最新FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览
酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展
网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田 鑫（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州 ４５００５２）收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；刘瑞娟（１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；田 鑫（１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。
ＴＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。
然而，ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。
笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。
关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用［１］，以ＴＫｓ作为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。
美国FDA批准上市的药物(2019年)
用于眼科手术
Dutch Ophthalmic, USA
12/20/2019
45
Caplyta
lumateperone tosylate
多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂。
精神分裂症
Kah-PLY’-tah
Intra-Cellular Therapies, Inc.
-
用于治疗成人由于人工型或遗传性转甲状腺素卵白介导的淀粉样变性引起的心肌病（ATTR-CM）
辉瑞
5/3/2019
11
Piqray
Alpelisib
PIK3抑制剂
治疗绝经后女性及男性特定晚期或转移性乳腺癌患者
诺华
5/24/2019
12
Polivy
polatuzumab vedotin-piiq
CD79b
全球结核病药物开发联盟（TB Alliance）
8/14/2019
20
Wakix
pitolisant
用于治疗成年发作性睡病（narcolepsy）患者的白日过度嗜睡(EDS)
Bioprojet
8/14/2019
21
Rozlytrek
entrectini恩曲替尼
选择性酪氨酸激酶抑制剂
用于ROS1阳性转移非小细胞肺癌和所有NTRK融合实体瘤（12岁以上）
12/20/2019
46
Dayvigo
lemborexant
食欲素受体拮抗剂
失眠症
卫材公司
12/20/2019
47
Enhertu
fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
HER2靶点的抗体偶联药物
小分子靶向治疗药物简介
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。
小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。
本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。
如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。
当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。
图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。
当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。
第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。
肿瘤小分子靶向药物分类
肿瘤小分子靶向药物分类肿瘤小分子靶向药物分类如今肿瘤的治疗手段多元化，其中靶向治疗为较新兴的治疗方式，由于毒副作用较小，疗效较突出，使得靶向治疗的成本也相对高昂。
分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 因其精确的靶向治疗作用，相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种不良反应较小的方法。
近20 年来，随着医学科学的发展，大量以肿瘤细胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床, 主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。
攻击肿瘤的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体）, 如细胞膜分化相关抗原（CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117 等）,细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF及其受体（EGFR和血管内皮生长因子（VEGF及其受体上的酪氨酸激酶，以及法尼基转移酶，基质金属蛋白酶等。
分子靶向药物目前尚无统一的分类方法。
根据作用靶点不同，可分为以下4 类。
•蛋白激酶细胞的分化信号传导因子中, 含有大量的蛋白激酶家族。
在细胞信号传导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重要, 它可催化ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化,而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。
超过50% 的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生。
此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。
研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂, 被认为是有希望的药物开发途径。
