血管紧张素受体拮抗剂临床应用

血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用 青岛大学医学院附属心血管病医院（青岛 266071） 吕晓冰,,曹广智

血管紧张素II受体拮抗剂（ARB ）,是继血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）之后的对高血压、动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病等具有良好作用的新一类作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要药物。与ACEI比较，它作用于RAS的末端受体水平，更充分、更直接、更具选择性地阻断ARS，且不具有干咳、血管神经性水肿等副作用。随着循证医学证据的不断更新，ARB的临床应用日趋广泛。

1、 ARB类药物的药代动力学特点 临床常用的ARB有氯沙坦（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan）、坎地沙坦（Candessartan）、依普沙坦（Eprosartan）等， 其药代动力学特点见表1。

表1.ARB类药物的药代动力学特点 特点 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦 依普沙坦 需转化为活性代谢产物 是 否 否 否 是 否 生物利用度（%） 30 25 60-80 40-60 15 13 终末半衰期（h） 6-9 6-9 11-15 -24 5-9 5-9 食物影响 CMAX↓ AUC↓ CMAX↓, AUC↓ 无 CMAX↓ 无 CMAX↓, AUC↓ 蛋白结合率（%） 99.8 94-97 90-92 >99.5 >99 98 经胆汁清除（%） 65 79 80 98 40 90 经肾脏清除（%） 35 21 20 2 60 10 用药剂量及方案（mg/d） 50-100 80-160 150-300 40-80 4-16 600-1200 1 ARB的基础特征 几乎所有 AngII 的生理作用均是通过细胞表面膜受体介导完成的。目前已知的AngII 受体亚型有 AT1 、AT2 、AT3、AT4 4 种，后两种的研究较少。AT1 受体主要分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺皮质，其主要生理效应是介导血管和心肌收缩 、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等。AT2 主要分布于人胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官，其生理效应与 AT1 相反，有调节细胞凋亡 、血管扩张、生长抑制作用。目前认为 AngII 的生理作用均是由 AT1 受体介导的，因为细胞膜表面的 AT1 结合位点显著多于 AT2 ，约 4 ： 1 。RAS包括循环 RAS 即经典途径和局部 RAS ，局部RAS属于自分泌和旁分泌系统，包括局部转换酶的存在—— "糜酶通路"。ARB 通过阻止 AngII 与 AT1 受体结合，从而在受体水平阻断 AngII 的生理效应。消除了 JG 细胞合成释放肾素的反馈抑制作用，使 AngII 和肾素合成增加， 与 AT2 受体结合增多，AT2受体介导的生理效应增加，同时避免了如 ACEI 抑制缓激肽和 P 物质的降解导致的非剂量相关性干咳和血管神经性水肿。现有的 ATII 受体拮抗剂均系选择性 AT1 受体拮抗剂 (ARB),其 AT1: AT2的作用比值在 1000 倍以上。 ARB 可分为三类： (1) 二苯四咪唑类：以氯沙坦(Losartan，络沙坦，商品名科素亚， 杭州默沙东制药有限公司生产 ) 为代表，还有伊贝沙坦（Irbesartan，厄贝沙坦，商品名安博维，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产）、坎地沙坦（Candessartan） 等； (2) 非二苯四咪唑类：以 Arbesartan 为代表，还有 B1AR-2771 等； (3) 非杂环类：以缬沙坦 (Valsartan，商品名代文， 北京诺华制药有限公司生产)为代表 。目前国内应用较多的是氯沙坦、缬沙坦，其次是伊贝沙坦和替米沙坦（Telmisartan，商品名美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司）。

2 抗高血压作用 研究表明，氯沙坦 50~100mg/d 、缬沙坦 80~160mg/d、伊贝沙坦75-225mg/d、替米沙坦40-80mg/d 对1、2级原发性高血压（EH）的降压幅度等同于β受体阻断剂、氢氯噻嗪、钙拮抗剂如控释硝苯地平及氨氯地平、ACEI 如依那普利。Goldberg等[1]、Weber等[2]研究认为，长期使用氯沙坦具有缓慢的降压作用，更适合老年人EH血压波动较大的病人。1、2级EH患者的血压昼夜曲线与正常人类似，有节律性的变化，呈双峰一谷的杓型，其节律的维持与体力、脑力活动、交感神经平衡、压力感受器敏感性及血管活性物质如内皮素、AngII等因素有关。昼夜节律消失易导致脑卒中、左心室肥厚等靶器官损害[3] 。氯沙坦可维持正常的血压昼夜节律[4] 。交感神经系统激活是EH的一个特殊特征，其在心血管结构变化中起到重要作用。ARB可抑制AngII的促去甲肾上腺素释放作用，而降低交感活性，改善交感神经系统和血管内皮功能，使血压平稳下降[5] 。单江等[6]研究证实，伊贝沙坦75~150mg/d对1、2级EH有较好的降压疗效，降低收缩压和舒张压谷/峰比值大于50%，每日一次即能达到24h平稳降压的作用。替米沙坦40-80mg/d能有效的降低EH患者血压，与治疗前相比，收缩压和舒张压分别降低了18.4mmHg和14.6mmHg。在服药2周时即能显著降低血压，在4周左右能达到持续、稳定的降压效果，这与该药竞争性的与AT1结合达到降压作用的机制有关。总之， ARB在降压的同时可维持正常的血压昼夜节律及改善交感神经功能，更能有效控制血压，减少靶器官损害。

