第五章 重排反应 5.2

药物合成基础
第五章 重排反应
5.3 从杂原子到碳原子的重排
5.3 从杂原子到碳原子的重排 碳原子有活性氢原子或其它基团的有机分子，在强碱的作用下，被夺去 碳原子有活性氢原子或其它基团的有机分子，在强碱的作用下， 氢原子，形成带有一对电子的过渡态，然后烃基进行分子内1,2－迁移， 氢原子，形成带有一对电子的过渡态，然后烃基进行分子内 －迁移， 生成稳定的负离子， 生成稳定的负离子，改变了分子的骨架
C (C=C)m
1 2 3 1 2 3 4 5
C C C C C C C C C C C C C C C
m(C=C)
C
[3,3]迁移 迁
C C C C C
1 2 3 4 5
1 2 3
C C C C C C C C C C
[3,5]迁移 迁
1 2 3 4 5 2 Me 1 3
2011年10月22日星期六
CH2N2
RCOCHN2
aq. HBr
RCOCH2Br
Me
OCH3
Me RCOCH2 Me R O OCH3 N Me OCH3
Me N
OCH3
aq. Na2CO3
Stevens 重排
Br OCH3
1). MeI 2). aq. KOH
OCH3 R OCH3
OCH3 R O OCH3
[H]
2011年10月22日星期六
H R O O R R H
1). LiNR'2 2). TMSCl
O
R R O R OSiMe3
H R R R OSiMe3
OSiMe2Bu-t H MeO O Me
H
H2O
O R OH
H Me H
R R
O Me H MeO O
1). LDA/THF -78 2). DMBSCl
o
1). 35 o
E
也可发生缩环、 也可发生缩环、扩环
5
5.3.2 Sommelet-Hauser 重排 苄基季铵盐在强碱，如氨基钠、烃基锂等催化下，重排成芳环上邻位 苄基季铵盐在强碱，如氨基钠、烃基锂等催化下， 烃基取代的苄基叔胺，此反应称为Sommelet-Hauser 重排 烃基取代的苄基叔胺，此反应称为
CH3 CH2 N Me2 NaNH 2 CH3 CH N Me2 CH2 CH2 N Me2
R OH
+
O
O O R O O
O R O O
R O
O
2011年10月22日星期六
15
(3) 羧酸烯丙酯和卤硅烷反应及其重排 羧酸烯丙酯在烃基酰胺锂存在下，与卤硅烷[氯代三甲基硅烷 氯代三甲基硅烷(TMSCl)3,氯代二 羧酸烯丙酯在烃基酰胺锂存在下， 氯代三甲基硅烷 氯代二 甲基叔丁基硅烷(DMBSCl)]反应 是羧酸酯生成烯醇硅醚，在稍高于室温的条 反应, 是羧酸酯生成烯醇硅醚， 甲基叔丁基硅烷 件下在进行Claisen重排。 重排。 件下在进行 重排
2). H+
OSiMe2Bu-t O
COOH OMe
1). LDA/THF-HMPT, -78 o 2). DMBSCl
H Me H COOH OMe
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溶剂的影响
2011年10月22日星期六
Me H MeO
1). 35 o
2). H+ Z
(4) 二烯丙醚的重排
将烯丙醇与其它烯丙氯制成不对称的二烯丙醚，它在二氯三苯 将烯丙醇与其它烯丙氯制成不对称的二烯丙醚， 存在下，其中一个烯丙基酰进行氢的1， 膦铬钌[(Ph3P)3RuCl2]存在下，其中一个烯丙基酰进行氢的 ，3 移位成乙烯基，在进行Claisen重排，是合成γ－不饱和醛、 重排， －移位成乙烯基，在进行 重排 是合成γ 不饱和醛、 酮的方法之一
Me Me N CH2 CH2
O C
Me Y Me N CH CH2
O C
Y
X为吸电子基，则加速重排进行 为 Y则随吸电子能力增强而减弱重排 则 进行
X
X
Me Me N CH2 CH2 NO2 Me
Me N CH CH2 NO2
CH3
CH3
取代基影响谁为迁移 基
O C Y 立体专一性，构型不改变
3
反应，称为Claisen重排。按其结构分为脂肪族和芳香族两类。 重排。 反应，称为 重排 按其结构分为脂肪族和芳香族两类。 5.4.2.1 脂肪族Claisen重排 脂肪族 重排
含烯丙基乙烯醚结构的化合物均可进行Claisen重排。 含烯丙基乙烯醚结构的化合物均可进行Claisen重排。 重排
R2 R1 O R
OH
+
O
Hg(OAc)2
O
CHO
+
OH
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110 o
