：如血清纤维连接蛋白、血清透明质酸、血清基质金属蛋白酶
等指标的检测。
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漫谈脂肪肝肝纤维化的无创诊断
顾名思义，无创诊断就是没有创伤地获取疾病诊断所需的重要信息，而这些信息传统上只能通过有创的手段来获得。
肝活检全名叫做肝脏穿刺活体组织学检查，这个名词对很多慢性肝病朋友可能并不陌生，因为在肝科就诊时经常可以听到进行这一检查以获取准确诊断的建议，取上整个肝脏约1/50000大小的一点组织进行切片观察，借以判断肝脏的炎症程度、纤维化分期以及脂肪变等情况，可以直观地将诊断明确到病理学水平。
无创诊断就是不进行这种有创伤的检查而获得与其价值相近的疾病信息。
肝纤维化无创诊断的现实需要
非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)是一种以肝细胞弥漫性脂肪变性为特征但无过量饮酒史的临床病理综合征，根据病理改变进一步分为单纯性肝脂肪变、脂肪性肝炎/肝纤维化和脂肪性肝炎相关肝硬化。
众所周知，本病与肥胖和代谢综合征密切相关，随着病毒性肝炎等其他常见慢性肝病的控制和肥胖发病的迅速增加，NAFLD已成为西方发达国家引起肝酶(ALT)异常和慢性肝病的最常见原因，著名脂肪肝专家范建高教授10年前进行的人群调查显示，上海成人NAFLD的患病率已高达15%，并且还在随肥胖的增加而逐年攀升。
但这么庞大的发病人群我们临床如何处置?
NAFLD自然病程相对温和，总体进展不快。
足够证据表明，NAFLD的预后主要取决于其肝脏组织学类型。
尽管心血管相关和全因死亡以及代谢相关肿瘤较正常人群有一定增加，单纯性肝脂肪变并不增加肝病相关死亡;脂肪性肝炎尤其是伴有显著或进展性肝纤维化(分别
定义为组织学上的2或3期以上纤维化)患者的肝病相关死亡和肝硬化发生率则明显增高，这一人群在总的NAFLD疾病谱中仅占15—20%，及时准确识别这一人群进行肝病进展的定期监测具有重要意义。
但说易行难，除了肝活检，目前尚无其它可靠的手段对此进行准确诊断，因而肝活检仍是NAFLD诊断获取纤维化分期等信息的金标准，也是我们开发无创的替代手段赖以参照的对象。
但肝活检的局限显而易见：姑且不论潜在导致出血甚至死亡(发生率低于万分之一)的创伤性、医疗成本和费用、患者对检查尤其是重复检查的接受度，肝活检本身的含金量也一直是个无法解决的问题，如前所述，以总体的1/50000去反映整个肝脏的病理情况将不可避免地存在取样误差、病理学家进行诊断时存在的观察者间的差异也很难避免，因此肝活检只能算是在有限选择下最佳的诊断方法。
如此庞大的人群不加选择地进行肝活检既不现实也不必要，趋利避害的本能促使研兖者主动寻求那些可方便地对疾病诊断、病情监测和疗效评估的无创方法，并且希望获得更真实的疾病全貌。
血清标志物：肝纤维化无创诊断的可行之路
无创诊断一直是慢性肝病诊断领域的研究热点，NAFLD的无创诊断包括肝脂肪变、炎症和纤维化三个方面，考虑到纤维化对肝病进展的强提示意义，研究者对纤维化的无创评估热情更高，限于篇幅，本文仅对部分有前景的血清标志物做一简要介绍，深入了解有关问题可咨询有经验的肝病医师。
血清标志物又被称为生物标记，即那些反映疾病内在机制的血清标志，对这些反应肝纤维化病生理机制的标志物和通过NAFLD临床病理特征分析获得的与进展性肝纤维化相关的临床参数如年龄、身体质量指数(BMI)、糖尿病有无等进行组合和加权赋值，就能得到目前
各种所谓的肝纤维化无创血清评分系统，其突出优点在于简单方便，大多不需额外费用，把函数公式放在excel工作表上轻轻一点，就可在获得相关信息后于门诊第一时间将结果告知患者。
理想的生物标志需要具有如下特点：简单、检测容易进行、花费-效益比优良、能给目前诊断工具提供更多有价值的信息、能准确进行疾病的危险分层以利于预后估计、能月于治疗过程中的疗效监测，当然准确的诊断能力是最基本的前提。
尽管理想的血清标志物尤其是单一标记很难获得，但目前已有几个评分系统在临床上显示出实用价值。
根据这些标记是否直接反应肝纤维化成分的沉积与降解过程，通常将其分为直接(或I 类)标志物和非直接(或II类)标志物。
利用直接标志物建立的预测模型有Fibrotest、欧洲肝纤维化模型ELF及其简化和改良模型，诊断进展性纤维化的受试者工作特征曲线下面积AUC(一种反映诊断准确性的统计学指)与II类标志物相当，在细腻的分期(纤维化1/2/3/4期每相邻的两期)和随访监测中似乎有一定优势，联合一些简单参数如BMI、糖尿病还能提高诊断准确性，但部分参数不易获得，需要额外花费，目前主要用于有条件的肝脏中心，如果不能证实突出优势也很难得到推广。
相比而言，II类标志物在临床常用检验指标和临床参数基础上建立，做到了真正的方便和价廉而更受研究者青睐;诊断准确性较好的有专用于NAFLD纤维化评估的BARD、NAFLD 纤维化计分和为丙型肝炎肝纤维化评估开发的FIB-4、APRI等，其中NAFLD纤维化计分更是在13个研究不同人种/年龄/身体质量指数的3064例患者中的到验证，诊断进展性肝纤维化时汇总的AUC、敏感性和特异性分别为0.85、0.90、0.97，已获得指南推荐。
但我们在杭州市西溪医院152例NAFLD患者中进行分析发现，其在年轻和不大肥胖的人群中诊断能力欠佳，AUG仅0.65，相反FIB-4这个在其他人群中也显示良好诊断准确性的模型AUC最高(0.76)，提示各模型在不同疾病特点人群中仍各有优劣，并且都有大20%—50%的患者不能被准确分类(如NAFLD纤维化计分在-1.455到0.676之间时)，直接用于纤维化的诊断尤其是具体的分期诊断尚有困难，但诊断进展性肝纤维化和早期肝硬化均较可靠，同时在排除这些患者时较为有用，阴性预测值基本都在90%以上，哪怕是更为简易的AAR(AST/ALT 比值)，当计分<0.8时也可使约2/3的患者免于肝活检，其中仅9%的患者可能被漏诊。
但仅有少数研究在同一人群比较过不同模型的诊断能力，所有模型均缺乏纤维化动态变化评估价值的验证，考虑到组织学诊断即金标准存在的潜在缺陷和无创诊断模型部分参数的非特异性，这些无创的血清程式需要更科学的验证，目前临床仍需结合有选择的肝活检谨慎学习是成就事业的基石
地进行个体化的病情评估，人群初筛可推荐简易模型如AAR。
最后要说的是，血清标志物在替代肝活检并不现实，在某些疾病状况下如鉴别诊断或占位病灶存在时也不可能替代，但具体到了解NAFLD患者的肝纤维化而言，尽管存在需要改进之处，用来排除进展性肝纤维化、诊断早期肝硬化从而减少肝活检需求已经变得可行，无创手段提供的信息不仅方便，或许也更为准确和全面，肝活检及其提供的病理信息也只是手段，肝脏做为一个整体的病理改变才是我们需要探知的目的。