目前, 已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等及法尼基转移酶抑制剂安卓健等。
靶向药物总结
靶向药物总结1、Axitinib，中文称号：阿西替尼；商品名：Inlyta；中文明学称号: N-甲基-2-( ( 3-( ( 1E) -2-( 吡啶-2-基) 乙烯) -1H-吲唑-6-基) 硫) 苯甲酰胺。
特点及其作用靶点：阿西替尼是由美国Pfizer 公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服的第2 代血管内皮生长因子受体抑制剂，选择性作用于VEGFR1，VEGFR2 和VEGFR3，经过抑制VEGF 介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症停顿的作用。
于2021年1月27 日获美国FDA 同意上市。
常用剂量与用法：该药为片剂，引荐的剂量为每天 5 mg ，每天2 次，给药距离约12 h，如患者呕吐或漏失 1 次给药，不应添加服用，应按通常时间服用下一次剂量。
顺应症：适用于既往全身治疗失败后早期肾细胞癌的治疗。
主要反作用：最罕见的不良反响是腹泻、高血压、疲惫、食欲减低、恶心、发音阻碍、手掌-足底( 手-足) 综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘等。
2、Regorafenib，中文称号：瑞格非尼。
特点及其作用靶点：Regorafenib 是一种触及正常细胞功用和病理进程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂，例如肿瘤发作，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持。
在体外生化或细胞剖析regorafenib或其主要的活性代谢物M-2和M-5抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR- β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5,和Abl 的活性。
在体内大鼠肿瘤模型中regorafenib显示抗-血管生成活性，以及在一些小鼠移植瘤模型中对人类大肠癌有抑制肿瘤生长以及抗转移活性作用。
常用剂量与用法：1〕引荐剂量：160 mg口服，每天1次，2〕与食物服用。
顺应症：2021年9月27日，FDA同意了口服药物Regorafenib(瑞格非尼)〔Stivarga，拜耳〕治疗转移性结直肠癌，Regorafenib被同意时同时带有黑框正告，指出能够有严重或致命性的肝毒性。
小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--JAKSTAT信号通路
JAK/STAT
JAK/STAT（Janus激酶/信号转导子和转录激活子）信号通路将来自细胞外的化学信号传递给细胞核，导致与免疫、增殖、分化、凋亡和肿瘤发生等相关基因的DNA转录和表达。
此信号通路是众多细胞因子信号转导的共同途径，其活性在炎性疾病和血液恶性肿瘤等疾病治疗研究中具有重要意义。
JAK-STAT信号级联由三个主要成分组成：由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT三个成分组成。
JAK/STAT通路转导过程
细胞因子，如干扰素、白细胞介素和生长因子等配体，与细胞表面受体结合，引起受体分子二聚化。
与受体偶联的JAK 相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化而被激活。
活化后的JAK使受体的酪氨酸磷酸化，为具有SH2结构域的STAT创建结合位点。
STAT结合至受体后，在JAK作用下，STAT酪氨酸705（Tyr 705）被磷酸化。
STAT就会从受体上脱离，形成同/异二聚体。
STAT二聚体进入细胞核后，会结合特定的调节序列以激活或抑制靶基因的转录。
JAK/STAT信号通路图
按靶点分类：。
ALK详解——精选推荐
ALK详解写在前⾯的话：本⼈私下是⼀枚⼩⼩技术员，闲来⽆事开了这样⼀个公众号，刚开始写⼀些简单易懂的东西，很感谢我的朋友和同事的⿎励与⽀持，这是我坚持下去的动⼒。
ALK基因ALK最早是在间变性⼤细胞淋巴瘤(ALCL)的⼀个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。
它是继EGFR之后肺癌中⼜⼀很重要的驱动基因。
ALK 可与多种基因发⽣融合，融合的发⽣激活了与细胞存活和增殖相关的信号转导通路，进⽽引起肿瘤的发⽣。
EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为 NSCLC的⼀种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。
ALK 也与其他基因融合⽽实现活化，如与 PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR 及 HIP1 基因等。
与EGFR突变⼈群相⽐，ALK融合⼈群年龄更轻，如下图。
也就是说，ALK这类疾病与EGFR这类疾病⽆论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不⼀样的，这也从另外⼀个⾓度说明对于患者光检测EGFR是远远不够的，ALK也是⾼频⽽且特异的分⼦亚型。
西⽅ NSCLC 患者 ALK 融合基因阳性率约为 3-7%，中国NSCLC 患者阳性率约为 3-11%，⽽在EGFR、KRAS、⼈表⽪⽣长因⼦受体2 或 TP53 等基因⽆突变的 NSCLC 患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国 EGFR 和 KRAS均为野⽣型的腺癌患者，ALK 融合基因的阳性率⾼达30-42% 。
ALK基因抑制剂⽬前，在ALK突变阳性的⾮⼩细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。
克唑替尼（Crizotinib）是⼀种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作⽤靶点的⼝服⼩分⼦抑制剂，由美国辉瑞公司研发，2011年8⽉26⽇获FDA批准上市，2016年3⽉10⽇获CFDA批准上市，商品名为赛可瑞（Xalkori）。
基于质谱的蛋白质激酶-小分子相互作用研究进展
