胆汁酸的肠肝循环
胆汁酸肠肝循环及胆汁酸性腹泻的机制研究进展
-256-盒uwiOR F M's"#f2021冲；40（2）%256-260 .综述.胆汁酸肠肝循环及胆汁酸性腹泻的机制研究进展高洁1,杨楠1，刘娟2,黄蓉2，陈洪2(1.东南大学医学院，江苏南京210009；2.东南大学附属中大医院消化科，江苏南京210009"&摘要］人体肠肝循环中胆汁酸稳态失衡，大量胆汁酸抵达结肠，可引发胆汁酸性腹泻。
胆汁酸性腹泻产生的主要原因是胆汁酸重吸收减少或肝内胆汁酸合成增多。
现有研究根据胆汁酸性腹泻的发病机制将其分为I、#、(型。
作者介绍了胆汁酸肠肝循环的生理机制，并就胆汁酸性腹泻发病机制的研究进展作一综述。
&关键词］胆汁酸性腹泻；肠肝循环；成纤维细胞生长因子19;顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白；综述&中图分类号］R574.62&文献标志码］A&文章编号］1671-6264(2021"02-0256-05doi：10.3969/j.Rsn.1671-6264.2021.02.022胆汁酸性腹泻(bile acid diaohea,BAD"是由于人体肠肝循环机制紊乱发生的腹泻。
当肠肝循环发生紊乱时，人体内胆汁酸(bile acids，BAf稳态失衡,到达结肠的BA异常增多，刺激结肠黏膜水分和电解质大量渗出，损伤肠黏膜，诱导结肠收缩，引发腹泻。
有研究发现BAD占慢性腹泻的30%~50%&1J'，但由于对该病认识不足，临床上大量BAD被漏诊。
现就BAD相关机制研究作一综述。
1BA肠肝循环的生理机制BA在肝脏合成,在胆囊内储存，作为人体必不可少的两性物质，在小肠内可以协助脂质的乳化吸收，并可以激活肠道内相关受体，打开肠道信号通路，同时协 助维持葡萄糖和维生素等物质的代谢平衡［3］。
肠肝循环是指BA从肝脏被分泌至肠腔后，约95%在小肠末端被重吸收，通过门静脉系统重新回到肝脏，剩余5%通过粪便排出。
第十二‘章肝胆生化
第十二‘章肝胆生化————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：第十二章肝胆生化一、名词解释1.胆汁酸2.初级胆汁酸3.次级胆汁酸4. 胆汁酸的肠肝循环5. 胆色素6.结合胆红素7.未结合胆红素8.胆色素的肠肝循环9.生物转化作用10.激素的灭活11.黄疸12.隐性黄疸二、填空题1．肝脏在组织结构上的特点有、和丰富的肝血窦等。
2．与肝脏功能密切相关的亚细胞结构有、、内质网、核糖体、高尔基复合体和溶酶体。
3．肝脏在组织化学上的特点是。
4．肝脏在糖代谢中突出的作用是。
5．肝脏在糖代谢中最特殊的作用是维持血糖浓度的恒定，这种作用是通过及作用实现的。
6．肝脏在脂类的、和运输中起作用。
7．肝脏在蛋白质代谢中的作用是合成、合成和分解氨基酸。
8．肝脏在蛋白质合成中的三个特点是、和种类多。
9．肝脏在维生素的、和转化等方面有重要作用。
10．肝脏在激素代谢中的作用是。
11．胆汁酸是由在肝内转化而来的，是肝脏清除的重要方式之一。
12．根据胆汁酸的结构，可将其分为和。
13．胆汁酸按其来源可分为和。
14．初级游离胆汁酸主要包括和。
15．初级结合胆汁酸主要是由胆酸和鹅脱氧胆酸与和结合的产物。
16．次级游离胆汁酸主要包括和。
17．次级结合胆汁酸主要是由脱氧胆酸和石胆酸与和结合的产物18．胆汁酸的功能有和。
19．胆色素包括、、胆素原和胆素。
20．胆色素是在体内的主要分解产物。
21．胆汁酸生成的主要限速酶是。
22．体内铁卟啉化合物包括、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶和等。
23．胆色素的正常代谢包括、、胆红素在肝细胞内的代谢和胆红素在肝外的代谢等步骤。
24．体内胆红素分为和两种类型。
25．正常人血清中胆红素的浓度为，其中4/5是。
26．未结合胆红素又称为和等。
27．结合胆红素又称为和等。
28．根据发病原因，临床上可将黄疸分为、和肝细胞性黄疸三种类型。
肝的生物化学-【共72张PPT】
➢ 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST)
游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：
散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。
胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；
肝在氨基酸代谢中的作用
泄。 反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA)
（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成
催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)
肝胆疾患：脂类消化不良
脂肪泻
脂溶性维生素缺乏
肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用
➢ 肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的 主要来源；
➢ 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径； ➢ 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；