OCH3
O O
14
RCOOH
(2) 烯丙醇类和原酸酯反应及其重排
以原酸三乙酯，如CH3C(OC2H5)3, 3-苯硒及原丙酸三甲酯 以原酸三乙酯， 苯硒及原丙酸三甲酯 [ C6H5SeCH2CH2C(OCH3)3]或N,N－二甲基乙酰胺二甲基缩醛 或 － [Me2N-C(Me)(OCH3)2 ] 为试剂，与丙烯醇反应后重排，可引入 为试剂，与丙烯醇反应后重排， 相应的乙酸基、烯丙基或N－取代乙酰氨基等。 相应的乙酸基、烯丙基或 －取代乙酰氨基等。
R R O2N R C OH R R C OLi R
O2N
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8
5.4 σ键迁移重排—[3,3]迁移重排 键迁移重排 ] 协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的σ键越过共轭的π电子系统， 协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的σ 越过共轭的π电子系统， 迁移到分子内的一个新位置上，形成新的σ 这种重排称为σ 迁移到分子内的一个新位置上，形成新的σ键，这种重排称为σ键迁移重排
R CH2 O R'
R''Li
R R'
CH OH
R''Li
R CH O R' R R' CH OLi
基团迁移能力取决于形成碳负离子的稳定性，一般认为： CH2＝CHCH2－ > C6H5CH2- > CH3- > C2H5-, p-NO2C6H4- > C6H5R PhLi R O2N O C H O2N O C Li
σ键迁移重排
H
H
[1,3]迁移 迁 1 2 3
Me Me Me Me
2
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1
5 4
[1,5]迁移 迁
9
3
σ键通过两个π电子系统的两部分，也可以发生类似的 通过两个π电子系统的两部分， 迁移，这里用i和 表示终点原子的编号 迁移，这里用 和j表示终点原子的编号 C (C=C)n n(C=C) C
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R1 R2 N CH2 Z R3
碱
R
2
R1 C CH R3 Z
R1 R
2
N CH R3
Z
吸电子基 Z = RCO-, ROCO-, CH2=CH-, H2C CH碱： NaOH, RONa, NaNH2, CH3SOCH2Na
迁移基 R3: 苄基、烯丙基......
Me
[3,3]迁移 迁
10
1 2 3
5.4.1 反应机理与立体化学
Claisen重排和 重排和Cope重排的化合物可看作 重排的化合物可看作1,5-二烯系统，其 二烯系统， 重排和 重排的化合物可看作 二烯系统 [3,3] σ键迁移可看作是两个烯丙自由基相互作用的结果，在 键迁移可看作是两个烯丙自由基相互作用的结果， 具有三个π电子的烯丙自由基中 两个电子占据成键轨道ψ 烯丙自由基中， 具有三个π电子的烯丙自由基中，两个电子占据成键轨道ψ1， 另一个占据非成键轨道ψ2。当两个基态烯丙自由基相互作用 另一个占据非成键轨道ψ 占据非成键轨道 无论按类船式和类椅式接近， 时， 即ψ1和 ψ‘1 ， ψ2和ψ’2，无论按类船式和类椅式接近， 均是对称允许的。 均是对称允许的。
椅式过渡态，按同面－ 椅式过渡态，按同面－同面 迁移， 键的断裂和形成， 迁移，即σ键的断裂和形成， X 两端的构型保持不变。因此， 两端的构型保持不变。因此， 产物立体选择性很高。 类船式 能量高 产物立体选择性很高。
H3C CH3
CH3
S
CH3 H CH3
H H
E H3C
CH3 E
R H
H CH3
Z
H H CH3 CH3 H H H
H H
EH
椅式过渡态→Z,E 椅式过渡态→
2011年10月22日星期六
Z CH3 H3C Z H
H H
12
船式过渡态→Z,Z 或E,E 船式过渡态→
5.4.2 Claisen重排 重排
烯丙基乙烯醚或酚的烯丙基醚，在加热的情况下，烯丙基 烯丙基乙烯醚或酚的烯丙基醚，在加热的情况下， 自氧原子迁移到碳原子上的反应是典型的[3,3] σ键迁移热重排
氧化
Me Me COOH Me Me CH3 Me
Me CH2N(CH3)3
NaNH2 liq.NH3
Me
氢解
Me CH2N(CH3)2
X
1. CH3I
2011年10月22日星期六
