(优选)药物合成反应第五章习题药物合成反应习题第五章重排反应
药物合成反应 第五章 重排反应
• (2) the R1 group has to be able to stabilize carbanions, so it is often an electronwithdrawing group;
反应机理
O R-C-R'
+
H+
OH
OH R-C-R'
+
-H
+
OH R-C-R' O-OCR" O
R-C-R'
O R"COO-HR R' C O NhomakorabeaO
H O
R´重排 O-O键断裂 -H+
O R-C-OR'
O
C R"
-R´´COO- ,
R3C- > R2CH- ,
>
CH 2
>
>RCH2- > CH3-
3. 从杂原子到碳原子的重排
Examples
Arndt-Eistert synthesis • 1. 反应通式
• 2. 反应机理
• 3. 应用特点 • 羧酸同系化C+1
第三节 碳原子到杂原子重排
一、Beckmann重排
OH
• 1. 反应通式
H+ O R´-C-NHR
R' C=N R
酮肟在酸性催化剂的作用下重排成酰胺 的反应称为贝克曼重排。
（5）拜耳-魏立格氧化重排
O RCR' + CH3COOOH
药物合成反应_第五章_重排反应
重 排
1
(CH3)3C-CH2OH
③烯烃+氢离子
-H2O H+
(CH3)3C-CH2
Wagner-Meerwein
(CH3)3C-CH=CH 2 +
Ag
(CH3)3C-CH-CH3
OCH3
H3C
Cl
④重氮盐放氮 H3C C CH2Cl (CH3)3 C-CH 3NH2 CH 3
重排的顺序：
∨
∨
CH3 CH3
CH2 CH2
莰烯
CH2
TsOH C6H6 H3C
CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
反应机理：
重 排
1
Pinacol
邻二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。
反应机理：
R1
R2 R3 H C C R4 OHOH
R1
R2 R3 R3 1,2-迁移 C C R4 R1 C C R4 - H OH OHR2
O O OR Br Br Br Br O O O OR
重 排
4
Wolff/Arndt-Eistert
α-重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，
生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排。
反应机理:
R' C C N N O R
Ph CH3 Ph
Ph CH3 Ph C C CH3
Ac2O/ZnCl2
CH3 C O C Ph
CH3 Ph C O C Ph CH3
C
C
CH3
药物合成反应习题答案
药物合成反应习题答案药物合成反应习题答案药物合成反应是药物化学中的重要内容，通过合成反应可以获得特定结构的化合物，从而用于研发新药。
在药物合成反应的学习过程中，习题是不可或缺的一部分，通过解答习题可以加深对药物合成反应的理解和应用。
下面将给出一些药物合成反应习题的答案，帮助读者更好地掌握这一知识点。