3 肾脏保护作用 肾损害是EH常见的并发症之一，EH早期即可发生肾血管收缩，它是肾血管损害的前提和促进者，长期服用降压药物，通过降低肾血管阻力可起到肾保护作用。1998年国际高血压治疗协作组织的研究表明，血压控制在139/83mmHg能有效防止高血压导致的器官损害。

动物实验显示，ARB对血流动力学的影响与 ACEI 相似[7] 。Toto 等[8] 评价氯沙坦对不同程度肾功能不全的 EH 患者的降压疗效的安全性，其肌酐清除率、肾小球滤起率（GFR）、肾血流量（RPF） 均维持稳定。蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一，减少蛋白尿对延缓肾脏病变的发展有益。Steen[9] 等比较氯沙坦和依那普利对糖尿病肾病的作用，在减轻蛋白尿的作用方面效果相同。季洪赞等[10]在氯沙坦对老年EH患者尿白蛋白排泄量（ UAER ）与内生肌酐清除率（ Cr- C ）的影响研究中发现，氯沙坦口服后具有较长的半衰期和恒定的血药浓度，通过拮抗AngII受体扩张出入球小动脉，使肾小球血流量保持相对恒定，有效松弛系膜细胞，改善肾小球基底膜通透性，从而使GFR、肾小管重吸收功能增加，使UAER减少以及Cr-C提高[1,11]。

系膜细胞是肾小球形态和功能的重要组成部分。在病理情况下，肾小球系膜细胞的异常增殖可以导致细胞外基质合成增加，形成肾小球硬化。动物实验证实，ARB及ACEI对改善肾小球的硬化的作用相似，并且发现ARB有可能具有独特的改善肾间质纤维化，延缓肾小球硬化进展的作用。文晖等[12]研究表明，缬沙坦可下调转化生长因子-β表达，减少糖蛋白、胶原等细胞外基质蛋白的表达和沉积，延缓肾脏肥大过程。 4 对心血管肥厚的作用 RAS是涉及内环境稳定，调控机体血压，影响EH病理生理学改变的重要心血管调节系统[13]。其中AngII能强效地收缩血管，增加心肌收缩力，刺激醛固酮和加压素分泌，促进心脏和血管生长。当AngII水平升高时，它与存在于血管、心脏、脑等组织上的AngII受体亚型AT1结合，一方面，它促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压增高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心室肥厚。因此AngII有促生长因子作用，能使心血管细胞增生，组织重塑，导致靶器官功能障碍。虽然ARB使血浆和组织中AngII水平升高，但ARB选择性阻滞了AngII与AT1受体的结合，故可阻断这一病理生理过程，抑制心血管细胞增生防止血管和心室肥厚。Chan等[14]研究表明，氯沙坦对老年EH患者有良好的疗效，能有效的逆转左心室肥厚。杨霆等[15]观察到ARB对EH大鼠（SHR）的心脏重量和心肌细胞横径与心肌湿重和体重比值均有明显下降。刘成伟等[16]观察发现，替米沙坦不仅能有效降低血压，同时还能显著降低EH左室肥厚（LVH）患者的舒张期室间隔厚度、舒张期左室后壁厚度和左室重量指数，且与治疗前相比A/E比值明显下降，说明该药能逆转LVH，并能改善患者的左室舒张功能。EH病人在早期即潜在舒张功能异常，此阶段心脏尚无形态学改变，只要减轻后负荷，减低室壁张力，心脏舒张功能将获得改善。脉冲多普勒测定二尖瓣口血流速度是非创伤性评价左室舒张功能的良好指标[17]。张天成等[18]的观察发现，EH患者小剂量比索洛尔合并氯沙坦治疗6个月后左室舒张早期流速峰值（PE）和舒张早期流速积分明显增高，舒张晚期流速峰值（PA）明显降低，PA/PE显著下降，表明小剂量比索洛尔合并氯沙坦治疗可明显改善左室舒张功能。

5 对血管重构和内皮功能的影响 动物试验发现，ARB可逆转动脉的内皮功能障碍、改善冠脉血流并防止粥样硬化板块形成。临床研究发现，氯沙坦与雷米普利一样可改善非胰岛素依赖性糖尿病以及高血压患者的内皮功能。AngII与AT1受体结合后，引起血管收缩。此结合被ARB阻断后，AngII与AT2

受体结合，引起内皮细胞释放一氧化氮（NO），而NO的释放可抗粥样硬化；此外，AngII

与AT2受体的结合还可刺激超氧化离子产生而起保护作用。AngII与炎症有重要的联系，它