➢ 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。
三、肝的蛋白质合成及分解代谢
均非常活跃
• 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；
• 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总 合成量的3/4以上。
➢ 分解
• 脂肪酸的β氧化分解； • 肝是降解LDL 的主要器官；
• 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；
• 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。
➢ 运输
• 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT； • apo CⅡ是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂； • 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。
高胆汁酸血症诊断标准
高胆汁酸血症诊断标准
胆汁酸是肝功化验的其中一项，一般参考值是在0-20μmol/L，如果发现胆汁酸指标高于正常参考值上限，就可以诊断高胆汁酸血症，但需要进一步检查增高的原因。
胆汁酸是胆汁的重要成分，主要起到的作用是脂肪的代谢，参与肠肝循环，并通过再循环起到一定的保护性的作用。
引起高胆汁酸血症的原因很多，所以应该进一步进行检查，查找引起高胆汁酸的原发疾病，以便对症进行治疗，如腹部彩超、CT等，排除肝脏、胆道、胰腺等消化系统疾病。
高胆汁酸血症是由于体内胆汁淤积引起的，新生儿感染肝炎、胆道梗阻闭锁等都可以引起胆汁酸增高。
临床上怀疑高胆汁酸血症的患者应详细检查血常规、肝功能、肿瘤标记物、腹部B超、腹部增强CT、腹部核磁，仔细查找病因，以及询问患者有无酗酒、吸烟情况，有无服用其他药物可能损害肝脏情况，以及有无遗传性情况，查找出病因，及时对症对因治疗，解决病痛，建议及时到正规医院的肝胆外科就诊。
胆汁酸的肠肝循环名词解释
胆汁酸的肠肝循环名词解释胆汁酸是一种由肝脏合成并储存在胆囊中的物质，它在消化过程中发挥着重要的作用。
胆汁酸除了帮助消化脂肪，还参与调节胆固醇代谢和胆固醇的排泄。
它在肠道内形成了一个与肠肝循环密切相关的循环系统。
肠肝循环是指胆汁酸在肠道与肝脏之间的循环过程。
它起始于肝脏，胆汁酸从肝脏中合成并分泌至肠道中，完成对脂肪的消化和吸收。
然后，在肠道内进行一系列的代谢反应后，胆汁酸的一部分被肠道细胞重新吸收，通过门静脉回到肝脏，再次参与消化过程。
这种循环的过程不断重复，维持着胆汁酸的平衡。
具体来说，胆汁酸首先在肝脏中由胆酸合成酶合成。
合成的胆汁酸经过一系列酶的作用，转化为胆酸和胆酮酸。
这两种物质在肠道中发挥着各自的作用。
胆酸帮助将脂肪乳化，使其易于消化和吸收。
而胆酮酸则通过一系列的代谢反应，与微生物共同合作，调节胆固醇的合成和代谢。
在肠道内，大部分的胆汁酸被重吸收进入血液，经过门脉回到肝脏。
这一过程称为肠肝循环。
肠肝循环中重吸收胆汁酸的过程发生在小肠的回肠和结肠上皮细胞。
这些细胞表面存在特殊的转运体，能够将胆汁酸从肠道再次吸收进入血液。
在肠肝循环中，胆汁酸的平衡是非常重要的。
一方面，胆汁酸的血浆浓度对肝脏胆酸合成有直接的影响。
过低的胆汁酸浓度会刺激肝脏合成更多的胆酸，而过高的浓度则会抑制合成。
另一方面，胆汁酸的水平还会影响胆固醇的代谢。
胆汁酸通过与胆固醇结合形成混合胆汁酸胆固醇盐，使胆固醇变得溶解性增强，从而促进胆固醇的排泄。
除了肠肝循环对胆汁酸的内源性调节作用外，还存在外源性调节机制。
这种调节主要由肠道中食物的营养成分和微生物产生的代谢产物所实现。
例如，当肠道中存在高浓度的胆汁酸时，会通过反馈机制抑制胆固醇合成和进一步的胆汁酸合成，从而维持胆汁酸的平衡。
总之，肠肝循环是胆汁酸在肝脏和肠道之间的循环过程。
通过这一循环，胆汁酸能够参与脂肪的消化和吸收，并调节胆固醇的代谢和排泄。
这一过程的平衡对于消化和代谢的正常进行具有重要意义。
胆汁酸的代谢
各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变
指 标 正 常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸
血清胆红素 总量 结合胆红素 游离胆红素 尿三胆 尿胆红素 尿胆素原 尿胆素 粪便颜色 – 少量 少量 正常 – 深 ++ 不一定 不一定 变浅或正常 ++ 完全阻塞时陶土色 1mg/dl 00.8mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl
与葡萄糖醛酸结合 与重氮试剂反应 水中溶解度 经肾随尿排出
通透细胞膜对脑的 毒性作用
黄疸(jaundice) • 概念
高胆红素血症 黄疸
隐形黄疸
• 种类(按血清胆红素的来源)
溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)
肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)
阻塞性黄疸(obstructive jaundice)
（一）溶血性黄疸
是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏
过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造
