肝纤维化无创诊断技术的机会与挑战-贾继东
贾继东教授专访：医患纠纷增多是特殊时期的特殊问题
贾继东教授专访：医患纠纷增多是特殊时期的特殊问题2011-09-05 13:19来源：丁香园贾继东教授简介：医学博士、主任医师、教授。
现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任，博士生导师。
为北京市“科技新星计划”、“跨世纪优秀人才工程”及“十百千”优秀人才工程入选者，享受国务院颁发的政府特殊津贴。
现任中华医学会肝病学分会主任委员、中国肝炎防治基金会副理事长、中国免疫学会感染免疫分会副主任委员、亚太地区肝病学会（APASL）前任主席（2009-2010）、美国肝病学会(AASLD)会员和欧洲肝病学会（EASL）会员；《中华肝脏病杂志》副主编、《中华内科杂志》编委、《临床肝胆病杂志》共同主编、《肝脏》编委，同时被聘为Journal of Gastroenterology and Hepatology 和Hepatolgoy International副主编，Gut编委。
1、丁香园通讯员：贾教授您好，非常感谢您接受丁香园的采访。
了解到您在6月份南京召开的“第十五次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”上做了《肝纤维化发生机理及诊疗进展》的报告，报告中提到了肝星状细胞的激活和凋亡在肝纤维化发生发展过程中很重要。
那么，肝星状细胞在这个过程中具体扮演了什么样的角色呢？贾继东教授：首先，现有的研究表明肝星状细胞（HSC）是产生胶原和细胞外基质的主要细胞。
正常情况下HSC处于静止状态，仅产生少量胶原。
当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，HSC被激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，其表型也由静止型转变为激活型。
激活的HSC一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。
另外，不管是在动物实验还是在人体的肝纤维化过程中，都能看到HSC大量增殖而且被激活的证据。
我们知道HSC的主要功能是储存维生素A，在正常情况下，HSC能分泌多种胶原酶和基质降解蛋白酶如基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-2等以降解各种细胞外基质，同时分泌组织金属蛋白酶抑制剂防止胶原过度降解，使肝脏细胞外基质的合成和分解处在一个动态平衡中。
肝纤维化临床治疗新进展
5
苦 参素 联合 促 肝细 胞生 长 素治 疗肝 纤 维化 苦 参素 是 从 中 药苦 豆 子 中 提取 的 氧 化 苦 参碱 ， 其 有
直接抗乙肝病毒� 抗肝纤维化� 稳定肝细胞膜� 阻断肝细 胞 凋亡 �清 除 自由 基 �保 护肝 细 胞及 免疫 调 控等 作用 ， 其 抗 肝 纤维 化 的 机 制为 ： � 抑 制纤 维 细 胞 的 活 化及 胶 原 合 成， 增加 酶 的活 性 和促 进胶 原 降解 及肝 细 胞再 生� � 抑制 纤 维化 因 子 的释 放 ，抑 制 单核 - 巨 噬细 胞 释放 I L -1� I L - 6， 枯 否 细胞 分 泌 TN F - � 等 细 胞因 子 ， 通 过对 枯 否 细 胞的 调 控 进而 调节 肝 星状 细胞 的 激活 和 细胞 外基 质 的形 成� �抑 制 肝 细胞 星 状 细胞 的 活 化 � 增生， 从 而 阻断 或 逆 转 肝纤 维 化 �� 可提 高 超氧 化物 歧 化酶 的 活性 ，加 速 清除 自由 基 ， 阻 断自 由基 对 组织 细胞 中 不饱 和 脂肪 酸的 链 锁反 应， 延缓 组 织 细胞 膜 的 老化 和 损 伤 ， 通 过 对肝 细 胞 膜 的保 护 ， 抑制 细 胞外 基质 的 产生 和沉 积 � 促 肝细 胞生 长 素是 一种 特 异肝 细 胞 再生 因 子 ， 具 有 多 种生 物 活 性 ： � 刺 激 肝 细 胞 DN A 合 成， 促 进 肝细 胞 再 生 ， 加 速 肝脏 修 复 � �提 高 枯 否 细胞 的 功 能， 抑制 内 毒素 诱 发 TN F - � ， 减 少 肝 细胞 坏 死 � �通 过 降 低急 性肝 坏 死时 脂质 过 氧化 物 水平 ，稳 定 肝细 胞膜 ， 减 轻 肝 细胞 坏 死 � �调 节 机 体 免疫 功 能 � � 抗 肝 细胞 纤 维 化 �� 降低 胆 红素 及透 明 质酸 含 量， 有促 进 氧化 磷酸 化 ， 活 跃肝 细胞 生 物氧 化功 能 和蛋 白 质合 成作 用 ， 同时 可 改善 肝 脏 微循 环 � 二 者联 合 应 用 能发 挥 协 同 作 用 ，在 抗 内 毒 素� 清 除氧 自 由 基� 改善 缺 血� 双向 免 疫调 节 � 保肝� 利胆� 促 进 肝细 胞 再 生 等方 面 起 到 关键 作 用 ， 以 促 进疾 病 的 恢