1. 请给出以下反应的产物：(a) CH3CH2CH2MgBr + H2O(b) CH3CH2CH2COOH + SOCl2(c) C6H5CH2OH + H2SO4(a) CH3CH2CH2MgBr + H2O答案：CH3CH2CH2OH + Mg(OH)Br(b) CH3CH2CH2COOH + SOCl2答案：CH3CH2CH2COCl + SO2 + HCl(c) C6H5CH2OH + H2SO4答案：C6H5CH2OSO2OH + H2O2. 请给出以下反应的产物和反应类型：(a) CH3CH2CH2Br + NH3(b) CH3COOH + CH3OH(c) CH3CH2CH2OH + PCl5(a) CH3CH2CH2Br + NH3答案：CH3CH2CH2NH2 + HBr反应类型：亲核取代反应(b) CH3COOH + CH3OH答案：CH3COOCH3 + H2O反应类型：酯化反应(c) CH3CH2CH2OH + PCl5答案：CH3CH2CH2Cl + POCl3 + HCl反应类型：亲电取代反应3. 请给出以下反应的产物和反应机理：(a) CH3CH2CH2OH + H2SO4(b) CH3CH2CH2COOH + NaOH(c) CH3CH2CH2Br + Mg(a) CH3CH2CH2OH + H2SO4答案：CH3CH2CH2OSO2OH + H2O反应机理：在酸性条件下，H2SO4负责质子化，使得CH3CH2CH2OH中的羟基离子化，生成CH3CH2CH2O+，然后与H2SO4中的SO42-发生亲核取代反应。
药物合成考试题及答案
第一章卤化反应试题一．填空题。
(每空2分共20分)1.2Cl和2Br与烯烃加成属于（亲电）（亲电or亲核）加成反应，其过渡态可能有两种形式：①( 桥型卤正离子 )②（开放式碳正离子）2.在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇，苄醇可直接用（浓HCl ）或（ HCl ）气体。
而伯醇常用（LUCas）进行氯置换反应。
3.双键上有苯基取代时，同向加成产物（增多）{增多，减少，不变}，烯烃与卤素反应以（对向加成）机理为主。
4在卤化氢对烯烃的加成反应中，HI、HBr、HCl活性顺序为（HI>HBr>HCl ）烯烃RCH=CH2、CH2=CH2、CH2=CHCl的活性顺序为( RCH=CH2>CH2=CH2>CH2=CHCl ）5写出此反应的反应条件-----------------( NBS/CCl hv,4h)Ph3CCH2CH CH2Ph3CCH CHCH2Br5 二．选择题。
（10分）1.下列反应正确的是（B）A. B.C.(CH3)3HCH2CHCl(CH3)3C CHCH3ClD.Ph3C CH CH22CCl4/r,t.48h3CHCBrCH2Br2.下列哪些反应属于SN1亲核取代历程（A）A．(CH3)2CHBr+H2O(CH3)2CHOH+HBrB．CH2I+CH2CNNaCN+NaIC. NH3+CH3CH2I CH3CH3NH4+ID. CH3CH(OH)CHCICH3+CH3CHOCHCH3CH3ONa3.下列说法正确的是（A）A、次卤酸新鲜制备后立即使用.B、次卤酸酯作为卤化剂和双键反应, 在醇中生成卤醇, 在水溶液中生成卤醚.C、次卤酸(酯)为卤化剂的反应符合反马氏规则, 卤素加在双键取代基较多的一端;D、最常用的次卤酸酯: 次氯酸叔丁酯(CH3)3COCl是具有刺激性的浅黄色固体.4.下列方程式书写不正确的是（D）A.RCOOH RCOCl + H3PO3PCl3B.RCOOH RCOCl + SO2 + HClSOCl2C.D.5、N-溴代乙酰胺的简称是（C）A、NSBB、NBAC、NBSD、NCS 三．补充下列反应方程式（40分）1O EtO t-BuOCl / EtOH-55~0℃OEtOClOEt.2.CH3(CH2)2CH2CH=CHCH3NBS / (PhCO)2O24CH3(CH2)2CHCH=CHCH3Br3.4.5.6.7.8.9.10. NHCOOHNHCOOC2H5C2H5OH, H2SO4Br NO2BrHNO3 / H2SO4BrBrC.H2CH2COCH3四．简答题(20分)1.试从反应机理出发解释酮羰基的α-卤代在酸催化下一般只能进行一卤代，而在碱催化时则直接得到α-多卤代产物。
药物合成反应习题集.