成血清游离胆红素浓度过高所致。
（二）肝细胞性黄疸
由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素 能力降低所致。
（三）阻塞性黄疸
各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆 小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆 红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。
3 HO H
7 OH OH 12
CONHCH2COOH 例：甘氨胆酸
3 HO H
7 OH
• 按来源分
初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸， 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。
胆汁酸的肠肝循环与考来希胺
胆汁酸的肠肝循环胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质，是机体内胆固醇代谢的最终产物。
中文名胆汁酸的肠肝循环外文名enterohepatic circulation of bile acid性质脂类食物消化必不可少的物质作用维持了脂类食物消化吸收初级胆汁酸随胆汁流入肠道，在促进脂类消化吸收的同时，受到肠道(小肠下端及大肠)内细菌作用而变为次级胆汁酸，肠内的胆汁酸约有95%被肠壁重吸收(包括主动重吸收和被动重吸收)，重吸收的胆汁酸经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的结合胆汁酸一道再经胆道排入肠道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环。
胆汁酸体内含量约3～5g，餐后即使全部倾入小肠也难达到消化脂类所需的临界浓度，然而由于每次餐后都可进行2～4次肝肠循环，使有限的胆汁酸能最大限度地发挥作用，从而维持了脂类食物消化吸收的正常进行。
肝肠循环EHC肝肠循环(enterohepaticcirculation)指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。
此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中，有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G，极性高，很少能再从肠道吸收，而大部分从粪便排出。
肝肠循环所致疾病的防治1.高胆固醇血症和胆固醇结石的防治胆固醇增高是动脉粥样硬化形成的重要因素，也是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要病理基础。
研究表明，盐酸考来维仑和考来替兰可通过吸附胆汁酸阻断其EHC过程，从而破坏胆汁酸和胆固醇间的平衡关系，促使肝脏中的胆固醇向胆汁酸转变，加速肝内胆固醇的代谢，从而降低血中胆固醇的浓度。
也有药物通过抑制肠道转运体来阻断胆汁酸的重吸收环节。
有实验发现，采用胆固醇喂养豚鼠形成胆固醇结石时，胆酸池可明显减少，提示过多的胆固醇可限制回肠胆汁酸的重吸收，使胆酸池减少，胆汁胆固醇过饱和析出而形成胆结石。
因此，高胆固醇血症也是胆石病发病机制的重要环节，抑制胆汁酸的EHC过程亦是治疗胆石症的重要方法。
肝生化习题
第十六章肝的生物化学一、内容概要肝是体内重要的代谢器官之一，拥有多种生物化学功能。
本章主要介绍肝除了与其余组织器官同样的功能外还拥有一些重要功能，如物质代谢功能、生物转变功能和排泄功能等。
（一）肝的物质代谢功能1．肝在糖、脂类、蛋白质代谢作用中的特色（1）糖代谢肝经过糖原合成、分解与糖异生作用调理血糖水平，保持血糖浓度的相对恒定。
（2）脂类代谢肝在脂类的消化、汲取、合成、分解及运输等过程中均起侧重要作用。
如肝将胆固醇转变为胆汁酸，辅助脂类的消化汲取；肝是体内合成磷脂、胆固醇、脂肪酸的重要器官，并能以脂蛋白的形式转运出去；肝是体内合成酮体的主要器官。
（3）蛋白质代谢肝对蛋白质代谢极为活跃，除γ - 球蛋白外，几乎全部的血浆蛋白质均来自肝；肝是除支链氨基酸外全部氨基酸分解代谢的重要器官，是办理氨基酸分解代谢产物的重要场所，如氨主要在肝中合成尿素。
2．肝在维生素和激素代谢作用中的特色（1）维生素代谢肝在维生素的汲取、储存、运输及代谢中起重要作用，肝是人体内含维生素 A、 K、B1、B2、B6、B12、泛酸与叶酸最多的器官，且多种维生素在肝中转变为辅酶的构成成分。
（2）激素代谢很多激素在发挥其调理作用后，主要在肝内被分解转变，进而降低或失掉其活性，此灭活过程对于激素作用时间的长短及强度拥有调控作用。
（二）肝的生物转变作用1．生物转变的观点非营养物质经过氧化、复原、水解和联合反响，使其极性增添或活性改变，而易于排出体外的这一过程称为生物转变作用。
2．生物转变的物质生物转变的内源性非营养物质有体内代谢过程中生成的氨、胺、胆色素、激素等物质。
外源性非营养物质有摄入体内的药物、毒物、食品防腐剂、色素等。
3．生物转变的反响种类主要有两相反响。
第一相反响包含氧化、复原和水解反响，此中最重要的是存在于微粒体的加单氧酶系，其特色是可被引诱生成，生理意义是参加药物和毒物的转变；第二相反响是联合反响，联合反响是体内重要的生物转变方式，主要与葡萄糖醛酸（供体UDPGA）、硫酸（ PAPS）和乙酰基（乙酰 CoA）等联合，尤以葡萄糖醛酸联合反响最为广泛。