肝纤维化的发病机制及治疗新靶点
种 修 复反应 ， 可导致 胶原 等 细胞外 基 质 （ Ｅ Ｃ Ｍ） 大量
沉积 。如果 不予 有效 治疗 ， 肝 纤 维 化 可进 展 为 肝硬 化
Байду номын сангаас
关键词 ： 肝硬化 ；治疗 ； 述评
中图分类号 ： Ｒ ５ ７ ５ ． ２ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ １— ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ３— ０ ４ ０ ９— ０ ４
Ｐａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎｄ ｎ ｅ ｗ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕｔ ｉ ｃ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ￣ ｏ ｆ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉｂ ｆ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ
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肝 纤 维 化 是 机 体对 各 种 原 因所 致 慢性 肝 损 伤 的
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ＭＦ ｓ的主 要来 源 ， 但 是 在 晚期 Ｈ Ｓ Ｃ ｓ 仍然 是 ＭＦ ｓ的 主 要来 源 ； （ ２ ） 纤维 细胞 。肝 损伤 时 ， 起 源 于造 血 干细 胞 的纤 维细 胞能分 化 为 ＭＦ ｓ …， 但 可 能不 是 其 主要 的细 胞来 源 ； （ ３ ） 骨髓 来 源 的 ＭＦ ｓ 。其 为 明显 不 同于 造 血
源、 免疫调节 、 自噬 、 表观调节。 同时简要介绍了肝纤维化 的几种治疗策略 ， 为肝纤维化 的治疗提 供新 的治疗靶 点， 分析表 明祛 除病
因是 目前最重要的抗肝纤维化治疗 方法。尽管 目前 已经 出现 了针对 不同靶点 的抗纤维化 药物 ， 但 大多数还处 于早期研 发阶段 ， 尚
贾继东：医学路上不断超越自我
北京友谊医院肝病研究中心主任医师、教授、博士生导师 贾继东“选择医生这份职业，就要对生命有敬畏心，把患者的健康摆在首位。
要懂得换位思考，你在土壤里种下了什玩闹，终日以书为伴。
渐渐地，他爱上了读书，小学和初中辗转求学，无论走到哪儿，书都常伴他左右。
对他来说，书不仅是博学多识的“好朋友”，更是打开世界的“一扇窗”。
1977年恢复高考，贾继东就过了分数线，但因身体原因,未被录取。
同样的事还发生在单位招工，工作的大门对他也关闭了。
偏见，深深刺疼了贾继东的心。
他说：“很多残疾人在上学、就业、生活等方面受到各种困扰，躲在家里，不愿出门、不愿见人。
”感同身受，成为他日后为消除乙肝歧视积极发声的动力。
母亲鼓励他，“既然不让咱参加工作,那就好好学习。
今年高考不录取,明年再努力。
只要有学问,将来总会有用处”。
功夫不负有心人。
第二年，贾继东积极备考，终于以高出录取分数线30多分的成绩考入济宁医学专科学校（现济宁医学院）。
提及母校，贾继东心怀感恩，“我是不幸的，自小残疾；但我又是幸运的，毕竟还能上大学，虽然是专科，但毕竟迈进了医学的大门，我已经很满足、很感恩了。
”“今日之我优于昨日之我”“优于别人并非高贵，真正的高贵在于今日之我优于昨日之我。
”海明威这句话，被贾继东奉为人生信条—“真正的优秀不是超越别人，而是不断超越自我”。
1987年，大学毕业后回到老家单县中心医院工作6年的贾继东，考上了兰州医学院的硕士研究生。
3年后，他又来到首都医科大学，经过笔试、面试，成为我国著名消化病学、肝脏病学专家王宝恩教授的博士研究生。
在老师的指导下，贾继东踏上了肝脏病学的探索之路。
英语，可以说是贾继东医学路上的“好帮手”。
通过刻苦学习，上大学前连简单英语都读不准的他，读研究生前已开始阅读英文医学书籍和学术期刊，博士期间还多次担任国际消化和肝病学术会议的同声翻译。
这也为他后来参与国际学术交流与合作打下坚实基础。
作为我国重大传染病防治专家组成员和北京市十大疾病攻关计划肝炎领域的领衔专家，贾继东参与并见证了我国在肝炎防治工作上取得的重大进展。
2020全球肝纤维化研究新进展(全文)