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业第一章 概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。
四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。
五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。
六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章 卤化技术（Halogenation Reaction ）一、简答下列问题1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。
2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r 2和NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。
4.比较X 2、HX 、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。
为什么Lewis 酸能够催化该反应？6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应C CH 3CH 3CHCH 3Ca(OCl)2/AcOH/H 2O1.Ph 2CHCH 2CH 2OH32.CH 3SO 2ClCl /AIBN3.OH4CH 3CH 35.2OC O CH 3OHI 2/CaOAcOK Me 2CO?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。
(CH 3)2C CHCH 3CHCH 2Br(CH 3)2C 1.CH 3CH CH COOHCH 3CH CH COCl 2.HOCH 2(CH 2)4CH 2OH(CH 2)4CH 2I CH 2I 3.CH 3OCH 2CH 2CO 2HCH 2CHCOBrBrCH 3O 4.CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2CH CH CO 2CH 3Br 5.O2CH 2OH CH 2CH 2OHOCH 2CH 2CH 2CH 2ClCl 6.CH 2OH3CH2Cl37.8.BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOHBrCH 2CH(CH 2)8COOHCH 32CH 2C(COOC 2H 5)NHCOCH 3CH 2Br2CH 2C(COOC 2H 5)39.CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2OH)2C(COOC 2H 5)3(抗肿瘤药消卡芥)CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2CHCOOH 2CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2C(COOC 2H 5)310.CH 3(CH 2)5OCH 3C 2H 5CH 3(CH 2)5OCH 2BrC 2H 5CH3(CH 2)5OOHC 2H 5CH 3(CH 2)4CH 2OHCH 3(CH 2)4CH 2Cl CH 3(CH 2)4CH 2Cl （构型反转）（构型保持）11.OC 2H 5OC 2H 5Br12.四、分析讨论1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4）的活性顺序。
药物合成反应第五章 重排反应
重排反应中键的裂解和形成方式: 异裂（离子型） 均裂（游离基型） 环状过渡态（σ键迁移型）
离子型重排反应: 1.阴离子型重排（亲核重排）
C— A— Y Z -Y C— A Z C— A — Z
2.阳离子型重排（亲电重排）
X— B— C Y -Y X— B— C B— C X
3.游离基型重排反应: 重排反应中间体呈游离基状态
O
O COEt
*
5 0%
COEt
+ *
5 0%
*
O Ar X R
M eO Ar M eO H
OR X
-X
-
OAr R
O M eO Ar R
-
R Ar C O 2M e
M eO H
R Ar C O 2M e
• 碳负离子缺少共振稳定时 • 卤代酮羰基无可烯醇化的氢时 • 二卤代酮时
五 、Wolff（沃尔夫）重排 和Arndt-Eistert (阿恩特-埃斯特尔特)
例：
C 2H 5 C C 2H 5 Br CONH2 N a O Br H 2O
C 2H 5 C 2H 5 C O
（3）构型保持
Ph H2 H * C O N H B r 2 /N a O H C C 2 CH3 Ph H2 H * C C NH2 CH3
（4）当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时， 可以分子内成环。
HO HNO2
CH2 O
O HBr Cl C Ph C H Ph
A g N O 2 /E tO H Cl
O C
H C
Ph Ph
HO
Ph SPh
O Ph
HO O
CH3 Ph
Ph
O CH3
药物合成反应
四.缩合反应定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。