基于质谱的蛋白质激酶-小分子相互作用研究进展陈津;王方军【摘要】蛋白质激酶在生命过程中起着关键的调节作用,蛋白质激酶的异常往往会导致恶性疾病如癌症的发生.靶向蛋白质激酶的小分子抑制剂为相关疾病的治疗提供了切实可行的方案,因此研究蛋白质激酶-小分子的相互作用对于靶向药物的开发具有重要作用.质谱作为一种高精度、高通量、高灵敏度的分析仪器,在蛋白质-小分子相互作用研究领域的应用得到了快速发展.本综述总结了质谱技术应用于蛋白质激酶-小分子相互作用研究的主要策略和最新进展,探讨比较各种方法的优缺点.基于质谱的分析方法将有助于从分子水平上深刻揭示蛋白质激酶-小分子的相互作用机理,为靶向药物的设计开发提供新的思路.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2018(020)008【总页数】8页(P1314-1321)【关键词】蛋白质激酶;小分子抑制剂;相互作用;激酶;质谱【作者】陈津;王方军【作者单位】福建厘科大学临床分子诊治研发中心,福建医科大学附属第二医院泉州362000;中国科学院分离分析化学重点实验室,中国科学院大连化学物理研究所大连116023;中国科学院分离分析化学重点实验室,中国科学院大连化学物理研究所大连116023【正文语种】中文【中图分类】R311正常细胞中蛋白质激酶受到严格调控，蛋白质激酶表达量和活性发生变化将引起细胞生物学过程的紊乱甚至导致癌症等恶性疾病的发生。
早在20世纪70年代末期，科研人员就发现了激酶和癌症的联系，激酶活性不受控制将会引起细胞性状发生改变最终导致疾病[1-3]。
利用靶向小分子抑制剂或激动剂对特定蛋白质激酶的活性进行特异性调控能为相关疾病提供有效的治疗方案，小分子抑制剂也成为了目前最重要的抗肿瘤药物之一。
截止2017年，共有38种小分子激酶抑制剂类药物获美国FDA批准并应用于临床。
目前已经有5000多种蛋白质激酶和蛋白质激酶-抑制剂复合体的晶体结构被成功解析，极大促进了人们对抑制剂作用机理的理解并为新型小分子抑制剂药物的设计合成提供了重要参考。
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1 FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览 1
蛋白激酶 2
蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-3
磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多4
的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及5
病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、6
心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。 7
8 图1 Mechanism of protein kinases and related publications 9
10 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK11
及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了51812
种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有13
关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角14
色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面15
反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。 16
蛋白激酶抑制剂及其分类 17
过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是18
基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达19
10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物20 2
Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均21
每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激22
酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月23
底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于24
临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或25
蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确26
的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。 27
28
蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，29
特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α30
-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制31
剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个32
保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。 33
34 3
图2 Kinase structure and different types of reversible small-molecule 35
kinase inhibitor 36
根据结合模式的不同，激酶抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。前者指化合物37
通过与Cys反应形成共价键结合在ATP结合位点上，从而封闭ATP的结合空间，38
该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区域及DFG基序构象的不同，可分为39