2020全球肝纤维化研究新进展（全文）2020年门月21日，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏硏究学会（APASL ）肝病网络硏讨会第4次会议，主题为"肝纤维化“，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。
Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化硏究的奠基人、2009年美国肝病硏究学会（AASLD ）主席，他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓趣成就。
»NASH是导致肝纤维化的重要病因肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。
在亚洲及西方国家和地区，肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）患者多数为单纯肝脂肪变（NAFL ）, 有20%为NASH，伴不同程度的肝纤维化。
NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分，可用于评估NASH 的疾病严重度。
NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险显著增加。
对NAFLD患者随访300个月的一项硏究结果表明，进展期（期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著増加，其中，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。
在NASH的各个病理特征中,肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。
近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。
»肝纤维化发生机制研究逬展肝星状细胞（HSC ）激活是肝纤维化的核心事件。
正常肝脏的HSC位于Disse腔,紧贴舂肝窦内皮细胞和肝细胞,处于静止状态。
肝损伤时，HSC被激活，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。
在启动阶段,肝实质细胞受到损伤，邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用，可分泌多种细胞因子，作用于HSC，使HSC激活，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。
肝纤维化无创性诊断的挑战——Fibroscan技术新进展
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
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重视肝纤维化的诊断和治疗
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肝 纤 维化 是 指 肝 弥 漫 性 纤 维 结 缔 组 织 沉 积 ． 其
不 是 一 个 独 立 的 疾 病 。 是 肝 脏 对 各 种 病 因导 致 组 而
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胃肠 病学 ２ ０ ０ ８年第 ｌ ３卷 第 ７期
重视肝 纤维化 的诊 断和 治疗
吴 晓 宁 贾继 东
首都 医科大 学附属北 京友谊 医院肝病 中心 （０ ０ ０ １０５ ）
摘要 肝 纤 维 化是 多种 慢 性 肝 病 进 展 至 肝 硬 化 的 临床 病 理 过 程 ， 病 因复 杂 ， 确 病 因至 关 重要 ， 确 判 断肝 其 明 准
再接再厉，为肝病科普做出更大贡献
再接再厉，为肝病科普做出更大贡献作者：贾继东来源：《肝博士》 2015年第5期文/贾继东肝脏是人体内最大的实质性器官，其功能多样且任务繁重，容易受到外界及人体自身不良因素的伤害而发生各种疾病。
肝脏也是沉默的器官，通常只有损害到相当严重的程度时才会出现相应的临床表现，因此不容易及时得到正确诊断。
为满足公众和社会对肝脏健康和疾病科普知识不断增长的需求，《肝博士》创刊以来坚持科普期刊应有的专业精神和社会责任，向公众传播了大量有关肝脏健康和疾病的核心知识和最新信息，值得充分肯定。
希望《肝博士》再接再厉，继续为广大读者提供及时、准确、全面的肝脏健康和疾病知识。
一、是继续强调预防为主。
大力宣传和倡导健康的生活方式就是对肝脏最好的保护。
例如，不吸烟、少喝酒，健康饮食、适当运动、控制体重，不随意用药、更不滥用药，注意个人卫生，及时接种各型肝炎疫苗（甲型、乙型和戊型）。