Aldol：定义：在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的 氢原子加到另一分子醛(或酮)的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成 -羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为α-羟烷基化反应。
但该类化合物不稳定，易消除脱水生成α，β-不饱和醛酮，又称Aldol缩合反应。
Aldol特点：酮：活性小于醛，反应速度慢。
1. 对称酮产物较单纯。
2. 不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。
羟醛缩合催化剂碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2）酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等Cannizzaro反应（歧化反应）定义：凡α位碳原子上无活泼氢的醛类和浓NaOH或KOH水或醇溶液作用时，不发生醇醛缩合或树脂化作用而起歧化反应生成与醛相当的酸(成盐)及醇的混合物。
此反应的特征是醛自身同时发生氧化及还原作用，一分子被氧化成酸的盐，另一分子被还原成醇。
甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。
定向醇醛(酮)缩合方法：A.烯醇盐法：醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，B.烯醇硅醚法：醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用。
C. 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。
Diels-Alder反应含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。
该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。
药物合成考试题及答案
第一章卤化反应试题一．填空题。
(每空2分共20分)1.2Cl和2Br与烯烃加成属于（亲电）（亲电or亲核）加成反应，其过渡态可能有两种形式：①( 桥型卤正离子 )②（开放式碳正离子）2.在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇，苄醇可直接用（浓HCl ）或（ HCl ）气体。
而伯醇常用（LUCas）进行氯置换反应。
3.双键上有苯基取代时，同向加成产物（增多）{增多，减少，不变}，烯烃与卤素反应以（对向加成）机理为主。
4在卤化氢对烯烃的加成反应中，HI、HBr、HCl活性顺序为（HI>HBr>HCl ）烯烃RCH=CH2、CH2=CH2、CH2=CHCl的活性顺序为( RCH=CH2>CH2=CH2>CH2=CHCl ）5写出此反应的反应条件-----------------( NBS/CCl hv,4h )Ph3CCH2CH CH2Ph3CCH CHCH2Br5 二．选择题。
（10分）1.下列反应正确的是（B）A.B.C.(CH3)3HCH2CHCl(CH3)3C CHCH3ClD.Ph3C CH CH22CCl4/r,t.48h3CHCBrCH2Br2.下列哪些反应属于SN1亲核取代历程（A）A．(CH3)2CHBr+H2O(CH3)2CHOH+HBrB．CH2I+CH2CNNaCN+NaIC. NH3+CH3CH2I CH3CH3NH4+ID. CH3CH(OH)CHCICH3+CH3CHOCHCH3CH3ONa3.下列说法正确的是（A）A、次卤酸新鲜制备后立即使用.B、次卤酸酯作为卤化剂和双键反应, 在醇中生成卤醇, 在水溶液中生成卤醚.C、次卤酸(酯)为卤化剂的反应符合反马氏规则, 卤素加在双键取代基较多的一端;D、最常用的次卤酸酯: 次氯酸叔丁酯 (CH3)3COCl是具有刺激性的浅黄色固体.4.下列方程式书写不正确的是（D）D.5、N-溴代乙酰胺的简称是（C）Br NO2BrHNO3 / H2SO4BrBrA、NSBB、NBAC、NBSD、NCS 三．补充下列反应方程式（40分）1O EtO t-BuOCl / EtOH-55~0℃OEtOClOEt.2.CH3(CH2)2CH2CH=CHCH3NBS / (PhCO)2O24CH3(CH2)2CHCH=CHCH3Br3.4.5.6.7.8.9.10.四．简答题(20分)1.试从反应机理出发解释酮羰基的α-卤代在酸催化下一般只能进行一卤代，而在碱催化时则直接得到α-多卤代产物。
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(2) 醇类化合物Wagner-Meerwein重排
(3) 烯烃化合物Wagner-Meerwein重排
(4) 胺化合物Wagner-Meerwein重排
二、Pinacol重排
连二醇类化合物用酸处理时重排生成醛或 酮的反应，称为Pinacol重排反应。 1. 反应通式
三、二苯基乙二酮 ——二苯乙醇酸型重排
二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生 成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶 酰-二苯乙醇酸型重排反应。