四种主要的不同亚型(图2B)。类型Ⅰ为ATP竞争性抑制剂，结合与活性形式激40
酶DFG基序上的Asp残基。类型Ⅱ抑制剂结合与非活性状态的激酶中，其上DFG41
基序上的Asp残基朝向分子外侧。而类型Ⅲ的抑制剂结合在ATP附近别构位点上，42
但同ATP结合口袋没有相互作用。类型Ⅳ抑制剂结合在远离ATP结合位点的别构43
作用区域。还有些激酶抑制剂，如双底物类抑制剂，可以统一划分在类型Ⅴ里面，44
作用模式与上述四类有所不同。 45
46 图3 Small molecular kinase inhibitors approved by FDA in 2001-2016 47 在获批的31中小分子激酶抑制剂类药物中(图3)，绝大多数为酪氨酸激酶抑制48
剂，还有些属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，只有2014年七月获批的Idelalisib49
属于脂激酶类抑制剂。根据靶点蛋白及药物属性的不同，分类整理如下： 50
1. FDA批准的可逆NRTK(非受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物 51 4
52 图4 Reversible NITK inhibitors 53
54 2. FDA批准的可逆RTK(受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物 55 5
56 图5 Reversible RTK inhibitors-1 57
58 图6 Reversible RTK inhibitors-2 59 6
60 3. FDA批准的不可逆蛋白激酶抑制剂类药物 61 7
62 图7 Inreversible protein kinase inhibitor 63
64 4. FDA批准的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂类药物 65 8
66 图8 Serine/Threonine kinase inhibitors 67 68
69 5. FDA批准的脂激酶抑制剂类药物 70 9
71 图9 Lipid kinase inhibitor 72 73
74 挑战与展望 75
在过去的15年里，基于蛋白激酶的药物发现取得了巨大进步。相比于GPCR，76
膜通道与转运蛋白及蛋白酶等传统药物靶点领域，激酶抑制剂代表了一类年轻而77
又充满活力的药物发现空间，并取代GPCR成为癌症领域最火热的细胞治疗靶78
点。尽管在短短十五年时期内已有31种药物获得批准，但在2016年，近五年79
的快速增长势头没能继续延续。激酶小分子抑制剂类药物研究领域仍面临诸多挑80
战。 81
82 10
首先，人体内激酶家族中只有少数成员获得了详尽研究。绝大多数抑制剂研究集83
中于酪氨酸激酶及类酪氨酸激酶家族，如CDK、MAPK、GSK3、CMGC、PKA、84
PKG及PKC等。这一不平衡还体现在现有获批药物数量上，针对BCR-Abl、ErbBs85
及VEGFRs三类酪氨酸激酶开发的药物占到了总数的三分之二以上。而在另一86
分类体系中，脂激酶只有一种抑制剂类药物上市，尽管这类酶的抑制剂早在2087
世纪90年代就早已有报道，且开展了很多临床及临床前研究。以上现状表明，88
人体激酶组中的很多成员还处于被冷落状态。我们需要开发出新型的研究方法或89
筛选探针，以便更好的揭示这些激酶的作用机制，并有效开发其作为药物靶点的90
潜力。令人鼓舞的是，最近几年有数个激酶成员的抑制剂类药物首次获得批准，91
如2013年MEK抑制剂Trametinib、BTK的抑制剂Ibrutinib及2015年获批92
的CDK抑制剂Palbociclib。 93
其次，尽管激酶的梯级调控信号调节着众多的生理过程，如炎症反应、中枢神经94
系统异常、心血管疾病、糖尿病及癌症等，但现有获批药物超过90%以上集中95
在癌症治疗领域。针对激酶的小分子抑制剂类药物应用领域亟待拓展。目前，96
Tofacitinib已被批准用于关节炎治疗。即便是在肿瘤治疗领域，也有很多问题97
有待进一步深入研究，如肿瘤的耐药性问题以及同其他药物的联合用药等。 98
第三，现有的很多激酶抑制剂药物存在较多相似性，大多是在已批准药物基础上99
设计优化而成，如针对ErbB的五种抑制剂均包含相同的核心结构模块。从这个100
角度讲，现有药物的结构多样性不够丰富，亟需增加药物研发初始阶段高通量筛101
选(HTS)所用化合物库的结构多样性。而天然产物库，通常包含不同于绝大多数102 11
化学合成抑制剂库的药效团及分子骨架，有望成为拓展HTS库结构多样性的新103
资源。 104
第四，具有新的作用机制及特异性的激酶抑制剂类药物有待开发。由于激酶ATP105
结合口袋区域附近结构的保守型，绝大多数抑制剂为可逆性抑制剂。这也导致了106
绝大多数小分子抑制剂存在不止一个作用靶点分子，导致脱靶现象以及副作用的107
产生。与之相随，具有绝对选择性的抑制剂分子极为稀少。未来工作中，我们需108
要探索具有新型作用机制的抑制剂分子。而激酶抑制剂的选择性则是一个略带争109
议的特性。早期研究中，具有交叉抑制活性或广谱选择性的抑制剂是肿瘤学研究110
的得力方法。而当前，选择性抑制剂更适合于肿瘤治疗的理论逐步被广泛认同。111
研究结论表明，激酶抑制剂类药物并不需要绝对的选择性，而是要有适当的选择112
性以便在药效与毒性间达到某个平衡点。 113
114 本文所引用资料： 115
1. Small Molecule Kinase Inhibitors as Anti-Cancer Therapeutics. Mini-Reviews in Medicinal 116 Chemistry, 2012, 12, 399-411 117
2. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications. Nature Reviews 118 Clinical Oncology, 2016,13,209–227 119
3. Tyrosine Kinase Inhibitors: Views of Selectivity, Sensitivity and Clinical Performance. 120 2013,53,161-185 121
4. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discov Today. 122 2016Jan;21(1):5-10 123