同时应强调，要避免盲目相信和过分依赖广告夸大宣传的所谓营养品、保健品和灵丹妙药，也不要被各种打着高科技名号的噱头所迷惑。
二、是既要重视病毒性肝炎等发展中国家的常见病、多发病，也要重视过去主要见于发达国家的自身免疫、胆汁淤积及遗传代谢性肝脏疾病。
前者诊断相对容易，故应强调长期、规范、系统治疗和随访；后者发病率低、临床表现复杂，诊断较为困难，应强调及时识别、早期诊断，并给予特效治疗方法，以避免进展到终末期肝病而失去治疗机会。
三、是既要宣传现代医学的威力也要告知公众现代医学的局限性。
现代医学可以预防、诊断和治疗很多疾病，但对很多疾病仍然无能为力。
要提倡，对于可以治疗的疾病要坚定信心，进行积极、规范、系统的治疗；而对于目前科技水平无法治愈的终末期肝病、恶性肿瘤等，通过医患双方的坦诚沟通，提倡采取理性、务实的态度，避免无谓的过度治疗所带来的资源浪费和不必要的痛苦。
提倡敬畏生命、珍惜健康、科学应对疾病和坦然面对死亡的现代理念，为构建互信、互敬的和谐医患关系做出贡献。
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Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ
２０１４，Ｖ０１．２２，Ｎ旦望
・述评・
肝纤维化无创诊断技术的机会与挑战
贾继东
【关键词ｌ
肝硬化；
诊断；
弹性成像技术
于慢性丙型肝炎的多种血清诊断模型，如ＡＰＲＩ指
数、ＦＩＢ一４、Ｆｏｒｅｓ Ｉｎｄｅｘ、加强的肝纤维化指标（ＥＬＦ）、
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肝纤维化是各种慢性（持续或反复）肝脏损害 因素所导致的肝脏纤维结缔组织过度沉积。准确评 估肝纤维化程度不仅有助于判断慢性肝脏疾病的 严重程度和临床预后，也有助于判断其治疗效果。 Ｋｎｏｄｅｌｌ等Ⅲ于１９８１年首次提出了慢性病毒性肝炎 “组织学活动指数（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ，ＨＡｌ）” 评分标准，开创了半定量评价肝脏组织炎症坏死和 纤维化的先河。１０年后，国际文献又陆续报道了 Ｓｃｈｅｕｅｒ［２１、ＭＥＴＡＶＩＲ【３１、Ｉｓｈａｋ【４１慢性肝炎组织学评 分系统，并得到广泛认可和采用。我国学者也参考 上述标准制定了主要针对慢性乙型肝炎的组织学分 级（炎症坏死）和分期（纤维化）标准。至今肝脏 活体组织检查及病理学诊断仍被认为是判断肝纤维 化程度的“金标准”（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）或“参考标准” （ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）。但由于肝活组织检查的有创性和组织 病理学检查的局限性（如获取肝组织标本过小所致 的取样误差、病理医生主观因素所致的差异等）， 基于血清指标和影像检查的无创性诊断方法日益受 到重视，而且近年来取得了长足进步。 诊断肝纤维化的血清学模型种类繁多，诊断效 能不尽相同。血清学指标主要包括反映细胞外基质 代谢的指标以及常用肝功能生物化学或血液学指标 等。为提高诊断的准确性，国外学者建立了主要基
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ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ ［３】Ｔｈｅ
Ｆｒｅｎｃｈ
ＭＥＴＡＶＩＲ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｉｎｔｒａｏｂｓｅｒｖｅｒ
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ｏｆｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，１９９５，２２：６９６—６９９．
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ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
ｒｅｌｉａｂｌｅ？［Ｊ］．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ，２０１４，３４：９１—９６． ［６］Ｚｈａｎｇ ＷＳ，Ｗａｎｇ ＢＥ，Ｗａｎｇ
万方第２２卷第９期Ｃｈｉｎ
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Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４，Ｖ０１．２２，Ｎｏ．９