1. 反应通式
2. 反应机理
4. 应用特点
(1) 制备二芳基乙醇酸
(2) 制备环状酮
缩小一个碳
四、Favorskii重排
-卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条 件下，发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反 应称为Favorski重排
芳基 ≈ 氢 ≈ 乙烯基 > 叔丁基 >> 环丙基 > 仲烷基 > 伯烷基
(94%) (6%)
4. 应用特点
(1) Pinacol重排制备Pinacolone
(2) Semipinacol重排制备酮类化合物 X = Cl、Br、I、SR、OTs、OMs
①β-氨基醇类
②β-卤代醇类
③制备环状酮
R = 烷基、芳基或氢
2. 反应机理
3. 影响因素
(1) 碳正离子的稳定性
重排的方向
哪个碳上的羟基更容易 离去成为正碳离子？
羟基离去后形成的碳正离子越稳 定越有利于重排
(2) 立体化学因素的影响
迁移基与 离去基互 成反应式 才能迁移
(3) 反应条件的影响
(4)迁移基团的迁移能力
使正电荷稳定（好的供电性） 的取代基迁移倾向大
第二节 从碳原子到碳原子的重排
一、Wagner-Meerwein重排
1. 反应通式
R =烷基、 芳基或氢
(如果R4 = H)
(如果R2 含一个α-氢)
2、反应机理
3. 影响因素
(1) 碳正离子的稳定性
正常反应的中 间体碳正离子 已是最稳定了， 不重排
由仲碳正离子重排成叔碳正离子，更稳定 由仲碳正离子重排成苄位碳正离子，更稳定
1. 反应通式
2. 反应机理
3. 影响因素
(1) 反应条件的影响
如果R为脂肪取代基，碳原子数小于8
所用的碱用醇钠代替氢氧化钠，重排后的 异氰酸酯与醇作用得到氨基甲酸酯
Pb(OAc)4 （LTA)，高价碘试剂（苯基二乙 酰基碘）等也可促使Hofmann重排的发生。
(2) 反应物酰胺结构的影响
1. 反应通式
Wolff重排
Arndt-Eistert合成
2. 反应机理
3. 影响因素
4. 应用特点
(1) 由羧酸制备多一个碳原子的酸或其衍生物
(2) 由α-重氮酮制备缩环产物
第三节 从碳原子到杂原子的重排
一、Beckmann重排
肟类化合物在酸性催化剂作用下，烃基向氮 原子迁移，生成取代酰胺的反应，称为 Beckmann重排
NaNH2, KNH2 HNR2
4. 应用特点
(1) 由α-卤代酮制备羧酸衍生物
(2) 由α, α’-二卤代酮制备α, β-不 饱和羧酸衍生物
(3) 由α-卤代环酮制备少一个碳原子 的环状羧酸衍生物
五、Wolff重排和Arndt-Eistert合成
在光、热或金属化合物催化下，α-重氮酮 重排生成烯酮的反应称为Wolff重排。
1. 反应通式
2. 反应机理
3. 影响因素
(1) 反应物α-卤代酮的影响 重排产物的羧羰基保留在哪个α碳上？
PK稳定性
中间体环丙酮开环后形成的负碳离 子稳定性较高的，导向重排产物
共轭结构有利于碳负离子的稳定
取代基少的碳负离子较稳定
(2) 催化剂的影响
碱Байду номын сангаас
重排产物
NaOH, KOH
NaOR, KOR
(3) 酰基肼与亚硝酸反应 (4) 羧酸与二苯基磷酰叠氮(DPPA)反应
4. 应用特点
(1) 制备伯胺
(2) 制备氨基甲酸酯
四、Schmidt反应
(1) 反应通式
2. 反应机理 (1) 羧酸与叠氮酸的反应机理
4. 应用特点
(1) 由羧酸制备伯胺
(2) 由酮制备酰胺
Hofmann降解
1. 反应通式
2. 反应机理
3. 影响因素 (1)催化剂的影响 质子酸(H+)，使肟生成羊离子（羊盐）， 以促进羟基消除
常用的质子酸：H2SO4 , HCl, H3PO4，多聚磷酸
非质子酸，将肟羟基转化为易于脱离的基 团(离去性强的基团)
常用非质子酸：POCl3, PCl5, SOCl2, MeSO2Cl, PhSO2Cl
4. 应用特点
(1) 由酰胺制备少一个碳原子的伯胺
(2) 由酰胺制备少一个碳原子的氨基甲酸酯
三、Curtius重排
酰基叠氮化合物加热分解为异氰酸酯的反 应称为Curtius重排
1. 反应通式
2. 反应机理
3.影响因素：反应物酰基叠氮化合物的制备
(1) 酰卤与叠氮化钠反应
(2) 混合酸酐与叠氮化钠反应
（优选）药物合成反应第五章 习题药物合成反应习题第五章
重排反应
按反应历程分类
➢离子型机理
亲核重排 亲电重排
➢自由基重排 ➢σ-键迁移重排
周环机理重排
根据起点原子与终点原子的相对位置分类
➢1, 2-迁移 ➢1, 3-迁移 ➢1, 4-迁移 ➢1, 5-迁移 ➢3, 3-迁移
σ-迁移，实例少
按起点原子和终点原子的种类分类 ➢从碳原子到碳原子的重排 ➢从碳原子到杂原子的重排 ➢从杂原子到碳原子的重排 ➢-键迁移重排
(2) 溶剂的影响 (3) 酮肟结构的影响
4. 应用特点
(1) 脂环酮肟生成扩环内酰胺
(2) 立体专一性
Beckmann重排中，与离去羟基处于反位的基 团发生迁移，具立体专一性
(3) 制备苯并噁唑或苯并咪唑衍生物
二、Hofmann重排
未取代的酰胺与次溴酸钠(或溴与氢氧化钠) 作用，得到少一个碳原子的伯胺的反应称 为Hofmann重排
重排生成更稳定的碳正 离子是Wagner-
Meerwein重排的驱动力
(2) 碳正离子的形成
①由卤代烃获取碳正离子
卤代烃溶于强的极性溶剂，或加入Lewis 酸，如银离子夺取卤素，形成碳正离子
② 醇与酸作用形成碳正离子
③烯烃经质子加成后形成碳正离子 ④胺与亚硝酸作用形成碳正离子
4. 应用特点