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2020/3/15
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初级胆汁酸的生成
肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸， 这是肝清除胆固醇的主要方式。
肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的 过程很复杂，需经羟化、加氢及侧链氧 化断裂等多步反应才能完成，反应酶类 主要分布于微粒体和胞液。
胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶。
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排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再 随胆汁排入肠道
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（三）胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝 循环
葡萄糖酸胆红素，在肠菌的作用下脱去葡萄糖 醛酸基，并被逐渐还原生成中胆素原、粪胆素 原和尿胆素原，统称为胆素原。在肠道下段， 这些无色的胆素原接触空气分别被氧化为相应 的d-尿胆素、粪胆素和i-尿胆素，后三者合称 胆素。胆素是黄褐色，是粪便的主要色素。胆 道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆 素原和胆素，所以粪便呈现灰白色。
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肠道中约10％～20％的胆素原可被肠粘 膜细胞吸收，经门静脉入肝。其中大部
分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠 肝循环(mesobilirubinogen
2020/3/15
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各种胆色素之间的关系
血红素 血红素加氧酶 胆绿素 胆绿素还原酶 胆红素 还原
胆素原 氧化
胆素
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（一）胆红素的生成与转运 1．来源 体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞
色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 ※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解 2．生成 部位 肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程 生成的这种胆红素称为游离胆红素（free bilirubin），又称未结合 胆红素、间接胆红素（indirect reactive bilirubin）、血胆红素。 游离胆红素的性质 分子中虽有2个酮/羟基、4个亚氨基和2个丙 酸基，但它们易形成分子内的氢键，极性基团隐藏于分子内部， 故难溶于水，不易经肾排出，但易通过细胞膜，对大脑具有毒性 作用。 3．胆红素的转运 运输形式 胆红素－清蛋白复合体（bilirubin-albumin complex） 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物 膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等
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胆汁酸的功能
1.充当乳化剂，促进脂类的消化与吸收 立体构型——亲水与疏水两个侧面
2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常 比值 ≥ 10︰1
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胆红素的肠肝循环
2020/3/15
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胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解 代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素 原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排 出体外。胆红素是人胆汁的主要色素， 呈橙黄色。
பைடு நூலகம்
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胆汁酸肠肝循环的意义