国内外主要乙型和丙型肝炎临床指南推荐用于判断 肝纤维化程度。 值得关注的是，具有自主知识产权的国产肝脏 弹性测定设备ＦｉｂｒｏＴｏｕｃｈ也已应用于临床。该设备 采用了和ＦｉｂｒｏＳｃａｎ相同的原理，能够同时测定肝脏 纤维化和脂肪变程度，还采用了二维超声显像定位、 宽频检测探头以及新的算法。初步临床验证结果显 示，该设备具有适应人群广、检测速度快、成功率高、 可重复性好等特点。目前以肝组织学为参考标准的 多中心前瞻性临床研究正在进行当中，可望在不久 的将来为临床提供更有说服力的中国资料。 总的来说，以上血清模型和肝脏弹性测定对于 排除轻度肝纤维化（Ｓ１－￥２），或确认重度肝纤维化 或肝硬化（￥３－￥４）的准确性较高。但其主要缺陷 在于约４０％～５０％患者的检测结果落入难以判断 的中间区域（灰区），故对中等程度肝纤维化（ｓ２～ｓ３ 期）区别能力较差。由此可见，这些无创诊断技术 的主要作用是在于减少对肝活组织检查的需求而尚 不能完全取代肝活组织检查。 最后应该指出的是，至今所有研究均以肝组织 病理学检查为“金标准”。由于之前所述的原因， 实际上肝脏病理学诊断肝纤维化分级的准确性也只 能在９０％左右。因此，从理论上来说以肝脏病例 组织学为参照而建立的无创诊断方法的准确性很难 超过９０％【１１１。故有入提出了在没有金标准的情况下 比较各种无创肝纤维化诊断方法相对准确性的新统 计分析理论和模型［１２－１３］，值得我们关注。也有人提 出，应以能够反映临床转归的指标如肝硬化及失代 偿的发生、各种并发症及原发性肝细胞的发生，甚 至长期生存作为终点指标，来研究各种肝纤维化 无创诊断方法对临床结局的预测能力。然后，这种 以临床事件为观察终点的研究需要更合理的科研设 计、更大的样本（数百至数千）、更长的观察时间 （５－１０年），而且必须有稳定的临床科研平台、完 善的长期随访机制，才能真正实现。
ｆｏｒ Ｌｉｖｅｒ Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ
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ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１３，２１：４２０－４２４．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 肝脏硬度评估小组．瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见 ［Ｊ］中华肝脏病杂志，２０１３，２１：４２０—４２４． 【１０］Ｅｘｐｅｒｔ
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【１３］Ｐｏｙｎａｒｄ Ｔ，Ｍｕｎｔｅａｎｕ Ｍ，Ｉｍｅｋｉｎａ Ｅ，ｅｔ
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ｕｓｉｎｇ ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ ｓｈｅａｒ ｗａｖｅ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ：ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓ蛳．１００７—３４１８．２０１４．０９．００１ 作者单位：１０００５０北京，首都医科大学附属北京友谊医院肝病 中心 贾继东，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｍｄ＠２６３．ｎｅｔ
均可能会受到食物摄入、肝脏炎症、胆汁淤积及 肝脏淤血的影响。 ＴＥ的原理是通过测量超声波在肝组织中的传 播速度来推算其硬度，从而判断肝纤维化程度，其 操作简便、可重复性好。文献报道的ＴＥ研究大 多采用法国生产的ＦｉｂｒｏＳｃａｎ来测定，近年该公司 又研发出了受控衰减参数（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ，ＣＡＰ）测定系统，能通过一次检测同时 得到肝纤维化程度和肝脏脂肪变程度两个指标，拓 宽了其应用范围。欧洲和亚洲学者分别主要针对慢 性乙型和丙型肝炎确立了该技术对肝纤维化的诊 断效能，以及对肝硬化临床进展、肝细胞癌发生 的预测价值喁】。我国学者也通过前瞻性、多中心、 大样本临床研究，在慢性乙型肝炎患者中验证了 ＦｉｂｒｏＳｃａｎ对肝纤维化的诊断价值，并以中文和英 文发表了其Ｉ临床应用专家意见［９－１０］。目前，ＴＥ已被
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