Me Me CH2N(CH3)2
7
2. NaNH2/liq.NH3
5.3.3 Wittig 重排
醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱作用下，醚分子中一个 醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱作用下， 化合物在烃基锂或氨基钠等强碱作用下 烷基发生转移，生成醇的反应，称为Wittig 重排 烷基发生转移，生成醇的反应，称为
Y C H
Y C
Y C
Y ＝ N，O，S...... ， ，
5.3.1 Stevens 重排
季铵盐在强碱的作用下，先生成内翁盐过渡态， 季铵盐在强碱的作用下，先生成内翁盐过渡态， 然后季氮上的一个烃基重排到邻位的碳负例子上， 然后季氮上的一个烃基重排到邻位的碳负例子上， 生成叔胺的反应，称为Stevens 重排 生成叔胺的反应，称为
两个类似的季铵盐化合物在同一溶液中进行重排，如未发现交 两个类似的季铵盐化合物在同一溶液中进行重排， 叉产物， 叉产物，证明该重排为分子内反应
季铵盐中如果迁移基R3和吸电子基 均含芳基时， 季铵盐中如果迁移基 和吸电子基Z均含芳基时 和吸电子基 均含芳基时， 芳基上取代基影响重排速度和产物
2011年10月22日星期六 2
O M Me Me
(Ph3P)3RuCl2
O
Me
O
Me
5.4.2.2 芳香族Claisen重排 重排 芳香族
酚的烯丙基醚经Claisen重排形成环己二烯，因其无芳香性， 重排形成环己二烯，因其无芳香性， 酚的烯丙基醚经 重排形成环己二烯 即能烯醇化得到邻烯丙基酚；另外还可以进一步通过Cope重 重 即能烯醇化得到邻烯丙基酚；另外还可以进一步通过 在烯醇化，则得对位烯丙基酚。因此， 排，在烯醇化，则得对位烯丙基酚。因此，酚的烯丙基醚经 Claisen重排，常得 邻、对位异构体的混合物。又因为烯醇化 重排， 重排 常得/邻 对位异构体的混合物。 17 2011年10月22日星期六 重排，所以产物以邻位异构体为主。 速度大于Cope重排 所以产物以邻位异构体为主。 重排， 速度大于
Claisen重排和 重排和Cope重排都是 重排都是[3,3] 重排和 重排都是 重排 R R1 2 3 [3,3]迁移 迁 O O 1 23
R' R' R R
ψ3
1 1
ψ2 ↑ ψ1 ↑↓
2
2
3
3
[3,3]迁移 迁
2011年10月22日星期六
11
X
X
类椅式 能量低
所以[3,3] σ键迁移是通过类
Me Me N CH2 HC Me
O C
Me Me N CH
CH Me
*
*
2011年10月22日星期六
Me Me N CH2 CH
Me
MeONa/MeOH
Me
N CH2
C
Me Me N C H2C
Ph
N
Br
KOH/MeOH
Ph
N
2011年10月22日星期六
4
RCOOH Me N
SOCl2
RCOCl OCH3
3
R1
O
R R
3
2
R2 R
1
O
R3
2011年10月22日星期六
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按烯丙基乙烯醚类化合物的制备方法及热重排可分为： 按烯丙基乙烯醚类化合物的制备方法及热重排可分为：
(1) 烯丙醇类和乙烯醚类化合物的反应及其重排 烯丙醇类和乙烯基醚类化合物反应生成的烯丙基乙烯基醚不需分离，直接 烯丙醇类和乙烯基醚类化合物反应生成的烯丙基乙烯基醚不需分离， 进行重排，最简单的化合物为烯丙醇和乙烯基乙醚反应后重排， 进行重排，最简单的化合物为烯丙醇和乙烯基乙醚反应后重排，生成不饱 和戊醛
Me
N(CH3)2 CH CH CH2 32％ ％ CH3 CH2 N CH2 CH CH2 CH3 CH3
Sommelet 重排
NaNH2 liq.NH3
N(CH3)2 CH CH2 CH CH2 18％ ％ N(CH3)2
X
季铵盐的结构对重排的影响
Baidu Nhomakorabea
CH2 CH CH CH2
50％ ％
Stevens 重排
I
liq.NH3
H2C N Me2 CH2 H H2C N Me2 CH2 H2C N Me2 CH3
H
KNH2
CH2 N CH2 Me
Tol
Me CH3
CH2 HC N Me Me
Stevens 重排产物
NH3 KNH2
温度对重排的影响
HC N Me
2011年10月22日星期六
Sommelet 重排产物6