使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。 人体每天约进行6-12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁 酸总量可达12-32g.由于肝每天合成胆汁酸的量仅0.40.6g，肝胆的胆汁酸池共约3-5g，即使全部倾入小肠 也难满足饱餐后小肠内脂类乳化的需要。因此，肝肠 循环可以弥补肝合成胆汁酸能力的不足和满足人体对 胆汁酸的生理需要。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回 肠大部切除，则胆汁酸不能重复利用。此时，一方面 影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相 对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。
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（二）胆红素在肝中的转变
摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进 入肝细胞
转运 在胞浆与配体蛋白结合 → 内质网 转化 （1）部位 滑面内网质
（2）反应 结合反应
（3）酶 葡萄糖醛酸基转移酶
（4）产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少 量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆 红素，又称为直接胆红素、肝胆红素。
肝细胞分泌的胆汁具有双重功能：一是作 为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是 作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、 胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠 腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主 要成分，具有重要生理功能。
胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质， 是机体内胆固醇代谢的最终产物。
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胆汁酸的合成
合成部位：肝细胞胞液和微粒体 合成原料：胆固醇 合成步骤
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胆汁酸的分类
按其结构分：
1. 游离胆汁酸（free bile acid） ：未与甘氨酸、 牛磺酸等结合的胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、 鹅脱氧胆酸、少量石胆酸
2. 结合胆汁酸（conjugation bile acid） ： 上 述胆酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物，包括甘 氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅 脱氧胆酸（人胆汁酸以结合型为主）
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按其来源分：
1.初级胆汁酸：由肝细胞合成的胆汁酸
包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其甘氨酸和牛 磺酸结合的产物。
2.次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠管中受 细菌作用生产的脱氧胆酸和石胆酸及其 在肝中生成的结合产物。
2020/3/15
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胆汁酸(bile acid) 是存在于胆汁中一大 类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式 存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。
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次级胆汁酸的形成及肠肝循环
进入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质的消化吸收后，在 回肠和结肠上段细菌的作用下，结合胆汁酸水解释放出游 离胆汁酸，并进而发生7-位脱羟基形成次级胆汁酸。即胆 酸转变成脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变成石胆酸。排入肠道 的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中95%以 上被重吸收。其中以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收 为主，其余在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门 静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸被重 新合成为结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一同再随胆 汁排入小肠。这样形成胆汁酸的“肠肝循环 （enterohepatic circulation）”。未被重吸收的胆汁酸 (主要为石胆酸)随粪便排出 。